Revmatoidní artritida

Remicade v kombinaci s methotrexátem je indikován k redukci známek a příznaků jakož i zlepšení fyzické funkce u:

• dospělých pacientů s aktivní chorobou, jestliže odpověď na antirevmatická léčiva modifikující chorobu (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), včetně methotrexátu, není postačující.

• dospělých pacientů s těžkou, aktivní a progresivní chorobou, dříve neléčených methotrexátem nebo ostatními DMARD.

  U těchto populací pacientů bylo rentgenologicky prokázáno snížení rychlosti progrese poškození kloubů (viz bod 5.1).

  Crohnova choroba u dospělých Remicade je indikován k:

• léčbě středně závažné až závažné aktivní Crohnovy choroby, u dospělých pacientů nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim s kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována.

• léčbě dospělých pacientů s aktivní Crohnovou chorobou s píštělemi, nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim konvenční léčby (včetně antibiotik, drenáže a imunosupresivní léčby).

  Crohnova choroba u dětí

  Remicade je indikován k léčbě závažné aktivní Crohnovy choroby u dětí a dospívajících ve věku

  6 - 17 let, kteří neodpovídali na konvenční léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomudulátor a primární nutriční terapii; nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Remicade byl studován pouze v kombinaci s konvenční imunosupresivní léčbou.

  Ulcerózní kolitida

  Remicade je indikován k léčbě středně závažné až závažné aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů adekvátně nereagujících na konvenční léčbu včetně kortikosteroidů a 6-merkaptopurinu

  (6-MP) nebo azathioprinu (AZA), nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována.

  Ulcerózní kolitida u dětí

  Remicade je indikován k léčbě závažné aktivní ulcerózní kolitidy u dětí a dospívajících ve věku

  6 – 17 let adekvátně neodpovídajících na konvenční léčbu včetně kortikosteroidů a 6-MP nebo AZA, nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována.

  Ankylozující spondylitida

  Remicade je indikován k léčbě závažné aktivní ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů, kteří neodpovídali adekvátně na konvenční léčbu.

  Psoriatická artritida

  Remicade je indikován k léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů v případě, že u nich nebyla předchozí odpověď na léčbu DMARD adekvátní.

  Remicade má být podáván:

• v kombinaci s methotrexátem

• nebo samotný u pacientů s nesnášenlivostí methotrexátu nebo pacientů s kontraindikací podávání methotrexátu

  U přípravku Remicade se prokázalo, že zlepšuje fyzickou funkci u pacientů s psoriatickou artritidou a zpomaluje progresi poškození periferních kloubů hodnocenou rentgenologicky u pacientů

  s polyartikulárními symetrickými podtypy choroby (viz bod 5.1).

  Psoriáza

  Remicade je indikován k léčbě středně až velmi závažné psoriázy s plaky u dospělých pacientů,

  u nichž selhala, byla kontraindikována či nebyla tolerována jiná systémová léčba včetně cyklosporinu, methotrexátu nebo PUVA (viz bod 5.1).

Léčba přípravkem Remicade musí být zahájena a kontrolována kvalifikovanými lékaři se zkušenostmi v diagnostice a léčbě revmatoidní artritidy, zánětlivých onemocnění střev, ankylozující spondylitidy, psoritické artritidy nebo psoriázy. Remicade se musí podávat intravenózně. Infuze přípravku Remicade musí podávat kvalifikovaní zdravotníci, proškolení v rozpoznávání jakýchkoli problémů spojených s infuzí. Pacienti léčení přípravkem Remicade musí obdržet příbalovou informaci a kartu pacienta.

Během léčby přípravkem Remicade musí být optimalizována souběžná léčba např. kortikoidy a imunosupresivy.

Dávkování

Dospělí (≥ 18 let)

Revmatoidní artritida

3 mg/kg podané ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 3 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každý 8. týden.

Remicade musí být podáván současně s methotrexátem.

Dostupná data naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 12 týdnů léčby. Pokud odpověď pacienta není dostačující nebo pokud dojde po uplynutí tohoto období ke ztrátě odpovědi, má se zvážit postupné zvýšení dávky o přibližně 1,5 mg/kg každý 8. týden, až do maxima 7,5 mg/kg.

Alternativně lze zvážit i podávání 3 mg/kg každý 4. týden. Pokud se dosáhne přiměřené odpovědi, u pacienta se má pokračovat se zvolenou dávkou nebo dávkovacím intervalem.

U pacientů, kteří během prvních 12 týdnů léčby nebo po nastavení dávky nevykazují žádné známky léčebného přínosu, se musí pečlivě zvážit pokračování léčby.

Středně závažná až závažná aktivní Crohnova choroba

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg 2 týdny po první infuzi. Pokud pacient neodpovídá na léčbu po 2 dávkách, nesmí se podávat žádná další léčba

infliximabem. Dostupná data nepodporují další léčbu infliximabem u pacientů, kteří neodpovídali na léčbu během 6 týdnů po počáteční infuzi.

U pacientů, kteří odpovídali na léčbu, jsou alternativní postupy pro pokračování léčby následující:

• Udržovací fáze: Dodatečná infuze dávky 5 mg/kg v 6. týdnu po počáteční dávce, s následnými infuzemi každý 8. týden, nebo

• Opětovné podání: Infuze dávky 5 mg/kg v případě, že se opět objevily známky a symptomy nemoci (viz „Opětovné podání“ níže a bod 4.4).

  Ačkoliv chybí srovnávací údaje, omezená data od pacientů, kteří na začátku odpovídali na dávku 5 mg/kg, ale pak u nich došlo ke ztrátě odpovědi, naznačují, že někteří z nich mohou znovu začít odpovídat na léčbu po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů bez známek léčebného přínosu po úpravě dávky se musí pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

  Crohnova choroba s píštělemi

  5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi. Jestliže pacient neodpovídá na léčbu po 3 dávkách, nesmí se další léčba přípravkem Remicade podávat.

  U pacientů, kteří odpovídali na léčbu, jsou alternativní postupy pro pokračování léčby následující:

• Udržovací fáze: Další infuze 5 mg/kg každý 8. týden, nebo

• Opětovné podání: Infuze 5 mg/kg, objeví-li se znovu známky a symptomy nemoci, následovaná infuzemi 5 mg/kg každý 8. týden (viz „Opětovné podání“ níže a bod 4.4).

  Ačkoliv chybí srovnávací údaje, omezená data od pacientů, kteří na začátku odpovídali na dávku 5 mg/kg, ale pak u nich došlo ke ztrátě odpovědi, naznačují, že někteří z nich mohou znovu začít odpovídat na léčbu po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů bez známek léčebného přínosu po úpravě dávky se musí pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

  U Crohnovy choroby je omezená zkušenost s opětovným podáváním, v případě, že se znovu objeví známky a symptomy nemoci, a chybí srovnávací údaje přínosu/rizika těchto alternativních postupů pro pokračování léčby.

