WEGOVY FLEXTOUCH 1,7MG Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, analoga GLP-1 (peptidu podobného glukagonu 1), ATC kód: A10BJ06

Mechanismus účinku

Semaglutid je analog GLP-1 s 94% sekvenční homologií s lidským GLP-1. Semaglutid působí jako agonista receptoru GLP-1, který se selektivně váže na receptor GLP-1, cíl přirozeného GLP-1,

a aktivuje jej.

GLP-1 je fyziologický regulátor chuti k jídlu a příjmu kalorií a receptor GLP-1 je přítomen v několika oblastech mozku, které se podílejí na regulaci chuti k jídlu.

Studie na zvířatech ukazují, že semaglutid působí v mozku prostřednictvím receptoru GLP-1. Semaglutid má přímý vliv na oblasti mozku, které se podílejí na homeostatické regulaci příjmu potravy v hypotalamu a mozkovém kmenu. Semaglutid může ovlivňovat systém hédonické odměny prostřednictvím přímých a nepřímých účinků v oblastech mozku včetně septa, thalamu a amygdaly.

Klinické studie ukazují, že semaglutid snižuje příjem energie, zvyšuje pocity sytosti, plnosti a kontroly nad jídlem, snižuje pocity hladu a četnost a intenzitu touhy. Kromě toho semaglutid snižuje preferenci potravin s vysokým obsahem tuku.

Semaglutid organizuje homeostatický a hédonický přínos s výkonnou funkcí regulující příjem kalorií, chuť k jídlu, odměnu a výběr jídla.

V klinických studiích se navíc prokázalo, že semaglutid snižuje glykemii v závislosti na koncentraci glukózy tak, že při vysoké glykemii stimuluje vylučování inzulinu a snižuje sekreci glukagonu.

Mechanismus snižování glykemie zahrnuje rovněž mírné zpoždění vyprazdňování žaludku v časné postprandiální fázi. Při hypoglykemii snižuje semaglutid sekreci inzulinu a neovlivňuje sekreci glukagonu.

Receptory GLP-1 jsou rovněž exprimovány v srdci, cévách, imunitním systému a ledvinách.

V klinických studiích má semaglutid příznivý vliv na plazmatické lipidy, snižuje systolický krevní tlak a redukuje zánět. Kromě toho studie na zvířatech ukázaly, že semaglutid zeslabuje rozvoj aterosklerózy a vykazuje protizánětlivý účinek v kardiovaskulárním systému.

Mechanismus účinku semaglutidu na snížení kardiovaskulárního rizika je pravděpodobně multifaktoriální, částečně způsobený účinky snížení tělesné hmotnosti a účinky na známé kardiovaskulární rizikové faktory (snížení krevního tlaku, zlepšení lipidového profilu a metabolismu glukózy a protizánětlivé účinky, jak bylo prokázáno snížením vysoce citlivého C-reaktivního proteinu (hsCRP)). Přesný mechanismus snížení kardiovaskulárního rizika nebyl doposud stanoven.

Farmakodynamické účinky

Chuť k jídlu, příjem energie a volba jídla

Semaglutid snižuje chuť k jídlu tím, že zvyšuje pocit plnosti a sytosti a zároveň snižuje hlad

a potenciální konzumaci jídla. Ve studii fáze 1 byl po 20 týdnech dávkování příjem energie během jídla ad libitum o 35 % nižší u semaglutidu ve srovnání s placebem. To bylo podpořeno lepší kontrolou nad jídlem, menší touhou po jídle a relativně nižší preferencí potravin s vysokým obsahem tuků. Touha po jídle byla dále hodnocena ve studii STEP 5 pomocí dotazníku o kontrole příjmu potravy (Control of Eating Questionnaire, CoEQ). Ve 104. týdnu byl odhadovaný rozdíl v léčbě jak pro kontrolu touhy po jídle, tak pro touhu po slaném jídle významně ve prospěch semaglutidu, zatímco pro touhu po sladkém jídle nebyl pozorován žádný jasný účinek.

Lipidy nalačno a po jídle

Semaglutid 1 mg ve srovnání s placebem snižoval koncentrace triacylglycerolů nalačno a lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) o 12 %, respektive 21 %. Postprandiální reakce triacylglycerolů

a VLDL na jídlo s vysokým obsahem tuku se snížila o > 40 %. Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost semaglutidu pro úpravu tělesné hmotnosti ve spojení se sníženým příjmem kalorií a zvýšenou fyzickou aktivitou byly hodnoceny ve čtyřech 68 týdnů trvajících dvojitě zaslepených randomizovaných placebem kontrolovaných studiích fáze 3a (STEP 1–4). Do těchto klinických hodnocení bylo zařazeno celkem 4 684 dospělých pacientů (2 652 randomizovaných

k léčbě semaglutidem). Dále byla hodnocena dvouletá účinnost a bezpečnost semaglutidu ve srovnání s placebem v dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii fáze 3b (STEP 5), do které bylo zařazeno 304 pacientů (152 na léčbu semaglutidem).

Účinnost a bezpečnost semaglutidu 7,2 mg byly hodnoceny ve dvou 72 týdnů trvajících dvojitě zaslepených randomizovaných placebem kontrolovaných tříramenných studiích fáze 3b (STEP UP

a STEP UP T2D) zahrnujících 1 919 pacientů (1 312 randomizovaných k léčbě semaglutidem 7,2 mg).

Léčba semaglutidem prokázala superiorní, klinicky významný a trvalý úbytek tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem u pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) nebo nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m²

až < 30 kg/m²) a nejméně jednou komorbiditou související s tělesnou hmotností. Navíc v rámci klinických hodnocení vyšší podíl pacientů dosáhl úbytku tělesné hmotnosti ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 %

a ≥ 20 % se semaglutidem ve srovnání s placebem. Ke snížení tělesné hmotnosti došlo bez ohledu na přítomnost gastrointestinálních příznaků, jako je nauzea, zvracení nebo průjem.

Léčba semaglutidem také prokázala statisticky významné zlepšení obvodu pasu, systolického krevního tlaku a fyzických funkcí ve srovnání s placebem.

Účinnost byla prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, etnický původ, výchozí tělesnou hmotnost, BMI, přítomnost diabetu 2. typu a úroveň renálních funkcí. Ve všech podskupinách existovaly rozdíly v účinnosti. Relativně větší úbytek tělesné hmotnosti byl pozorován u žen a u pacientů bez diabetu

2. typu a také u pacientů s nižší oproti vyšší výchozí tělesné hmotnosti.

STEP 1: Úprava tělesné hmotnosti

V 68týdenní dvojitě zaslepené studii bylo randomizováno 1 961 pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) nebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) a nejméně jednou komorbiditou související s tělesnou hmotností do skupiny se semaglutidem nebo do skupiny s placebem. Všichni pacienti drželi po celou dobu studie dietu se sníženým obsahem kalorií a měli zvýšenou fyzickou aktivitu.

Brzy došlo k úbytku tělesné hmotnosti, který pokračoval v průběhu celého klinického hodnocení. Na konci léčby (68. týden) byl úbytek tělesné hmotnosti superiorní a klinicky významný ve srovnání

s placebem (viz tabulka 4 a obrázek 1). Navíc vyšší podíl pacientů dosáhl úbytku tělesné hmotnosti

≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % a ≥ 20 % se semaglutidem ve srovnání s placebem (viz tabulka 4). U pacientů s prediabetem na počátku léčby měl vyšší podíl pacientů na konci léčby semaglutidem normoglykemický stav ve srovnání s placebem (84,1 % vs. 47,8 %).

Tabulka 4 STEP 1: Výsledky v 68. týdnu

* p< 0,0001 (neupravené 2stranné) pro superioritu.