  Ulcerózní kolitida

  5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každý 8. týden.

  Dostupné údaje naznačují, že klinická odpověď je obvykle dosažena během 14 týdnů léčby, tj. po třech dávkách. U pacientů, kteří během tohoto období nevykazují žádné známky léčebného přínosu, se musí pokračování léčby pečlivě přehodnotit.

  Ankylozující spondylitida

  5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každých 6 až 8 týdnů. Jestliže pacient nereaguje na léčbu do šesti týdnů (tj. po 2 dávkách), nesmí se další léčba infliximabem podávat.

  Psoriatická artritida

  5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každý 8. týden.

  Psoriáza

  5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každý 8. týden. Jestliže pacient neodpovídá na léčbu do 14 týdnů (tj. po

  4 dávkách), nesmí se další léčba infliximabem podávat.

  Opětovné podání u Crohnovy choroby a revmatoidní artritidy

  Jestliže se známky a příznaky choroby znovu objeví, Remicade může být opět podán během 16 týdnů po poslední infuzi. V klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a objevily se po intervalu bez léčby přípravkem Remicade kratším než 1 rok (viz body 4.8). Bezpečnost

  a účinnost opětovného podávání po intervalu bez léčby přípravkem Remicade delším než 16 týdnů nebyla prokázána. To platí u pacientů s Crohnovou chorobou i u pacientů s revmatoidní artritidou.

  Opětovné podání u ulcerózní kolitidy

  Bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 8. týden, nebyla stanovena (viz body 4.8).

  Opětovné podání u ankylozující spondylitidy

  Bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 6. až 8. týden, nebyla stanovena (viz body 4.8).

  Opětovné podání u psoriatické artritidy

  Bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 8. týden, nebyla stanovena (viz body 4.8).

  Opětovné podání u psoriázy

  Omezené zkušenosti s opětovnou léčbou psoriázy jednotlivou dávkou přípravku Remicade po

  20 týdnech svědčí pro snížení účinnosti a vyšší incidenci mírných až středně závažných reakcí na infuzi v porovnání s úvodní indukční terapií (viz bod 5.1).

  Omezené zkušenosti z opětovné léčby reindukčním režimem po vzplanutí onemocnění svědčí oproti udržovací léčbě podávané v 8-týdenních intervalech pro vyšší incidenci reakcí na infuzi, včetně závažných (viz bod 4.8).

  Opětovné podání napříč indikacemi

  V případě přerušení udržovací léčby a nutnosti nového zahájení léčby se používání reindukčního režimu nedoporučuje (viz bod 4.8). V této situaci se musí podávání přípravku Remicade znovu zahájit jednorázovou dávkou následovanou udržovací dávkou podle výše uvedených doporučení.

  Zvláštní populace

  Starší pacienti

  Specifické studie nebyly s přípravkem Remicade u starších pacientů provedeny. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné významnější na věku závislé rozdíly v clearance nebo distribučním objemu.

  Žádná úprava dávky není potřeba (viz bod 4.8).

  Poškození ledvin a/nebo jater

  Remicade nebyl studován u této skupiny pacientů. Žádná doporučení ohledně dávkování nelze dát (viz bod 5.2).

  Pediatrická populace

  Crohnova choroba (6 až 17 let)

  5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každých 8 týdnů. Dostupné údaje nepodporují další léčbu infliximabem u dětí a dospívajících, kteří neodpovídali na léčbu během prvních 10 týdnů léčby (viz bod 5.1).

  Někteří pacienti mohou k udržení klinického prospěchu potřebovat kratší dávkovací interval, zatímco pro jiné bude delší interval postačující. Pacienti, u kterých byl dávkovací interval zkrácen na méně než 8 týdnů, mohou mít zvýšené riziko výskytu nežádoucích účinků. Pokračování v léčbě se zkrácenými intervaly je třeba pečlivě zvážit u pacientů, kteří nevykazují další léčebný přínos po změně dávkovacího intervalu.

  Bezpečnost a účinnost přípravku Remicade u dětí s Crohnovou chorobou mladších než 6 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí mladších 6 let.

  Ulcerózní kolitida (6 až 17 let)

  5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každých 8 týdnů. Dostupné údaje nepodporují další léčbu infliximabem u dětských pacientů, kteří nereagují během prvních 8 týdnů léčby (viz bod 5.1).

  Bezpečnost a účinnost přípravku Remicade u dětí s ulcerózní kolitidou mladších než 6 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí mladších 6 let.

  Psoriáza

  Bezpečnost a účinnost přípravku Remicade u dětí a dospívajících mladších 18 let pro indikaci psoriáza nebyla zatím stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

  Juvenilní idiopatická artritida, psoriatická artritida a ankylozující spondylitida

  Bezpečnost a účinnost přípravku Remicade u dětí a dospívajících mladších 18 let pro indikace juvenilní idiopatická artritida, psoriatická artritida a ankylozující spondylitida nebyla zatím stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

  Juvenilní revmatoidní artritida

  Bezpečnost a účinnost přípravku Remicade u dětí a dospívajících mladších 18 let pro indikaci juvenilní revmatoidní artritida nebyla zatím stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

  Způsob podání

  Remicade se musí podávat ve formě intravenózní infuze trvající 2 hodiny. Všichni pacienti, kterým je podáván Remicade, musí být nejméně po dobu 1–2 hodin po infuzi sledováni pro akutní reakce související s infuzí. K dispozici musí být vybavení pro akutní pomoc, jako je adrenalin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umělé dýchání. Ke snížení rizika vzniku reakcí souvisejících s infuzí, zvláště pokud se reakce související s infuzí dříve objevily, mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem a rychlost infuze může být snížena (viz bod 4.4).

  Zkrácené doby infuze u všech indikací u dospělých osob

  U pečlivě vybraných dospělých pacientů, kteří tolerovali alespoň tři úvodní 2-hodinové infuze přípravku Remicade (indukční fáze) a kterým je podávána udržovací léčba, je možné uvažovat

  o podání následných infuzí trvajících nejméně 1 hodinu. Pokud při zkrácené infuzi dojde k reakci na infuzi, lze v případě pokračování léčby zvážit u dalších infuzí nižší rychlost podávání infuze. Zkrácené infuze dávek > 6 mg/kg nebyly studovány (viz bod 4.8).

  Instrukce pro přípravu a podání, viz bod 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s tuberkulózou nebo s jinými závažnými infekcemi, jako jsou sepse, abscesy a oportunní infekce (viz bod 4.4).

Pacienti se středně závažným nebo závažným srdečním selháním (NYHA třída III/IV) (viz bod 4.8).

Sledovatelnost

Za účelem zlepšení sledovatelnosti biologických léčivých přípravků se musí zřetelně zaznamenávat název přípravku a číslo šarže podávaného přípravku.

Reakce na infuzi a hypersenzitivita

Podávání infliximabu bylo spojeno s akutními reakcemi souvisejícími s infuzí, včetně anafylaktického šoku, a opožděnými hypersenzitivními reakcemi (viz bod 4.8).

Akutní reakce na infuzi včetně anafylaktických reakcí se mohou rozvinout (během několika sekund) v průběhu infuze nebo během několika málo hodin po podání infuze. Jestliže se objeví akutní reakce na infuzi, musí být infuze okamžitě přerušena. K dispozici musí být vybavení pro akutní pomoc, jako je adrenalin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umělé dýchání. K prevenci mírných

a přechodných reakcí mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem.

Proti infliximabu se mohou vyvinout protilátky, spojené se vzrůstem frekvence reakcí na infuzi. Malá část reakcí na infuzi byly závažné alergické reakce. Byla pozorována také souvislost mezi vývojem protilátek proti infliximabu a redukcí trvání odpovědi na léčbu. Současné podávání imunomodulátorů bylo spojeno s nižší incidencí protilátek proti infliximabu a redukcí frekvence reakcí na infuzi. Účinek současné imunomodulační terapie byl větší u občasně léčených pacientů než u pacientů s udržovací léčbou. U pacientů, kteří přerušili imunosupresivní léčbu před nebo v průběhu léčby přípravkem Remicade, je větší riziko vývoje těchto protilátek. Protilátky proti infliximabu nemusejí být ve vzorcích séra vždy detekovány. Pokud se dostaví závažné reakce, je nutné zahájit symptomatickou léčbu a další infuze přípravku Remicade se nesmí podávat (viz bod 4.8).

V klinických studiích byly hlášeny opožděné hypersenzitivní reakce. Dostupná data nasvědčují zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby přípravkem Remicade. Pacienty je nutno poučit, že v případě výskytu jakýchkoli opožděných nežádoucích reakcí (viz bod 4.8) musí neprodleně vyhledat lékařskou péči. Pokud jsou pacienti opětovně léčeni infliximabem po delším období bez léčby, musí být pečlivě sledováni z hlediska eventuálního výskytu známek a symptomů opožděné hypersenzitivity.

Infekce

Před započetím, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem Remicade musí být pacienti pečlivě monitorováni na přítomnost infekce včetně tuberkulózy. Protože eliminace infliximabu může trvat až šest měsíců, monitorování musí po tuto dobu pokračovat. Pokud se rozvine u pacienta závažná infekce nebo sepse, nesmí být zahájena další léčba přípravkem Remicade.

Opatrnosti je třeba při zvažování užití přípravku Remicade u pacientů trpících chronickou infekcí či s anamnézou rekurentních infekcí, včetně současné imunosupresivní léčby. Pacienty je nutno poučit, aby se vhodným způsobem vyvarovali možných rizikových faktorů rozvoje infekce.

Tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) zprostředkovává zánět a moduluje buněčnou imunitní odpověď. Experimentální data ukazují, že TNFα je nezbytný pro eliminaci intracelulárních infekcí. Klinická zkušenost ukazuje, že obranyschopnost proti infekci je u některých pacientů léčených infliximabem snížena.

Je třeba zdůraznit, že suprese TNFα může maskovat symptomy infekce, jako je horečka. Časné rozpoznání atypických klinických projevů závažných infekcí a typického klinického projevu vzácných a neobvyklých infekcí je nesmírně důležité s ohledem na minimalizaci časového prodlení k zahájení diagnózy a léčby.

Pacienti užívající inhibitory TNF jsou náchylnější k závažným infekcím.

U pacientů léčených infliximabem byly pozorovány tuberkulóza, bakteriální infekce včetně sepse

a pneumonie, invazivní mykotické, virové a ostatní oportunní infekce. Některé z těchto infekcí byly

fatální, nejčastěji hlášené oportunní infekce s poměrem mortality > 5 % zahrnují pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu.

Pacienti, u kterých se v průběhu léčby přípravkem Remicade objeví nová infekce, musí být pečlivě monitorováni a musí podstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud se u pacienta rozvine nová závažná infekce nebo sepse, podávání přípravku Remicade se musí přerušit a až do zvládnutí infekce se musí podávat příslušná antimikrobiální či antimykotická terapie.

Tuberkulóza

U pacientů léčených přípravkem Remicade byly hlášeny případy aktivní tuberkulózy. Je třeba zdůraznit, že ve většině těchto hlášení byla tuberkulóza extrapulmonální, projevující se jako lokální nebo diseminované onemocnění.

Před započetím léčby přípravkem Remicade musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní a inaktivní (latentní) tuberkulózy. Toto vyšetření musí obsahovat podrobnou anamnézu s anamnézou tuberkulózy nebo možného dřívějšího kontaktu s tuberkulózou a dřívější a/nebo současné imunosupresivní léčby. Příslušná screeningová vyšetření (např. tuberkulinový kožní test, rentgen plic, a/nebo vyšetření na stanovení uvolňování interferonu gama), musí být provedena u všech pacientů (podle místních doporučení). Doporučuje se, aby provedení těchto vyšetření bylo zapsáno do karty pacienta léčeného přípravkem Remicade. Je třeba, aby lékař vzal do úvahy riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu, zvláště u pacientů se závažnou chorobou nebo imunosuprimovaných pacientů.

V případě diagnózy aktivní tuberkulózy nesmí být léčba přípravkem Remicade započata (viz bod 4.3).

U podezření na latentní tuberkulózu je nutno konzultovat lékaře specializovaného na léčbu tuberkulózy. Ve všech níže popsaných situacích je třeba pečlivě zvážit poměr prospěchu a rizika léčby přípravkem Remicade.

Jestli je diagnostikována neaktivní (latentní) tuberkulóza, musí být před zahájením léčby přípravkem Remicade započata léčba latentní tuberkulózy antituberkulotiky podle místních pokynů.

U pacientů s vícečetnými nebo významnými rizikovými faktory tuberkulózy a negativním vyšetřením na latentní tuberkulózu je nutno před zahájením podávání přípravku Remicade zvážit antituberkulózní terapii.

Použití antituberkulózní terapie je nutno zvážit rovněž před zahájením léčby přípravkem Remicade u pacientů s anamnézou latentní nebo aktivní tuberkulózy, u kterých nelze zajistit patřičný průběh léčby.

U pacientů, kterým se během léčby a po léčbě latentní tuberkulózy podával přípravek Remicade, bylo hlášeno několik případů aktivní tuberkulózy.