1 Odhad pomocí modelu ANCOVA s využitím vícenásobné imputace na základě všech dat bez ohledu na ukončení randomizované léčby nebo zahájení podávání jiných antiobezitik nebo bariatrické operace.

2 V průběhu studie byla randomizovaná léčba trvale ukončena u 17,1 % a 22,4 % pacientů randomizovaných k léčbě semaglutidem 2,4 mg respektive placebem. Předpokládá se, že všichni randomizovaní pacienti zůstali

v léčbě a nedostali další antiobezitní terapii, odhadované změny tělesné hmotnosti od randomizace do 68. týdne na základě smíšeného modelu opakovaných měření včetně všech pozorování až do prvního vysazení léčby byly - 16,9 % a -2,4 % u semaglutidu 2,4 mg respektive placeba.

3 Odhad z binárního regresního modelu založeného na stejném imputačním postupu jako v primární analýze.

-2,8

-2,4

-15,6

-14,9

subkutánní semaglutid 2,4 mg

Týdny

Placebo

Vícenásobná imputace (MI)

Změna tělesné hmotnosti (%)

Pozorované hodnoty u pacientů, kteří dokončili všechny plánované návštěvy, a odhady s vícenásobnými imputacemi (MI) z předčasných odstoupení

Obrázek 1 STEP 1: Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) v 68. týdnu oproti výchozí hodnotě

Po 68 týdnech studie bylo provedeno 52týdenní prodloužení mimo léčbu, do kterého bylo zařazeno 327 pacientů, kteří dokončili hlavní období studie na udržovací dávce semaglutidu nebo placeba.

V období mimo léčbu od 68. týdne do 120. týdne se průměrná tělesná hmotnost zvýšila v obou léčebných skupinách. U pacientů, kteří byli po dobu hlavního hodnocení léčeni semaglutidem, však zůstala tělesná hmotnost o 5,6 % nižší než výchozí hodnota ve srovnání s 0,1 % u skupiny s placebem.

STEP 2: Úprava tělesné hmotnosti u pacientů s diabetem 2 typu

V 68týdenní, dvojitě zaslepené studii bylo 1210 pacientů s nadváhou nebo obezitou (BMI ≥27 kg/m²) a diabetem 2. typu randomizováno k léčbě semaglutidem 2,4 mg, semaglutidem 1 mg jednou týdně nebo placebem. Pacienti zařazení do klinického hodnocení měli nedostatečně kontrolovaný diabetes ^(HbA1c ^{7–10 %) a byli léčeni buď pouze dietou a cvičením, nebo 1–3 perorálními antidiabetiky.}

Všichni pacienti drželi po celou dobu klinického hodnocení dietu se sníženým obsahem kalorií a měli zvýšenou fyzickou aktivitu.

Léčba semaglutidem po dobu 68 týdnů vedla k superiornímu a klinicky významnému snížení tělesné hmotnosti a HbA1c ve srovnání s placebem (viz tabulka 5 a obrázek 2).

Tabulka 5 STEP 2: Výsledky v 68. týdnu

* p< 0,0001 (neupravené 2stranné) pro superioritu; **p< 0,05 (neupravené 2stranné) pro superioritu.

1 Odhad pomocí modelu ANCOVA s využitím vícenásobné imputace na základě všech dat bez ohledu na ukončení randomizované léčby nebo zahájení podávání jiných antiobezitik nebo bariatrické operace.

2 V průběhu studie byla randomizovaná léčba trvale ukončena u 11,6 % a 13,9 % pacientů randomizovaných k léčbě semaglutidem 2,4 mg respektive placebem. Předpokládá se, že všichni randomizovaní pacienti zůstali v léčbě a nedostali další antiobezitní terapii, odhadované změny tělesné hmotnosti od randomizace do 68. týdne na základě smíšeného modelu opakovaných měření včetně všech pozorování až do prvního vysazení léčby byly - 10,6 % a -3,1 % u semaglutidu 2,4 mg respektive placeba.

3 Odhad z binárního regresního modelu založeného na stejném imputačním postupu jako v primární analýze.

-3,3

-3,4

-9,9

-9,6

Týdny

subkutánní semaglutid 2,4 mg

Placebo

Vícenásobná imputace (MI)

Změna tělesné hmotnosti (%)

Pozorované hodnoty u pacientů, kteří dokončili všechny plánované návštěvy, a odhady s vícenásobnými imputacemi (MI) z předčasných odstoupení

Obrázek 2 STEP 2: Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) v 68. týdnu oproti výchozí hodnotě

STEP 3: Úprava tělesné hmotnosti s intenzivní behaviorální terapií

V 68týdenním dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení bylo randomizováno 611 pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) nebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) a nejméně jednou komorbiditou související s tělesnou hmotností do skupiny se semaglutidem nebo do skupiny s placebem. Během klinického hodnocení podstoupili všichni pacienti intenzivní behaviorální terapii (IBT), která se skládá z velmi restriktivní diety, zvýšené fyzické aktivity a poradenství v behaviorální oblasti.

Léčba semaglutidem a IBT po dobu 68 týdnů vedla k superiornímu a klinicky významnému snížení tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem (viz tabulka 6).

Tabulka 6 STEP 3: Výsledky v 68. týdnu

* p< 0,005 (neupravené 2stranné) pro superioritu.

1 Odhad pomocí modelu ANCOVA s využitím vícenásobné imputace na základě všech dat bez ohledu na ukončení randomizované léčby nebo zahájení podávání jiných antiobezitik nebo bariatrické operace.

2 V průběhu klinického hodnocení byla randomizovaná léčba trvale ukončena u 16,7 % a 18,6 % pacientů randomizovaných k léčbě semaglutidem 2,4 respektive placebem. Předpokládá se, že všichni randomizovaní pacienti zůstali v léčbě a nedostali další antiobezitní terapii, odhadované změny tělesné hmotnosti od randomizace do 68. týdne na základě modelu smíšeného modelu opakovaných měření, včetně všech pozorování až do prvního vysazení léčby, byly -17,6 % a -5,0 % u semaglutidu 2,4 mg respektive placeba.

3 Odhad z binárního regresního modelu založeného na stejném imputačním postupu jako v primární analýze.

STEP 4: Trvalá úprava tělesné hmotnosti

Do 68týdenního dvojitě zaslepeného klinického hodnocení bylo zařazeno 902 pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) nebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) a nejméně jednou komorbiditou související s tělesnou hmotností. Všichni pacienti drželi po celou dobu klinického hodnocení dietu se sníženým obsahem kalorií a měli zvýšenou fyzickou aktivitu. Od 0. týdne do 20. týdne (přípravné období) dostávali všichni pacienti semaglutid. Ve 20. týdnu (výchozí hodnota) byli pacienti, kteří dosáhli udržovací dávky 2,4 mg, randomizováni k pokračování v léčbě nebo k přechodu na placebo.

V 0. týdnu (začátek přípravného období) měli pacienti průměrnou tělesnou hmotnost 107,2 kg a průměrný BMI 38,4 kg/m².

Pacienti, kteří dosáhli udržovací dávky 2,4 mg ve 20. týdnu (výchozí hodnota) a pokračovali v léčbě semaglutidem po dobu 48 týdnů (20. – 68. týden), pokračovali v úbytku tělesné hmotnosti a dosáhli superiorního a klinicky významného snížení tělesné hmotnosti ve srovnání s pacienty převedenými na placebo (viz tabulka 7 a obrázek 3). Tělesná hmotnost se od 20. do 68. týdne trvale zvyšovala u pacientů, kteří přešli ve 20. týdnu (výchozí hodnota) na placebo. Nicméně průměrná tělesná hmotnost pozorovaná v 68. týdnu byla nižší než na začátku přípravného období (0. týden) (viz obrázek 3).