Všichni pacienti musí být informováni, že mají vyhledat lékaře, jakmile se u nich během léčby nebo po ukončení léčby přípravkem Remicade projeví známky/příznaky svědčící pro tuberkulózu

(např. vytrvalý kašel, chřadnutí/úbytek tělesné hmotnosti, zvýšená teplota).

Invazivní mykotické infekce

Pacienti léčeni přípravkem Remicade musí být vyšetřeni na invazivní mykotické infekce, jako je aspergilóza, kandidóza, pneumocystóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, pokud se u nich vyvine závažné systémové onemocnění, a již v časné fázi vyšetření musí být konzultován lékař specializovaný na diagnostiku a léčbu invazivních mykotických infekcí. Invazivní mykotické infekce se mohou projevovat spíše jako diseminované než lokalizované onemocnění

a testované antigeny a protilátky mohou být u některých pacientů s aktivní infekcí negativní. V průběhu stanovení diagnózy musí být zvážena příslušná empirická antimykotická terapie, beroucí v úvahu jak riziko těžké mykotické infekce, tak riziko antimykotické léčby.

U pacientů, kteří žili nebo cestovali v oblastech s endemickým výskytem invazivních mykotických infekcí, jako je histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, se ještě před zahájením léčby přípravkem Remicade musí pečlivě zvážit její přínosy a rizika.

Crohnova choroba s píštělemi

Pacienti s Crohnovou chorobou s píštělemi s akutně hnisajícími píštělemi nesmí zahájit léčbu přípravkem Remicade, dokud není vyloučen zdroj možné infekce, zvláště absces (viz bod 4.3).

Reaktivace hepatitidy B (HBV)

Reaktivace hepatitidy B se objevila u pacientů, kteří dostávali inhibitory TNF, včetně infliximabu, kteří jsou chronickými přenašeči tohoto viru. Některé případy skončily fatálně.

Pacienti před zahájením léčby přípravkem Remicade musí být vyšetřeni na HBV infekci. U pacientů s pozitivním výsledkem testu na HBV infekci se doporučuje konzultace s lékařem se zkušenostmi

s léčbou hepatitidy B. Přenašeči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Remicade, musí být pečlivě monitorováni ohledně známek a příznaků aktivní infekce HBV během léčby a po několik měsíců po jejím ukončení. Adekvátní údaje o léčbě pacientů, kteří jsou přenašeči HBV a užívají spolu s terapií inhibitorem TNF jako prevenci reaktivace HBV antivirovou léčbu, nejsou k dispozici. U pacientů,

u kterých dojde k reaktivaci HBV, se musí podávání přípravku Remicade zastavit a měla by se zahájit účinná antivirová terapie s vhodnou podpůrnou léčbou.

Poruchy jater a žlučových cest

Po uvedení přípravku Remicade na trh byly pozorovány případy žloutenky a neinfekční hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy. Vyskytly se ojedinělé případy jaterního selhání, které měly za následek transplantaci jater nebo úmrtí. Pacienty s příznaky nebo známkami jaterní dysfunkce je nutno vyšetřit na poškození jater. Jestliže se objeví žloutenka a/nebo zvýšení ALT ≥ 5 násobek horního limitu normálního rozmezí, je třeba přerušit podávání přípravku Remicade a zajistit pečlivé vyšetření abnormality.

Současné podávání inhibitoru TNF-alfa a anakinry

V klinických studiích se současným užíváním anakinry a jiného inhibitoru TNFα etanerceptu byly zjištěny závažné infekce a neutropenie, bez přídavného klinického přínosu ve srovnání s etanerceptem samotným. Vzhledem k povaze nežádoucích účinků, pozorovaných při kombinované léčbě etanerceptem a anakinrou, mohou být podobné toxicity také výsledkem kombinace anakinry

a ostatních inhibitorů TNFα. Proto se kombinace přípravku Remicade a anakinry nedoporučuje.

Současné podávání inhibitoru TNF-alfa a abataceptu

Současné podávání inhibitoru TNF a abataceptu bylo v klinických studiích spojeno se zvýšeným rizikem infekcí, včetně závažných infekcí, v porovnání se samotnými inhibitory TNF, bez zvýšeného klinického prospěchu. Kombinace přípravku Remicade a abataceptu se nedoporučuje.

Současné podávání s jinou biologickou léčbou

Informace týkající se současného podávání infliximabu s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako infliximab jsou nedostatečné. Současné používání infliximabu s těmito biologickými přípravky se nedoporučuje vzhledem k možnosti zvýšeného rizika infekce a dalších potenciálních farmakologických interakcí.

Změna mezi biologickými DMARD

Pokud se u pacienta přechází z jedné biologické látky na jinou, je nutná zvýšená opatrnost a pacienti musí být i nadále monitorováni, jelikož překrývající se biologická aktivita může dále zvyšovat riziko výskytu nežádoucích účinků, včetně infekce.

Vakcinace

Pokud je to možné, doporučuje se, aby byli všichni pacienti proočkování v souladu se současnými pokyny k očkování před zahájením léčby přípravkem Remicade. Pacienti léčení infliximabem mohou podstoupit souběžně očkování, kromě očkování živými vakcínami (viz body 4.6).

V podskupině 90 dospělých pacientů s revmatoidní artritidou ze studie ASPIRE, došlo k účinnému dvojnásobnému zvýšení titrů na polyvalentní pneumokokovou vakcínu s podobným rozčleněním

v každé skupině (methotrexát plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] nebo 6 mg/kg Remicade

[n = 46]) což naznačuje, že přípravek Remicade neinterferoval s humorální imunitní odpovědí nezávisle na T-buňkách. Nicméně studie z publikované literatury týkající se různých indikací (např. revmatoidní artritida, psoriáza, Crohnova choroba) naznačují, že neživá očkovací séra přijatá během léčby inhibitory TNF, včetně přípravku Remicade, mohou vyvolat nižší imunitní odpověď než

u pacientů, kteří nedostávali léčbu inhibitory TNF.

Živé vakcíny/terapeutické infekční agens

U pacientů, léčených inhibitory TNF jsou k dispozici omezené údaje týkající se odpovědi na očkování živými vakcínami nebo sekundárního přenosu infekce živými vakcínami. Použití živých vakcín může způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Současné podávání živých vakcín

s přípravkem Remicade se nedoporučuje.

Expozice kojenců in utero

U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, bylo po podání BCG vakcíny po narození hlášeno úmrtí způsobené diseminovanou infekcí Bacillus Calmette-Guérin (BCG). U kojenců, kteří byli

in utero vystaveni infliximabu, se po narození doporučuje počkat 12 měsíců před podáním živých vakcín. Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence (viz bod 4.6).

Expozice kojenců přes mateřské mléko

Podání živé vakcíny kojenému dítěti během doby, kdy matka používá infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné (viz bod 4.6).