Pacienti léčení semaglutidem od 0. týdne (přípravné období) do 68. týdne (konec léčby) dosáhli průměrné změny tělesné hmotnosti o -17,4 %, přičemž hmotnostního úbytku ≥ 5 % dosáhlo 87,8 %, ≥ 10 % dosáhlo 78,0 %, ≥ 15 % dosáhlo 62,2 % a ≥ 20 % 38,6 % těchto pacientů.

Tabulka 7 STEP 4: Výsledky od 20. týdne do 68. týdne

* p< 0,0001 (neupravené 2stranné) pro superioritu.

1 Výchozí hodnota = 20. týden

2 Odhad pomocí modelu ANCOVA s využitím vícenásobné imputace na základě všech dat bez ohledu na ukončení randomizované léčby nebo zahájení podávání jiných antiobezitik nebo bariatrické operace.

Změna tělesné hmotnosti (%)

3Během klinického hodnocení byla randomizovaná léčba trvale ukončena u 5,8 % a 11,6 % pacientů randomizovaných k léčbě semaglutidem 2,4 mg respektive placebem. Předpokládejme, že všichni randomizovaní pacienti zůstali v léčbě a nedostali další antiobezitní terapie, odhadované změny tělesné hmotnosti od randomizace do 68. týdne na základě smíšeného modelu opakovaných měření, včetně všech pozorování až do prvního vysazení, byly -8,8 % u semaglutidu 2,4 mg a 6,5 % u placeba.

-5,4

-5,0

-17,7

-17,4

subkutánní semaglutid 2,4 mg

Týdny

Placebo

Vícenásobná imputace (MI)

Pozorované hodnoty u pacientů, kteří dokončili všechny plánované návštěvy, a odhady s vícenásobnými imputacemi (MI) z předčasných odstoupení

Obrázek 3 STEP 4: Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) od 0. týdne do 68. týdne

STEP 5: Dvouleté údaje

Ve 104 týdnů trvající dvojitě zaslepené studii bylo 304 pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) nebo

s nadváhou (BMI ≥ 27 až < 30 kg/m²) a alespoň jednou komorbiditou související s tělesnou hmotností randomizováno k léčbě semaglutidem nebo placebem. Všichni pacienti drželi po celou dobu studie dietu se sníženým obsahem kalorií a měli zvýšenou fyzickou aktivitu. Na počátku studie měli pacienti průměrný BMI 38,5 kg/m² a průměrnou tělesnou hmotnost 106,0 kg.

Léčba semaglutidem po dobu 104 týdnů vedla k superiornímu a klinicky významnému snížení tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem. Průměrná tělesná hmotnost se snížila od výchozího stavu až do 68. týdne se semaglutidem, poté bylo dosaženo fáze plateau. U placeba se průměrná tělesná hmotnost snižovala méně a přibližně po 20 týdnech léčby bylo dosaženo fáze plateau (viz tabulka 8

a obrázek 4). Pacienti léčení semaglutidem dosáhli průměrné změny tělesné hmotnosti -15,2 %, přičemž poklesu tělesné hmotnosti o ≥ 5 % dosáhlo 74,7 %, o ≥ 10 % 59,2 % a o ≥ 15 % 49,7 %

těchto pacientů. Mezi pacienty s prediabetem na počátku léčby dosáhlo normoglykemického stavu na konci léčby semaglutidem 80 % a placebem 37 %.

Tabulka 8 STEP 5: Výsledky ve 104. týdnu léčby

* p<0,0001 (neupravené 2stranné) pro superioritu.

1 Odhad pomocí modelu ANCOVA s využitím vícenásobné imputace na základě všech dat bez ohledu na ukončení randomizované léčby nebo zahájení podávání jiných antiobezitik nebo bariatrické operace.

2 Během klinického hodnocení byla randomizovaná léčba trvale ukončena u 13,2 % a 27,0 % pacientů randomizovaných k léčbě semaglutidem respektive placebem. Předpokládejme, že všichni randomizovaní pacienti zůstali v léčbě a nedostali další antiobezitní terapie, odhadované změny tělesné hmotnosti od

randomizace do 104. týdne na základě smíšeného modelu opakovaných měření, včetně všech pozorování až do prvního vysazení, byly -16,7 % u semaglutidu a -0,6 % u placeba.

Změna tělesné hmotnosti (%)

3 Odhadnuto z binárního regresního modelu na základě stejného postupu imputace jako v primární analýze.

-1,9

-2,6

-15,9 -15,2

subkutánní semaglutid 2,4 mg

Týdny

Placebo

Vícenásobná imputace

(MI)

Pozorované hodnoty u pacientů, kteří dokončili všechny plánované návštěvy, a odhady s vícenásobnými imputacemi (MI) z předčasných odstoupení.

Obrázek 4 STEP 5: Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) od týdne 0 do týdne 104

STEP 8: semaglutid vs. liraglutid

V 68týdenní, randomizované, otevřené, párově placebem kontrolované studii bylo 338 pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) nebo s nadváhou (BMI ≥ 27 až < 30 kg/m²) a alespoň jednou

komorbiditou související s tělesnou hmotností randomizováno k léčbě semaglutidem jednou týdně, liraglutidem 3 mg jednou denně nebo placebem. Léčba semaglutidem jednou týdně a liraglutidem 3 mg byla otevřená, ale každá aktivní léčebná skupina byla dvojitě zaslepená vůči placebu podávanému se stejnou frekvencí dávkování. Všichni pacienti drželi po celou dobu studie dietu se sníženým obsahem kalorií a měli zvýšenou fyzickou aktivitou. Na počátku studie měli pacienti průměrný BMI 37,5 kg/m² a průměrnou tělesnou hmotnost 104,5 kg.

Léčba semaglutidem jednou týdně po dobu 68 týdnů vedla k superiornímu a klinicky významnému snížení tělesné hmotnosti ve srovnání s liraglutidem. Průměrná tělesná hmotnost se u semaglutidu snížila od výchozího stavu až do 68. týdne. U liraglutidu se průměrná tělesná hmotnost snížila méně (viz tabulka 9). U 37,4 % pacientů léčených semaglutidem došlo ke snížení tělesné hmotnosti

o ≥ 20 % ve srovnání se 7,0 % pacientů léčených liraglutidem. Tabulka 9 uvádí výsledky potvrzujících cílových parametrů ≥ 10 %, ≥ 15 % a ≥ 20 % úbytku tělesné hmotnosti.

Tabulka 9 STEP 8: Výsledky 68týdenní studie porovnávající semaglutid s liraglutidem

* p< 0,0005 (neupravené 2stranné) pro superioritu.

1 Odhad pomocí modelu ANCOVA s využitím vícenásobné imputace na základě všech dat bez ohledu na ukončení randomizované léčby nebo zahájení podávání jiných antiobezitik nebo bariatrické operace.

2 Během studie byla randomizovaná léčba trvale ukončena u 13,5 % a 27,6 % pacientů randomizovaných k léčbě semaglutidem 2,4 mg respektive liraglutidem 3 mg. Předpokládejme, že všichni randomizovaní pacienti zůstali v léčbě a nedostali další antiobezitní terapie, odhadované změny tělesné hmotnosti od randomizace do 68. týdne na základě smíšeného modelu opakovaných měření, včetně všech pozorování až do prvního vysazení, byly - 16,7 % u semaglutidu 2,4 mg a -6,7 % u liraglutidu 3 mg.