Terapeutická infekční agens

Další použití terapeutických infekčních agens, jako jsou živé atenuované bakterie (např. instilace BCG do močového měchýře při léčbě rakoviny), by mohlo způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Nedoporučuje se podávat terapeutické infekční agens současně s přípravkem Remicade.

Autoimunitní procesy

Relativní deficit TNFα způsobený terapií inhibitory TNF může vést k iniciaci autoimunitního procesu.

Pokud se u nemocného po léčbě infliximabem objeví příznaky, které svědčí pro lupus-like syndrom a pacient má pozitivní protilátky proti dvouvláknové DNA, další léčba přípravkem Remicade nesmí být podávána (viz bod 4.8).

Neurologické příhody

Používání inhibitorů TNF, včetně infliximabu, bylo spojeno s případy vzniku nebo exacerbací klinických symptomů a/nebo radiografického nálezu demyelinizačních poruch centrálního nervového systému, včetně sclerosis multiplex, a periferních demyelinizačních poruch, včetně Guillain-Barré syndromu. U pacientů s preexistujícími nebo nedávno vzniklými demyelinizačními poruchami je nutné pečlivě zvážit prospěch a riziko terapie inhibitory TNF před zahájením léčby přípravkem Remicade. Jestliže se tyto poruchy rozvinou, je nutné zvážit přerušení léčby přípravkem Remicade.

Malignity a lymfoproliferativní poruchy

V kontrolovaných klinických studiích s inhibitory TNF bylo pozorováno více případů malignit včetně lymfomu u pacientů, kteří dostávali inhibitor TNF ve srovnání s kontrolními pacienty. V průběhu klinických studií přípravku Remicade u všech schválených indikací byl výskyt lymfomu u pacientů léčených přípravkem Remicade vyšší, než se očekávalo pro běžnou populaci, výskyt lymfomu byl však vzácný. V postmarketingovém sledování byly u pacientů léčených inhibitory TNF hlášeny případy leukemie. U pacientů s revmatoidní artritidou, kteří trpí dlouhotrvajícím, vysoce aktivním, zánětlivým onemocněním, je zvýšené základní riziko lymfomu a leukemie, což odhad rizika komplikuje.

V explorativní klinické studii hodnotící použití přípravku Remicade u pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN) bylo ve skupině pacientů léčených přípravkem Remicade v porovnání s kontrolní skupinou pacientů hlášeno více malignit. Všichni

pacienti měli anamnézu těžkého kuřáctví. U pacientů s vyšším rizikem malignity v důsledku těžkého kuřáctví je při zvažování léčby nutno dbát zvýšené opatrnosti.

Při současných znalostech nelze vyloučit možné riziko vývoje lymfomů a ostatních malignit

u pacientů léčených inhibitory TNF (viz bod 4.8). Obezřetně je třeba postupovat při léčbě inhibitorem TNF u pacientů s nádorovým onemocněním v anamnéze nebo při zvažování pokračování léčby

u pacientů, u nichž se nádorové onemocnění objevilo.

Opatrnosti je též zapotřebí u pacientů s psoriázou a anamnézou extenzivní imunosupresivní terapie nebo dlouhodobé léčby PUVA.

Malignity, některé fatální, byly hlášeny v postmarketingovém sledování u dětí, dospívajících

a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli léčeni inhibitory TNF (začátek léčby ≤ 18 let věku), včetně přípravku Remicade. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené

s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u pacientů léčených inhibitory TNF nelze vyloučit.

U pacientů léčených inhibitory TNF včetně infliximabu byly v období po uvedení přípravku na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu (HSTCL). Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni pacienti byli současně s inhibitorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP. Velká většina případů tohoto onemocnění v souvislosti s přípravkem Remicade se vyskytla u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u dospívajících nebo mladých dospělých mužů. Je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP

s přípravkem Remicade. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů léčených přípravkem Remicade nemůže být vyloučeno (viz bod 4.8).

U pacientů, kteří byli léčeni inhibitory TNF včetně přípravku Remicade, byl hlášen výskyt melanomu a karcinomu Merkelových buněk (viz bod 4.8). Doporučuje se pravidelné kožní vyšetření, zvláště

u pacientů s rizikovými faktory pro vznik rakoviny kůže.

Retrospektivní populační kohortová studie využívající údaje ze švédských národních zdravotních registrů zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let. U žen léčených přípravkem Remicade se musí pokračovat v pravidelném screeningu včetně pacientek starších 60 let.

Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, kteří mají zvýšené riziko dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva (například pacienti s dlouhodobou ulcerózní kolitidou nebo primární sklerotizující cholangitidou) nebo pacienti s anamnézou dysplazie či karcinomu tlustého střeva, musí být

v pravidelných intervalech před zahájením léčby a v průběhu onemocnění vyšetřováni. Toto vyšetření musí zahrnovat kolonoskopii a biopsii podle místních doporučení. Současné údaje nenaznačují, zda léčba infliximabem ovlivňuje riziko vývoje dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva.

Jelikož možnost zvýšeného rizika vývoje karcinomu u pacientů léčených přípravkem Remicade s nově diagnostikovanou dysplazií není stanovena, rizika a přínosy pokračujicí léčby pro jednotlivé pacienty musí být klinickým lékařem pečlivě zhodnoceny.

Srdeční selhání

Přípravek Remicade musí být podáván s opatrností u pacientů s mírným srdečním selháním (NYHA třída I/II). Pacienti musí být pečlivě monitorováni a léčba přípravkem Remicade nesmí

pokračovat u pacientů, u kterých se rozvinuly nové nebo zhoršily původní příznaky srdečního selhání (viz body 4.8).

Hematologické reakce

U pacientů, kterým byly podávány inhibitory TNF, včetně přípravku Remicade, byla hlášena pancytopenie, leukopenie, neutropenie a trombocytopenie. Všichni pacienti musí být poučeni, aby

okamžitě vyhledali lékařskou péči, jestliže se u nich objeví známky nebo příznaky připomínající krevní dyskrazie (např. perzistující horečka, podlitiny, krvácení, bledost). Přerušení léčby přípravkem Remicade se musí zvážit u pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami.

Ostatní

Při plánování chirurgického výkonu je třeba vzít v úvahu dlouhý poločas eliminace infliximabu. Pacient léčený přípravkem Remicade, u kterého je potřeba provést chirurgický výkon, musí být pečlivě monitorován na výskyt infekčních a neinfekčních komplikací a musí být provedena příslušná opatření (viz bod 4.8).

Nedostatečná reakce na léčbu Crohnovy choroby může signalizovat přítomnost fixní fibrotické striktury, která může vyžadovat chirurgickou léčbu. Není žádný důkaz o tom, že infliximab zhoršuje nebo vyvolává fibrotické striktury.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 let a starších léčených přípravkem Remicade byl výskyt závažných infekcí vyšší než u pacientů mladších 65 let. Některé případy byly fatální. Při léčbě starších pacientů je třeba věnovat zvláštní pozornost riziku infekcí (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Infekce

V klinických studiích byly infekce u pediatrických pacientů hlášeny častěji než u dospělých pacientů (viz bod 4.8).

Vakcinace

U pediatrických pacientů se před zahájením léčby přípravkem Remicade doporučuje, pokud možno, provést všechny vakcinace podle současných směrnic o očkování. Pediatričtí pacienti na infliximabu mohou podstoupit souběžně očkování, kromě očkování živými vakcínami (viz body 4.6).

Malignity a lymfoproliferativní poruchy

Malignity, některé fatální, byly hlášeny v postmarketingovém sledování u dětí, dospívajících

a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli léčeni inhibitory TNF (začátek léčby ≤ 18 let věku), včetně přípravku Remicade. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené

s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u dětí a dospívajících léčených inhibitory TNF nelze vyloučit.

U pacientů léčených inhibitory TNF včetně infliximabu byly v období po uvedení přípravku na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni pacienti byli současně s inhibitorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP. Velká většina případů tohoto onemocnění v souvislosti s přípravkem Remicade se vyskytla u pacientů

s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u dospívajících nebo mladých dospělých mužů. Je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP

s přípravkem Remicade. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů léčených přípravkem Remicade nemůže být vyloučeno (viz bod 4.8).

Obsah sodíku

Přípravek Remicade obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. je v podstatě bez sodíku. Avšak přípravek Remicade je ředěn na infuzi roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku (viz bod 6.6).

Obsah polysorbátu 80

Přípravek Remicade obsahuje 0,50 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné jednotce dávky, což odpovídá 0,05 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

U pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou se ukazuje, že současné podávání methotrexátu a ostatních imunomodulátorů redukuje tvorbu protilátek proti infliximabu a zvyšuje plasmatickou koncentraci infliximabu. Nicméně výsledky nejsou jisté, vzhledem k nedostatečným metodám, používaným ke stanovení infliximabu v séru a protilátek proti infliximabu.

Kortikosteroidy nejeví klinicky významný vliv na farmakokinetiku infliximabu.

Kombinace přípravku Remicade s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako přípravek Remicade, včetně anakinry a abataceptu, se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Současně s přípravkem Remicade se nedoporučuje aplikovat živé vakcíny. Také se nedoporučuje podávat živé vakcíny kojencům po in utero expozici infliximabu po dobu 12 měsíců po narození. Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence (viz bod 4.4).

Podání živé vakcíny kojenému dítěti během doby, kdy matka používá infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné (viz body 4.6).

Nedoporučuje se podávat terapeutická infekční agens současně s přípravkem Remicade (viz bod 4.4).

Ženy, které mohou otěhotnět

Ženy, které mohou otěhotnět, mají zvážit užívání adekvátní antikoncepce k zábraně otěhotnění a v jejím užívání mají pokračovat nejméně 6 měsíců po poslední léčbě přípravkem Remicade.

Těhotenství

Nevelký počet prospektivně shromážděných těhotenství vystavených infliximabu se známými výsledky, včetně přibližně 1 100 těhotenství vystavených působení během prvního trimestru, nenaznačuje zvýšenou četnost malformací u novorozenců.

Na základě výsledků observační studie ze severní Evropy u žen vystavených působení infliximabu v průběhu těhotenství (s nebo bez imunomodulátorů/kortikosteroidů, 270 těhotenství) ve srovnání

s ženami vystavenými pouze imunomodulátorům a/nebo kortikosteroidům (6 460 těhotenství), byly pozorovány zvýšené riziko (OR, 95 % CI; p-hodnota) pro císařský řez (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), předčasné narození dítěte (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), nízký gestační věk (2,79, 1,54-5,04;

p = 0,0007), a nízká porodní váha (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002). Potenciální přínos expozice infliximabem a/nebo závažnost základního onemocnění ve vztahu k těmto výsledkům zůstávají nejasné.

Vzhledem k inhibici TNFα může podávání infliximabu v průběhu těhotenství ovlivnit normální imunitní reakce u novorozeného dítěte. Ve studii toxických účinků na normální vývoj u myší za užití analogické protilátky selektivně inhibující funkční aktivitu myšího TNFα nebyla zjištěna toxicita pro matku ani žádné embryotoxické ani teratogenní účinky (viz bod 5.3).

Dostupná klinická zkušenost je omezená. Infliximab má být v průběhu těhotenství používán, pouze pokud je to zcela nezbytné.

Infliximab prochází placentou a byl detekován v séru kojenců po dobu až 12 měsíců od narození.

U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, může být zvýšené riziko infekce, včetně závažných diseminovaných infekcí, které mohou být fatální. Nedoporučuje se podávání živých vakcín (např. BCG vakcína) kojencům vystaveným in utero infliximabu po dobu 12 měsíců po narození (viz

body 4.4 a 4.5). Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence. Byly také hlášeny případy agranulocytózy (viz bod 4.8).

Kojení

Omezené údaje z publikované literatury naznačují, že infliximab byl detekován v nízkých hladinách v mateřském mléce v koncentracích až do 5 % jeho hladiny v séru matky. Infliximab byl také detekován v séru kojence po expozici infliximabem prostřednictvím mateřského mléka. Přestože se očekává, že systémová expozice u kojeného dítěte bude nízká, protože je infliximab do značné míry degradován v gastrointestinálním traktu, podávání živých vakcín kojenému dítěti během doby, kdy je matce podáván infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné. Podávání infliximabu může být zvažováno během kojení.

Fertilita

Preklinická data jsou nedostatečná, aby mohl být učiněn závěr o účincích infliximabu na fertilitu a na celkovou reprodukční funkci (viz bod 5.3).

Remicade může mít menší vliv na schopnost řídit a používat stroje. Po podání přípravku Remicade se mohou objevit závratě (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v klinických studiích byla infekce horních cest dýchacích,

vyskytující se u 25,3% pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 16,5% pacientů v kontrolní skupině. Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s užíváním inhibitorů TNF, které byly u přípravku Remicade hlášeny, zahrnují reaktivaci HBV, CHSS (chronické srdeční selhání), závažné infekce (včetně sepse, oportunní infekce a TBC), sérovou nemoc (opožděná hypersenzitivní reakce), hematologické reakce, systémový lupus erythematodes/lupus-like syndrom, demyelizační poruchy, hepatobiliární příhody, lymfom, HSTCL, leukemii, karcinom Merkelových buněk, melanom, pediatrické malignity, sarkoidózu/reakci podobnou sarkoidóze (sarkoid-like reakce), intestinální nebo perianální absces (u Crohnovy choroby) a závažné reakce na infuzi (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky založené na zkušenosti z klinických studií i nežádoucí účinky, některé s fatálními následky, hlášené po uvedení přípravku na trh. V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedené podle popisu frekvence výskytu v následujících kategoriích: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1

Nežádoucí účinky v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh

* Včetně bovinní tuberkulózy (diseminovaná BCG infekce), viz bod 4.4.