3 Odhadnuto z binárního regresního modelu na základě stejného postupu imputace jako v primární analýze.

STEP 9: Úprava tělesné hmotnosti u pacientů s osteoartrózou kolene

V 68týdenní dvojitě zaslepené studii bylo 407 pacientů s obezitou a středně těžkou osteoartrózou (OA) jednoho kolene nebo obou kolen randomizováno do skupiny léčené buď semaglutidem,

nebo placebem jako doplněk k poradenství o nízkokalorické dietě a zvýšené fyzické aktivitě. Účinek léčby na bolest kolene související s OA byl hodnocen indexem osteoartrózy 3.1 (WOMAC) Western Ontario and McMaster Universities. Tento index je určen k hodnocení změn symptomů a funkce dolních končetin spojených s léčbou u pacientů trpících OA kyčle anebo kolene. Na začátku studie měli pacienti průměrný BMI 40,3 kg/m² a průměrnou tělesnou hmotnost 108,6 kg. Všichni pacienti měli klinickou diagnózu OA kolene s průměrným výchozím skóre bolesti WOMAC 70,9 (na stupnici 0-100).

Léčba semaglutidem po dobu 68 týdnů vedla k superiornímu a klinicky významnému snížení tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem (viz tabulka 10).

Léčba semaglutidem prokázala klinicky významné zlepšení bolesti kolene související s OA ve srovnání s placebem (viz tabulka 10). Zlepšení bolesti kolene související s OA pomocí semaglutidu bylo dosaženo bez zvýšení používání léků proti bolesti.

Tabulka 10 STEP 9: Výsledky v 68. týdnu

* p< 0,0001 (neupravené 2stranné) pro superioritu.

1. Odhad pomocí modelu ANCOVA s využitím vícenásobné imputace na základě všech údajů bez ohledu na ukončení randomizované léčby nebo zahájení jiných terapií proti obezitě nebo jiných intervencí OA kolene a bez ohledu na dodržování „wash out“ periody pro léky proti bolesti (ta je relevantní pouze pro cílový parametr související s WOMAC). V průběhu studie byla randomizovaná léčba trvale ukončena u 12,5 % pacientů randomizovaných do skupiny léčené semaglutidem 2,4 mg a 21,3 % pacientů randomizovaných do skupiny

   s placebem.

2. Na základě smíšeného modelu pro opakovaná měření za předpokladu, že všichni randomizovaní pacienti zůstali na léčbě a nedostávali další terapie proti obezitě ani další intervence OA kolene a dodržovali „wash out“ periodu pro léky proti bolesti (ta se týkala pouze bolesti související s OA kolene), včetně všech pozorování až do prvního vysazení, odhadované změny tělesné hmotnosti od výchozího stavu do 68. týdne byly -14,5 % a -2,3 % (semaglutid 2,4 mg, resp. placebo) a pro skóre bolesti WOMAC: -43,0 a -28,3 (semaglutid 2,4 mg, resp. placebo).

3. Odhadováno z logistického regresního modelu na základě stejného imputačního postupu jako pro primární analýzu.

4. Skóre WOMAC jsou prezentována na stupnici od 0 do 100, přičemž nižší skóre představuje menší postižení.

5. Změna skóre bolesti WOMAC z ≤ -37,3 byla použita jako práh pro smysluplné zlepšení. Prahová hodnota byla odvozena z údajů ze studie pomocí tzv. „anchor-based“ metod.

Vliv na tělesné složení

V podstudii STEP 1 (n = 140) bylo tělesné složení měřeno rentgenovou absorpciometrií s duální energií (dual energy X-ray absorptiometry, DEXA). Výsledky hodnocení DEXA ukázaly, že léčba semaglutidem byla po 68 týdnech doprovázena větším snížením tukové hmoty než netukové tělesné hmoty, což vedlo ke zlepšení tělesného složení ve srovnání s placebem. Kromě toho bylo toto snížení celkové tukové hmoty doprovázeno snížením viscerálního tuku. Tyto výsledky naznačují, že většina celkového úbytku tělesné hmotnosti byla způsobena zmenšením tukové tkáně, včetně viscerálního tuku.

V podstudii STEP UP (n = 55) bylo tělesné složení měřeno magnetickou rezonancí (MRI). Výsledky hodnocení MRI ukázaly, že léčba injekčním semaglutidem v dávkách 2,4 mg a 7,2 mg byla po

72 týdnech doprovázena větším snížením tukové hmoty/objemu než netukové tělesné hmoty/objemu, což vedlo ke zlepšení tělesného složení ve srovnání s placebem.

Zlepšení fyzického fungování

Semaglutid vykázal malé zlepšení ve skóre fyzického fungování. Fyzické fungování bylo hodnoceno jak pomocí obecného dotazníku kvality života souvisejícího se zdravím (Short Form-36v2 Health Survey, Acute Version (SF-36v2)), tak pomocí dotazníku specifického pro obezitu (Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials, IWQOL-Lite-CT).

STEP UP a STEP UP T2D: Úprava tělesné hmotnosti pomocí vyšší dávky semaglutidu

Ve dvou 72 týdnů trvajících dvojitě zaslepených klinických studiích bylo 1 407 pacientů s obezitou (STEP UP) a 512 pacientů s obezitou a diabetem 2. typu (STEP UP T2D) randomizováno v poměru 5:1:1 (STEP UP) nebo 3:1:1 (STEP UP T2D) do skupin, které jednou týdně dostávaly semaglutid

v dávce 7,2 mg, semaglutid v dávce 2,4 mg nebo placebo. Všichni pacienti drželi během studií nízkokalorickou dietu a měli zvýšenou fyzickou aktivitu.

Na počátku studie STEP UP měli pacienti průměrný věk 47 let, průměrné BMI 39,9 kg/m²

a průměrnou tělesnou hmotnost 113 kg. Muži tvořili 26,3 %, ženy 73,7 %, Kavkazané/běloši 85,5 %, černoši/Afroameričané 8,6 %, Asijci 4,5 % a ostatní 1,2 %. Celkem 4,5 % tvořili Hispánci nebo Latinoameričané.

Na počátku studie STEP UP T2D měli pacienti průměrný věk 56 let, průměrný BMI 38,6 kg/m²

a průměrnou tělesnou hmotnost 110,1 kg. Bylo zde 48,2 % mužů, 51,8 % žen, 83,6 % bělochů, 8,6 % černochů/Afroameričanů, 6,3 % Asijců a 1,6 % jiných. Celkem 5,7 % tvořili Hispánci nebo Latinoameričané.

V těchto dvou studiích STEP UP a STEP UP T2D byl úbytek tělesné hmotnosti na konci léčby

(72. týden) při injekčním podávání semaglutidu 7,2 mg superiorní a klinicky významný ve srovnání s placebem (viz tabulka 11 a obrázky 5 a 6). Kromě toho bylo u semaglutidu 7,2 mg ve srovnání

s placebem dosaženo vyššího podílu úbytku tělesné hmotnosti ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % a ≥ 20 %.

Ve studii STEP UP bylo snížení tělesné hmotnosti při injekčním podávání semaglutidu 7,2 mg superiorní ve srovnání s injekčním podáváním semaglutidu v dávce 2,4 mg a vyšší podíl pacientů dosáhl snížení tělesné hmotnosti ≥ 20 % a ≥ 25 % ve srovnání s injekčním semaglutidem 2,4 mg (viz tabulka 11).

Tabulka 11 STEP UP a STEP UP T2D: Výsledky v 72. týdnu

* p <0.0001 (neupravené 2stranné) pro superioritu.

1 Odhad pomocí modelu ANCOVA s využitím vícenásobné imputace na základě všech dat bez ohledu na ukončení randomizované léčby nebo zahájení podávání jiných antiobezitik nebo bariatrické operace.