1 Ve 12. měsíci kontrolovaného období klinických hodnocení u dospělých byl ve všech indikacích medián nárůstu tělesné hmotnosti 3,50 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem. Medián nárůstu tělesné hmotnosti u indikací zánětlivého onemocnění střev byl 4,14 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem a medián nárůstu tělesné hmotnosti u revmatologických indikací byl 3,40 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem.

Popis vybraných nežádoucích účinků léčivého přípravku

Reakce související s infuzí

Reakce související s infuzí byla definována v klinických studiích jako nežádoucí účinek objevující se během infuze nebo během 1 hodiny po ukončení infuze. V klinických studiích Fáze III byly reakce související s infuzí zaznamenány přibližně u 18 % pacientů léčených infliximabem a přibližně u 5 % pacientů z placebové skupiny. Celkově zaznamenal reakci související s infuzí vyšší podíl pacientů užívajících monoterapii infliximabem v porovnání s pacienty užívajícími infliximab spolu

s imunomodulancii. Přibližně u 3 % pacientů byla léčba kvůli reakci na infuzi přerušena, přičemž všichni pacienti se uzdravili za pomoci léčby, nebo bez ní. Z pacientů léčených infliximabem,

u kterých došlo k reakci na infuzi v průběhu indukčního období trvajícího až do 6. týdne, zaznamenalo 27 % reakci na infuzi v průběhu udržovacího období, tj. od 7. týdne až do 54. týdne. Z pacientů,

u kterých nedošlo v průběhu indukčního období k reakci na infuzi, zaznamenalo reakci na infuzi v průběhu udržovacího období 9 %.

V klinickém hodnocení u pacientů s revmatoidní artritidou (ASPIRE) se měly infuze podávat po dobu 2 hodin, pokud jde o první 3 infuze. U pacientů, u kterých se nevyskytly závažné reakce na infuzi, mohla být doba trvání dalších infuzí zkrácena na nejméně 40 minut. V tomto klinickém hodnocení obdrželo šedesát šest procent pacientů (686 z 1 040) alespoň jednu zkrácenou infuzi v trvání 90 minut či méně a 44 % pacientů (454 z 1 040) alespoň jednu zkrácenou infuzi v trvání 60 minut či méně.

U pacientů léčených infliximabem, kteří obdrželi alespoň jednu zkrácenou infuzi, se vyskytly reakce související s infuzí v 15 % případů a závažné reakce související s infuzí se vyskytly v 0,4 % případů.

V klinickém hodnocení pacientů s Crohnovou chorobou (SONIC) se reakce související s infuzí objevily u 16,6 % (27/163) pacientů léčených infliximabem v monoterapii, u 5 % (9/179) pacientů užívajících infliximab v kombinaci s AZA a u 5,6 % (9/161) pacientů užívajících AZA v monoterapii. Jedna závažná reakce související s infuzí (< 1 %) se objevila u pacienta s monoterapií infliximabem.

Po uvedení na trh byly s podáváním přípravku Remicade spojeny případy reakcí podobných anafylaktickým, včetně laryngeálního/faryngeálního otoku a závažného bronchospazmu, a záchvaty křečí (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy dočasné ztráty zraku vyskytující se během infuze nebo do dvou hodin po infuzi přípravku Remicade. Byly hlášeny případy (některé fatální) myokardiální ischemie/infarktu a arytmie, některé v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu; také byly hlášeny případy cévní mozkové příhody v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu.

Reakce na infuzi po opětovném podání přípravku Remicade

Bylo navrženo klinické hodnocení u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou k posouzení účinnosti a bezpečnosti dlouhodobé udržovací léčby ve srovnání s opětovnou léčbou indukčním režimem přípravku Remicade (maximum čtyř infuzí v týdnu 0, ve 2., 6. a 14. týdnu) po vzplanutí onemocnění. Pacienti neužívali žádnou souběžnou imunosupresivní léčbu. V rameni s opětovnou léčbou došlo u 4 % pacientů (8/219) k závažné reakci na infuzi, oproti < 1 % pacientů (1/222) na udržovací léčbě. Většina závažných reakcí na infuzi se objevila během druhé infuze ve 2. týdnu. Interval mezi poslední udržovací dávkou a první reindukční dávkou byl v rozmezí od 35 do 231 dní. Příznaky zahrnovaly mimo jiné dušnost, kopřivku, otok obličeje a hypotenzi. Ve všech případech byla léčba přípravkem Remicade přerušena a/nebo byla zahájena jiná terapie, s úplným vymizením známek a příznaků.

Opožděná hypersenzitivita

V klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a vyskytly se po intervalu bez léčby přípravkem Remicade kratším než 1 rok. Ve studiích zaměřených na psoriázu se časně

v průběhu léčby objevovaly reakce opožděné hypersenzitivity.Známky a příznaky zahrnovaly myalgii a/nebo artralgii s horečkou a/nebo vyrážkou, u některých pacientů s výskytem svědění, otoku obličeje, rukou nebo rtů, dysfagie, kopřivky, bolesti v krku a bolesti hlavy.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o incidenci opožděných hypersenzitivních reakcí po intervalu bez léčby přípravkem Remicade delším než 1 rok, ale omezená data z klinických studií nasvědčují zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby přípravkem Remicade (viz bod 4.4).

V jednoroční klinické studii s opakovanými infuzemi u pacientů s Crohnovou chorobou (studie ACCENT 1) byla incidence reakcí, podobných sérové nemoci (serum sickness-like) 2,4 %.

Imunogenicita

Pacienti, u kterých se vyvinuly protilátky na infliximab, byli s větší pravděpodobností (přibližně 2-3násobně) náchylní k rozvoji reakcí souvisejících s infuzi. Ukazuje se, že současné podání imunosupresivních látek redukuje frekvenci reakcí souvisejících s infuzí.