2 Odhadované změny jsou od randomizace do 72. týdne na základě smíšeného modelu opakovaných měření, včetně všech pozorování až do prvního přerušení léčby, za předpokladu, že všichni randomizovaní pacienti zůstali v léčbě a nedostali další antiobezitní terapie nebo nepodstoupili bariatrickou operaci.

3 Pozorované podíly na základě doby ve studii (nepřerušené období od randomizace až po poslední návštěvu v rámci studie), bez ohledu na přerušení léčby, snížení dávky nebo zahájení jiné antiobezitní terapie či podstoupení bariatrické operace.

4 Pozorované podíly během léčby ve studii STEP UP (s výjimkou údajů mimo léčbu vyvolaných alespoň dvěma po sobě následujícími vynechanými dávkami) dosáhly ≥ 20% snížení tělesné hmotnosti u 50,9 %, 35,1 % a

2,9 % pacientů randomizovaných do skupin léčených semaglutidem 7,2 mg, 2,4 mg, resp. placebem.

5 V rámci studie STEP UP bylo pozorováno, že u 33,2 %, 16,7 % a 0 % pacientů randomizovaných do skupin léčených semaglutidem 7,2 mg 2,4 mg, resp. placebem došlo během léčby k redukci tělesné hmotnosti o ≥ 25 %.

-3,8

-3,9

-15,6

-16,4

-18,7

-19,5

subkutánní semaglutid 7,2 mg

Týdny

subkutánní semaglutid 2,4 mg

Placebo

Vícenásobná imputace (MI)

Změna tělesné hmotnosti (%)

Pozorované hodnoty u pacientů, kteří dokončili všechny plánované návštěvy, a odhady s vícenásobnými imputacemi (MI) ze získaných údajů z předčasných odstoupení

Změna tělesné hmotnosti (%)

Obrázek 5 STEP UP: Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) od týdne 0 do týdne 72

-4,0

-3,9

-10,7

-10,4

-13,5

-13,2

subkutánní semaglutid 7,2 mg

Týdny

subkutánní semaglutid 2,4 mg

Placebo

Vícenásobná imputace (MI)

Pozorované hodnoty u pacientů, kteří dokončili všechny plánované návštěvy, a odhady s vícenásobnými imputacemi (MI) z předčasných odstoupení

Obrázek 6 STEP UP: Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) od týdne 0 do týdne 72

Kardiovaskulární vyhodnocení

SELECT: Studie kardiovaskulárních výsledků u pacientů s nadváhou nebo obezitou

Studie SELECT byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, příhodami řízená studie, která zahrnovala 17 604 pacientů s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním

a BMI ≥ 27 kg/m². Pacienti byli navíc ke standartní péči randomizováni buďto k léčbě semaglutidem 2,4 mg (n = 8803) nebo placebem (n = 8 801). Medián doby trvání studie byl 41,8 měsíce. Vitální stav byl k dispozici u 99,4 % subjektů ve studii.

Populace studie se skládala z 27,7 % žen a 72,3 % mužů s průměrným věkem 61,6 let, včetně 38,2 % pacientů ve věku ≥ 65 let (n = 6 728) a 7,8 % pacientů ve věku ≥ 75 let (n = 1 366). Průměrný BMI byl 33,3 kg/m² a průměrná tělesná hmotnost byla 96,7 kg. Pacienti s anamnézou diabetu 1. a 2. typu byli vyloučeni.

Primárním cílovým parametrem byl čas od randomizace do prvního výskytu závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE), definovaných jako složený cílový parametr sestávající

z kardiovaskulárního úmrtí (včetně neurčené příčiny úmrtí), nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody. Primární cílový parametr, čas do prvního MACE, se vyskytl u 1 270 ze 17 604 pacientů zahrnutých do studie SELECT. Konkrétně bylo zaznamenáno 569 prvních MACE (6,5 %) u 8 803 pacientů léčených semaglutidem v porovnání se 701 prvních MACE (8,0 %) u 8 801 pacientů léčených placebem. Celkem 63 (11,1 %) prvních MACE se semaglutidem a 80 (11,4 %)

s placebem mělo neurčenou příčinu úmrtí.

Pro MACE byla potvrzena superiorita semaglutidu 2,4 mg vs. placebo s poměrem rizik 0,80 [0,72; 0,90][95% CI], což odpovídá snížení relativního rizika u MACE o 20 % (viz obrázek 7). Vliv každé složky na snížení MACE je znázorněn na obrázku 8. Snížení MACE semaglutidem 2,4 mg nebylo ovlivněno věkem, pohlavím, rasou, etnickým původem, počáteční hodnotou BMI nebo úrovní poruchy funkce ledvin.

Analýza kardiovaskulárního úmrtí (první potvrzující sekundární cílový parametr) vedla k poměru rizika 0,85 [0,71; 1,01][95 % CI].

Placebo

subkutánní semaglutid 2,4 mg

HR: 0,80

95% CI[0,72 - 0,90]

10

8

Pacienti s příhodou (%)

6

4

2

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Ohrožení pacienti

Čas od randomizace (měsíce)

Údaje z období ve studii. Kumulativní odhady incidence jsou založeny na době od randomizace do prvního MACE potvrzeného EAC s non-KV úmrtím modelovaným jako konkurenční riziko pomocí Aalenova-Johansenova odhadu. Subjekty bez relevantních příhod byly cenzorovány na konci období jejich pozorování ve

studii. Doba od randomizace do první MACE byla analyzována pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik s léčbou jako kategorickým fixním faktorem. Poměr rizik a interval spolehlivosti jsou upraveny pro sekvenční uspořádání skupiny pomocí řazení podle poměru pravděpodobnosti. Osa x je zkrácena na 50 měsíců, kdy přibližně 10 % populace bylo stále ve studii.

HR: poměr rizik CI: interval spolehlivosti, Sema 2,4 mg: semaglutid 2,4 mg.

KV: kardiovaskulární, EAC: komise posuzující příhody, MACE: závažná nežádoucí kardiovaskulární příhoda.

Obrázek 7: Čas od randomizace do první MACE graf kumulativní incidence

Primární cílové parametry a komponenty

Primární cílový parametr

0,80 [0,72; 0,90]

569/8 803; 701/8 801

KV úmrtí

0,85 [0,71; 1,01]

223/8 803; 262/8 801

Nefatální IM

0,72 [0,61; 0,85]

234/8 803; 322/8 801

Nefatální cévní mozková příhoda

0,93 [0,74; 1,15]

154/8 803; 165/8 801

Sekundární cílový parametr

Kompozitní srdeční selhání Úmrtí ze všech příčin

Favorizuje Sema 2,4 mg

Favorizuje Placebo

0,82 [0,71; 0,96]

0,81 [0,71; 0,93]

300/8 803; 361/8 801

375/8 803; 458/8 801

HR [95% CI]

Počet příhod/ analyzovaných subjektů (Sema 2,4 mg;

Placebo)

0,4 0,6 1 1,4 2

Údaje z období ve studii. Doba od randomizace do primárního cílového parametru byla analyzována pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik s léčbou jako kategorickým fixním faktorem. Subjekty bez relevantních příhod byly na konci období jejich pozorování cenzorovány. Pro primární cílový parametr byly HR a CI upraveny pro sekvenční uspořádání skupiny pomocí řazení podle poměru pravděpodobnosti. Sekundární cílové parametry nejsou pod kontrolou multiplicity. KV úmrtí zahrnuje kardiovaskulární úmrtí i neurčenou příčinu úmrtí.

HR: poměr rizika CI: Interval spolehlivosti, Sema 2,4 mg: semaglutid 2,4 mg.

KV: kardiovaskulární, IM: infarkt myokardu, kompozitní srdeční selhání (HF) sestávající se z hospitalizace pro srdeční selhání, urgentní návštěvy se srdečním selháním nebo KV úmrtí.

Obrázek 8: Čárový graf doby od randomizace do první MACE; složky MACE a sekundární potvrzovací cílové parametry

SUSTAIN 6: Studie kardiovaskulárních výsledků u pacientů s diabetem 2. typu

V klinickém hodnocení SUSTAIN 6 bylo 3 297 pacientů s nedostatečně kontrolovaným diabetem

1. typu a s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod randomizováno navíc ke standardní péči k léčbě subkutánním semaglutidem 0,5 mg nebo 1 mg jednou týdně nebo placebem. Léčba trvala 104 týdny. Průměrný věk byl 65 let a průměrný BMI byl 33 kg/m².

   Primární cílový parametr byl čas od randomizace do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE): kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda. Celkový počet MACE byl 254, z toho 108 (6,6 %) případů ve skupině semaglutidu a 146 (8,9 %) případů ve skupině s placebem.

   Byla potvrzena kardiovaskulární bezpečnost léčby semaglutidem 0,5 nebo 1 mg, jelikož poměr rizik (HR) pro semaglutid vs. placebo byl 0,74, [0,58, 0,95] [95% CI], což bylo způsobeno snížením míry nefatální cévní mozkové příhody a nefatálního infarktu myokardu bez rozdílu v kardiovaskulárním úmrtí (viz obrázek 9).

   Pacienti s příhodou (%)

   HR: 0,74

   95% CI 0,58: 0,95

   Semaglutid Placebo

   Počet rizikových subjektů

   Doba od randomizace (týden)

   subkutánní semaglutid

   Placebo

   Obrázek 9: Čas do prvního výskytu složeného výsledku: kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda (SUSTAIN 6), křivka dle Kaplana-Meiera

   STEP-HFpEF a STEP-HFpEF-DM: Funkční studie hodnotící výsledky u pacientů se srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí bez a s diabetem 2. typu

   Ve dvou 52týdenních dvojitě zaslepených klinických studiích bylo randomizováno 529 pacientů se srdečním selháním spojeným s obezitou se zachovalou ejekční frakcí (STEP-HFpEF)

   a 616 pacientů se HFpEF spojeným s obezitou a diabetem 2. typu (STEP-HFpEF-DM) k léčbě buď semaglutidem 2,4 mg, nebo placebem jednou týdně navíc k běžné standardní péči.

   Na začátku bylo 66,2 % a 70,6 % pacientů klasifikováno podle klasifikace New York Heart Association (NYHA) jako třída II, 33,6 % a 29,2 % bylo klasifikováno jako NYHA třída III a 0,2 % a 0,2 % jako NYHA třída IV ve STEP-HFpEF, resp. STEP-HFpEF-DM. Průměrný věk u obou studií byl 68 let, medián ejekční frakce levé komory (LVEF) byl 57,0 % a 56,0 % a průměrný BMI byl 38,5 kg/m² a 37,9 kg/m². Studie STEP-HFpEF zahrnovala 56,1 % žen, zatímco ve studii STEP-HFpEF-DM bylo 44,3 % žen. Vysoký podíl pacientů užíval kardiovaskulární léčiva, přičemž ~ 81 % bylo léčeno diuretiky, ~ 81 % beta-blokátory, ~ 34 % inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu

   (ACE) a ~ 45 % blokátory angiotenzinových receptorů (ARB). Ve studii STEP-HFpEF-DM dostávali pacienti navíc standardní léčbu antidiabetiky, 32,8 % bylo léčeno inhibitorem sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i) a 20,8 % bylo léčeno inzulinem.

   Léčebný účinek semaglutidu 2,4 mg na symptomy srdečního selhání byl hodnocen pomocí klinického souhrnného skóre dotazníku Kansas City pro kardiomyopatii (KCCQ-CSS), který zahrnuje oblasti příznaků (frekvence a zátěž) a fyzického omezení. Skóre se pohybuje od 0 do 100, přičemž vyšší skóre představuje lepší zdravotní stav. Léčebný účinek semaglutidu 2,4 mg na vzdálenost ušlou za 6 minut (6MWD) byl hodnocen pomocí 6minutového testu chůze (6MWT). Výchozí hodnoty KCCQ-CSS

   a 6MWD odrážejí vysoce symptomatickou populaci.

   V obou studiích léčba semaglutidem 2,4 mg vedla k superiorním výsledkům jak pro KCCQ-CSS, tak pro 6MWD (tabulka 12). Přínosy byly pozorovány jak u symptomů srdečního selhání, tak u fyzických funkcí.

   Tabulka 12 Výsledky 6MWD, KCCQ-CSS a tělesné hmotnosti ze dvou 52týdenních randomizovaných klinických studií (STEP-HFpEF a STEP-HFpEF-DM)

   	STEP-HFpEF		STEP-HFpEF-DM
   	Semaglutid2,4 mg	Placebo	Semaglutid2,4 mg	Placebo
   Úplný analyzovaný soubor (n)	263	266	310	306
   KCCQ-CSS (skóre)
   Výchozí hodnota (průměr)1	57,9	55,5	58,8	56,4
   Změna oproti výchozí hodnotě2	16,6	8,7	13,7	6,4
   Rozdíl oproti placebu2 [95% CI]	7,8 [4,8; 10,9]		7,3 [4,1; 10,4]
   Pacienti (%) pociťující významnou změnu3	43,2	32,5	42,7	30,5
   6MWD (m)
   Výchozí hodnota (průměr)1	319,6	314,6	279,7	276,7
   Změna oproti výchozí hodnotě2	21,5	1,2	12,7	-1,6
   Rozdíl oproti placebu2 [95% CI]	20,3 [8,6; 32,1]		14,3 [3,7; 24,9]
   Pacienti (%) pociťující významnou změnu4	47,9	34,7	43,8	30,6
   Tělesná hmotnost
   Výchozí hodnota (kg)1	108,3	108,4	106,4	105,2
   Změna (%) oproti výchozí hodnotě2	-13,3	-2,6	-9,8	-3,4
   Rozdíl (%) oproti placebu2 [95% CI]	-10,7 [-11,9; -9,4]		-6,4 [-7,6; -5,2]

   1. Pozorovaný průměr.

   2. Odhad pomocí modelu ANCOVA s využitím vícenásobné imputace pro KCCQ a 6MWD, také s využitím kompozitní imputace na základě všech dat bez ohledu na ukončení randomizované léčby nebo zahájení podávání jiných antiobezitik nebo bariatrické operace.

   3. Významný mezní práh změny u pacientů byl 17,2 bodů pro studii STEP-HFpEF a 16,3 bodů pro studii STEP-HFpEF DM (odvozeno pomocí metody založené na zlepšení o 1 kategorii v celkovém dojmu pacienta na stav (PGI-S)). Procenta jsou založena na subjektech s pozorováním při návštěvě.

   4. Významný mezní práh změny u pacientů byl 22,1 metrů pro studii STEP-HFpEF a 25,6 metrů pro studii STEP-HFpEF DM (odvozeno pomocí metody založené na dojmu „mírně lepší” v hodnocení PGI-C (Patient Global Impression of Change). Procenta jsou založena na subjektech s pozorováním při návštěvě.

   Léčebný přínos semaglutidu oproti placebu byl konzistentní napříč všemi subpopulacemi definovanými věkem, pohlavím, BMI, rasou, etnicitou, regionem, systolickým krevním tlakem (SBP), ejekční frakcí levé komory (LVEF) a současnou léčbou srdečního selhání.

   Pediatrická populace

   Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

   s přípravkem Wegovy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě za účelem úpravy tělesné hmotnosti (viz bod 4.2 použití u pediatrické populace).

   STEP TEENS: Úprava tělesné hmotnosti u dospívajících pacientů

   V 68týdenní dvojitě zaslepené studii bylo 201 dospívajících v pubertě, ve věku 12 až < 18 let,

   s obezitou nebo s nadváhou a přítomností alespoň jedné komorbidity související s tělesnou hmotností randomizováno v poměru 2:1 k léčbě semaglutidem nebo placebem. Všichni pacienti drželi po celou dobu studie dietu se sníženým obsahem kalorií a měli zvýšenou fyzickou aktivitou.

   Na konci léčby (68. týden) bylo zlepšení BMI u semaglutidu superiorní a klinicky významné ve srovnání s placebem (viz tabulka 13 a obrázek 10). Navíc vyšší podíl pacientů dosáhl úbytku tělesné hmotnosti ≥ 5 %, 10 % a ≥ 15 % se semaglutidem ve srovnání s placebem (viz tabulka 13).

   Tabulka 13 STEP TEENS: Výsledky v 68. týdnu léčby

   	Semaglutid 2,4 mg	Placebo
   Úplný analyzovaný soubor (n)	134	67
   BMI
   Výchozí hodnota (BMI)	37,7	35,7
   Změna (%) oproti výchozí hodnotě1,2	-16,1	0,6
   Rozdíl (%) oproti placebu1 [95% CI]	-16,7 [-20,3; -13,2]*	-
   Výchozí hodnota (BMI SDS)	3,4	3,1
   Změna oproti výchozí hodnotě v BMISDS1	-1,1	-0,1
   Rozdíl oproti placebu1 [95% CI]	-1,0 [-1,3; -0,8]	-
   Tělesná hmotnost
   Výchozí hodnota (kg)	109,9	102,6
   Změna (%) oproti výchozí hodnotě1	-14,7	2,8
   Rozdíl (%) oproti placebu1 [95% CI]	-17,4 [-21,1; -13,8]	-
   Změna (kg) oproti výchozí hodnotě1	-15,3	2,4
   Rozdíl (kg) oproti placebu1 [95% CI]	-17,7 [-21,8; -13,7]	-
   Pacienti (%) dosahující úbytku tělesné hmotnosti ≥ 5%3	72,5*	17,7
   Pacienti (%) dosahující úbytku tělesné hmotnosti ≥ 10%3	61,8	8,1
   Pacienti (%) dosahující úbytku tělesné hmotnosti ≥ 15%3	53,4	4,8
   Obvod pasu (cm)
   Výchozí hodnota	111,9	107,3
   Změna oproti výchozí hodnotě1	-12,7	-0,6
   Rozdíl oproti placebu1 [95% CI]	-12,1 [-15,6; -8,7]	-
   Systolický krevní tlak (mmHg)
   Výchozí hodnota	120	120
   Změna oproti výchozí hodnotě1	-2,7	-0,8
   Rozdíl oproti placebu1 [95% CI]	-1,9 [-5,0; 1,1]	-

   * p<0.0001 (neupravené 2stranné) pro superioritu.

   1 Odhad pomocí modelu ANCOVA s využitím vícenásobné imputace na základě všech dat bez ohledu na ukončení randomizované léčby nebo zahájení podávání jiných antiobezitik nebo bariatrické operace.

   2 Během studie byla randomizovaná léčba trvale ukončena u 10,4 % a 10,4 % pacientů randomizovaných k léčbě semaglutidem 2,4 mg respektive placebem. Za předpokladu, že všichni randomizovaní pacienti zůstali v léčbě

   a nedostali další antiobezitní terapie, byly odhadované změny BMI od randomizace do 68. týdne na základě smíšeného modelu opakovaných měření, včetně všech pozorování až do prvního přerušení léčby -17,9 %

   u semaglutidu 2,4 mg a 0,6 % u placeba.

   3 Odhadnuto z logistického regresního modelu na základě stejného postupu imputace jako v primární analýze.

   -0,1

   0,6

   -16,2 -16,1

   Týdny

   subkutánní semaglutid 2,4 mg

   Placebo

   Vícenásobná imputace (MI)

   Změna BMI (%)

   Pozorované hodnoty u pacientů, kteří dokončili všechny plánované návštěvy, a odhady s vícenásobnými imputacemi (MI) z předčasných odstoupení

   Obrázek 10 STEP TEENS: Průměrná změna v BMI (%) v 68. týdnu oproti výchozí hodnotě

Ve srovnání s přirozeným GLP-1 má semaglutid prodloužený poločas přibližně na 1 týden, takže je vhodný pro subkutánní podávání jednou týdně. Základní mechanismus prodloužení délky účinku je vazba na albumin, což vede ke snížené renální clearance a ochraně před metabolickou degradací.

Kromě toho je semaglutid stabilizovaný proti degradaci enzymem DPP-4. Absorpce

Průměrná koncentrace semaglutidu v ustáleném stavu po subkutánním podání udržovacích dávek 2,4 mg a 7,2 mg semaglutidu byla přibližně 75 nmol/l, respektive 236 nmol/l u pacientů s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až <30 kg/m²) nebo obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) na základě údajů z klinických

hodnocení fáze 3, kde 90 % pacientů mělo průměrné koncentrace mezi 51 nmol/l a 110 nmol/l u dávky 2,4 mg a mezi 164 nmol/l a 332 nmol/l u dávky 7,2 mg. Expozice semaglutidu v ustáleném stavu se úměrně zvyšovala při dávkách od 0,25 mg až po 7,2 mg jednou týdně. Expozice v ustáleném stavu byla stabilní v průběhu času, jak bylo hodnoceno až do 72. týdne. Při subkutánním podání semaglutidu do břicha, stehna nebo nadloktí bylo dosaženo obdobné expozice. Absolutní biologická dostupnost semaglutidu byla 89 %.

Distribuce

Průměrný distribuční objem semaglutidu po subkutánním podání pacientům s nadváhou nebo obezitou byl přibližně 12,4 l. Semaglutid se ve značné míře vázal na albumin v plazmě (> 99 %).

Metabolismus/biotransformace

Před exkrecí se semaglutid ve značné míře metabolizuje cestou proteolytického štěpení hlavního peptidového řetězce a sekvenční beta-oxidací postranního řetězce mastné kyseliny. Enzym neutrální endopeptidáza (NEP) byl identifikován jako jeden z aktivních metabolických enzymů.

Eliminace

Primárními cestami exkrece materiálu souvisejícího se semaglutidem jsou moč a stolice. Přibližně 3 %

absorbované dávky byla vyloučena močí ve formě intaktního semaglutidu.

Clearance semaglutidu u pacientů s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) nebo obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) byla přibližně 0,05 l/h. Při poločasu eliminace přibližně 1 týden bude semaglutid přítomen v krevním oběhu asi 7 týdnů po poslední dávce 2,4 mg.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Podle údajů ze studií fáze 3, které zahrnovaly pacienty ve věku 18–86 let, neměl věk žádný vliv na farmakokinetiku semaglutidu.

Pohlaví, rasa a etnická příslušnost

Pohlaví, rasa (bílá, černá nebo afroamerická, asijská) ani etnická příslušnost (hispánská či latinskoamerická, nehispánská či nelatinskoamerická) neměly podle údajů ze studie fáze 3a žádný vliv na farmakokinetiku semaglutidu.

Tělesná hmotnost

Tělesná hmotnost měla vliv na expozici semaglutidu. Vyšší tělesná hmotnost vedla k nižší expozici; 20% rozdíl v tělesné hmotnosti jednotlivců povede přibližně k 18% rozdílu v expozici. Při týdenní dávce 2,4 mg a 7,2 mg semaglutidu byla v klinických hodnoceních zjištěna adekvátní systémová expozice v rozmezí tělesné hmotnosti 54,4 − 251,2 kg hodnocená pro odpověď na expozici.

Porucha funkce ledvin

Porucha funkce ledvin neměla klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku semaglutidu. Tato skutečnost byla prokázána jednorázovou dávkou 0,5 mg semaglutidu podanou pacientům s různými stupni poruchy funkce ledvin (lehkou, středně těžkou, těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů na dialýze) v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Toto bylo také prokázáno u pacientů

s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až <30 kg/m²) nebo obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) a lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin na základě údajů ze studií fáze 3a.

Porucha funkce jater

Porucha funkce jater neměla žádný vliv na expozici semaglutidu. Farmakokinetika semaglutidu byla hodnocena ve studii s jednorázovou dávkou 0,5 mg semaglutidu u pacientů s různými stupni poruchy funkce jater (lehkou, středně těžkou, těžkou poruchou) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater.

Prediabetes a diabetes

Prediabetes a diabetes neměly na základě údajů ze studií fáze 3 žádný klinicky významný účinek na expozici semaglutidu.

Imunogenita

Vývoj protilátek proti semaglutidu při léčbě semaglutidem se vyskytl jen zřídka (viz bod 4.8) a nezdálo se, že by tato reakce ovlivňovala farmakokinetiku semaglutidu.

Pediatrické populace

Farmakokinetické vlastnosti semaglutidu byly hodnoceny v klinickém hodnocení u dospívajících pacientů s obezitou nebo s nadváhou a alespoň jednou komorbiditou související s tělesnou hmotností ve věku 12 až < 18 let (124 pacientů, tělesná hmotnost 61,6 − 211,9 kg). Expozice semaglutidu

u dospívajících byla podobná jako u dospělých s obezitou nebo nadváhou.

Bezpečnost a účinnost semaglutidu u dětí do 12 let nebyla hodnocena.

Předplněná injekční stříkačka a předplněné pero, jednodávkové

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda pro injekci

Předplněné pero, FlexTouch

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Propylenglykol

Fenol

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

Předplněné pero, jednodávkové

Wegovy 0,25 mg injekční roztok Wegovy 0,5 mg injekční roztok Wegovy 1 mg injekční roztok Wegovy 1,7 mg injekční roztok Wegovy 2,4 mg injekční roztok

2 roky

Přípravek Wegovy lze uchovávat v nechlazeném stavu až 28 dnů při teplotě do 30 °C. Pokud bylo pero mimo chladničku déle než 28 dnů, zlikvidujte ho.

Wegovy 7,2 mg injekční roztok

3 roky

Přípravek Wegovy lze uchovávat v nechlazeném stavu až 28 dnů při teplotě do 30 °C. Pokud bylo pero mimo chladničku déle než 28 dnů, zlikvidujte ho.

Předplněné pero, FlexTouch

Wegovy 0,25 mg FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Wegovy 0,5 mg FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Wegovy 1 mg FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Wegovy 1,7 mg FlexTouch injekční roztok v předplněném peru Wegovy 2,4 mg FlexTouch injekční roztok v předplněném peru

Přípravek Wegovy lze pacientovi distribuovat při teplotě do 30 °C po dobu až 48 hodin. Před použitím: 3 roky

Po prvním použití: 6 týdnů. Uchovávejte při teplotě do 30 °C nebo v chladničce (2 ºC – 8 ºC).

Předplněná injekční stříkačka

2 roky

Přípravek Wegovy lze uchovávat mimo chladničku po dobu až 28 dnů při teplotě do 30 °C. Pokud byla injekční stříkačka uchovávána mimo chladničku déle než 28 dnů, musí být zlikvidována.

Uchovávejte v chladničce (2 ºC až 8 ºC). Neuchovávejte v blízkosti chladicího zařízení. Chraňte před mrazem.

Předplněné pero, jednodávkové

Uchovávejte pero v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Předplněné pero, FlexTouch

Pokud pero nepoužíváte, ponechte na něm uzávěr, aby bylo chráněno před světlem. Předplněná injekční stříkačka

Uchovávejte injekční stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Předplněné pero, jednodávkové

1ml skleněná injekční stříkačka (sklo třídy I) s připojenou jehlou z nerezové oceli, pevným krytem jehly (typ II/polyisopren) a pryžovým pístem (typ I/chlorbutyl).

Předplněné pero, FlexTouch (0,25 mg, 0,5 mg) 1,5 ml předplněné pero

1,5ml skleněná zásobní vložka (sklo třídy I) na jednom konci uzavřená pryžovým pístem (chlorbutyl) a na druhém konci hliníkovým víčkem s laminovaným pryžovým uzávěrem (brombutyl/polyisopren). Zásobní vložka je vložena do jednorázového předplněného pera vyrobeného z polypropylenu, polyoxymethylenu, polykarbonátu a akrylonitrilbutadienstyrenu.

Předplněné pero, FlexTouch (0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg a 2,4 mg) 3 ml předplněné pero

3ml skleněná zásobní vložka (sklo třídy I) na jednom konci uzavřená pryžovým pístem (chlorbutyl)

a na druhém konci hliníkovým víčkem s laminovaným pryžovým uzávěrem (brombutyl/polyisopren). Zásobní vložka je vložena do jednorázového předplněného pera vyrobeného z polypropylenu, polyoxymethylenu, polykarbonátu a akrylonitrilbutadienstyrenu.

Předplněná injekční stříkačka

1ml skleněná injekční stříkačka (sklo třídy I) s připojenou jehlou z nerezové oceli, pevným krytem jehly (třída II/polyisopren) a pryžovým pístem (třída I/chlorbutyl). Předplněná injekční stříkačka je dále doplněna o polypropylenový nástavec pístu a polypropylenový úchyt pro prsty.

Velikosti balení

Předplněné pero, jednodávkové (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg , 2,4 mg a 7,2 mg)

Velikost balení 4 předplněná pera.

Předplněné pero, FlexTouch (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg a 1,7 mg)

Velikost balení 1 předplněné pero a 4 jednorázové jehly NovoFine Plus.

Předplněné pero, FlexTouch (2,4 mg)

Velikosti balení:

1 předplněné pero a 4 jednorázové jehly NovoFine Plus

3 předplněná pera a 12 jednorázových jehel NovoFine Plus

Předplněná injekční stříkačka (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg a 2,4 mg)

Balení obsahuje 4 předplněné injekční stříkačky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Přípravek Wegovy injekční roztok nesmí být použit v případě, že není čirý a bezbarvý. Přípravek Wegovy nesmí být použit v případě, že byl zmrazen.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Předplněné pero, jednodávkové

Pero je určeno pouze k jednorázovému použití. Předplněné pero, FlexTouch

Pero je určeno k vícečetnému použití. Obsahuje 4 dávky. Po podání 4 dávek může v peru zůstat zbytek roztoku, i když bylo podání prováděno správně. Jakýkoli zbylý roztok je pro dávku nedostatečný

a pero je třeba zlikvidovat.

Pacient má být poučen, aby po podání každé injekce zlikvidoval injekční jehlu v souladu s místními požadavky a pero s přípravkem Wegovy uchovával bez nasazené injekční jehly. Lze tím zamezit ucpání jehel, kontaminaci, infekci, unikání roztoku a nepřesnému dávkování.

Pero je určeno k použití pouze jednou osobou.

Přípravek Wegovy lze aplikovat jednorázovými jehlami 30G, 31G a 32G o délce do 8 mm. Předplněná injekční stříkačka

Injekční stříkačka je určena pouze k jednorázovému použití.