V klinických studiích, ve kterých byly podávány jednorázové nebo opakované dávky infliximabu v rozmezí 1 až 20 mg/kg, byly zjištěny protilátky na infliximab u 14 % pacientů léčených různými imunosupresivy, a u 24 % pacientů bez imunosupresivní léčby. U pacientů s revmatoidní artritidou, kteří dostávali opakovanou dávku methotrexátu v doporučeném dávkovacím režimu, se vyvinuly protilátky proti infliximabu u 8 % pacientů. U pacientů trpících psoriatickou artritidou, kterým bylo podáváno 5 mg/kg s methotrexátem i bez něj, byl výskyt protilátek zaznamenán u 15 % pacientů (protilátky se objevily celkem u 4 % pacientů původně léčených methotrexátem a 26 % pacientů původně neléčených methotrexátem). U pacientů s Crohnovou chorobou, kteří podstoupili udržovací léčbu, se protilátky proti infliximabu vyvinuly přibližně u 3,3 % pacientů užívajících imunosupresiva a u 13,3 % pacientů, kteří imunosupresiva neužívali. Incidence protilátek je 2 až 3 násobně vyšší u pacientů léčených epizodicky. Vzhledem k metodologickým omezením nebylo možno na základě negativního výsledku vyšetření vyloučit přítomnost protilátek na infliximab. U některých pacientů

s vysokým titrem protilátek na infliximab byla prokázána snížená účinnost léčby. U pacientů s psoriázou léčených infliximabem v udržovacím režimu bez současné přítomnosti imunomodulátorů došlo přibližně ve 28 % k tvorbě protilátek proti infliximabu (viz bod 4.4: „Reakce na infuzi a hypersenzitivita“).

Infekce

U pacientů léčených přípravkem Remicade byl zaznamenán výskyt tuberkulózy, bakteriálních infekcí včetně sepse a pneumonie, invazivních mykotických, virových a dalších oportunních infekcí. Některé z těchto infekcí byly fatální; nejčastěji hlášené oportunní infekce s mírou mortality > 5 % zahrnují pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu (viz bod 4.4).

V klinických studiích bylo 36 % pacientů léčených infliximabem léčeno na infekční komplikace ve srovnání s 25 % pacientů ze skupiny placebové.

V klinických studiích revmatoidní artritidy byla incidence závažných infekcí včetně pneumonie vyšší ve skupině pacientů léčených infliximabem a methotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou samotným methotrexátem, zvláště při dávkách 6 mg/kg nebo vyšších (viz bod 4.4).

Ve spontánních hlášeních po uvedení přípravku na trh jsou infekce nejčastější závažnou nežádoucí reakcí. Některé případy končily fatálně. Téměř 50 % hlášených úmrtí bylo spojeno s infekcí. Byly hlášeny případy tuberkulózy, někdy fatální, včetně miliární tuberkulózy a extrapulmonální tuberkulózy (viz bod 4.4).

Malignity a lymfoproliferativní poruchy

V klinických studiích s infliximabem, v rámci nichž bylo léčeno 5 780 pacientů, reprezentujících 5 494 pacientoroků se vyskytlo 5 případů lymfomů a 26 jiných malignit ve srovnání se žádným lymfomem a jednou malignitou jiného typu v placebové skupině o 1 600 pacientech, reprezentující 941 pacientoroků.

V dlouhodobém sledování bezpečnosti klinických studií s infliximabem v trvání až 5 let, reprezentujících 6 234 pacientoroků (3 210 pacientů), bylo hlášeno 5 případů lymfomů a 38 malignit jiného typu.

Po uvedení na trh byly také hlášeny případy malignit, včetně lymfomu (viz bod 4.4).

V explorativní klinické studii zahrnující pacienty se středně těžkou až těžkou CHOPN, kteří byli buď současnými, nebo bývalými kuřáky, bylo 157 dospělých pacientů léčeno přípravkem Remicade

v dávkách podobných dávkám užívaným u revmatoidní artritidy a Crohnovy choroby. U devíti z těchto pacientů se objevily malignity, včetně 1 lymfomu. Medián dalšího sledování byl 0,8 roku (incidence 5,7 % [95% CI 2,65 % - 10,6 %]). Mezi 77 kontrolními pacienty byl hlášen jeden případ malignity (medián sledování byl 0,8 roku; incidence 1,3 % [95% CI 0,03 % - 7,0 %]). Většina malignit se objevila v plicích, hlavě nebo krku.

Retrospektivní populační kohortová studie zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let (viz bod 4.4).

Kromě toho byly u pacientů léčených přípravkem Remicade po uvedení na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu, přičemž velká většina případů se objevila u pacientů

s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou, z nichž většina byli dospívající nebo mladí dospělí muži (viz bod 4.4).

Srdeční selhání

Ve studii Fáze II, provedené za účelem zhodnocení přípravku Remicade u CHSS byla pozorována vyšší incidence mortality způsobená zhoršením srdečního selhání u pacientů léčených přípravkem Remicade, zvláště u těch, kteří byli léčeni vyšší dávkou 10 mg/kg (tj. dvojnásobek maximální schválené dávky). V této studii byla skupina 150 pacientů s NYHA třídy III-IV CHF (ejekce levé ventrikulární frakce ≤ 35 %) léčena třemi infuzemi přípravku Remicade 5 mg/kg, 10 mg/kg nebo placebem po dobu 6 týdnů. Za 38 týdnů zemřelo 9 ze 101 pacientů léčených přípravkem Remicade (2 při 5 mg/kg a 7 při 10 mg/kg) ve srovnání s jedním úmrtím ze 49 pacientů, kteří dostávali placebo. V hlášeních po uvedení na trh byly u pacientů užívajících Remicade případy zhoršení srdečního selhání, s identifikovatelnými vyvolávajícími faktory nebo bez nich. Po uvedení na trh byla také hlášení nově vzniklých srdečních selhání, včetně srdečního selhání u pacientů bez preexistujícího kardiovaskulárního onemocnění. Někteří z těchto pacientů byli ve věku do 50 let.

Poruchy jater a žlučových cest

V klinických studiích bylo u pacientů, kteří dostávali Remicade, pozorováno mírné nebo středně závažné zvýšení ALT a AST bez progrese k závažnému poškození jater. Bylo pozorováno zvýšení ALT ≥ 5 x horní limit normálního rozmezí (viz Tabulka 2). Zvýšení aminotransferáz bylo pozorováno (ALT častěji než AST) z větší časti u pacientů léčených přípravkem Remicade než u kontrol, jak při podávání přípravku Remicade jako monoterapie, tak při podávání v kombinaci s ostatními imunosupresivními látkami. Abnormality aminotransferáz byly většinou přechodné, u malého počtu pacientů se však vyskytlo déletrvající zvýšení. Obecně byli pacienti, u kterých se objevilo zvýšení ALT a AST, asymptomatičtí a abnormality se zmenšily nebo vymizely buď při pokračování nebo přerušení podávání přípravku Remicade nebo modifikací doprovodné léčby. Při sledování po uvedení na trh byly u pacientů, kteří dostávali Remicade, hlášeny případy žloutenky a hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy (viz bod 4.4).

Tabulka 2

Podíl pacientů se zvýšenou aktivitou ALT v klinických studiích

1 Pacienti s placebem dostávali methotrexát, zatímco pacienti s infliximabem dostávali infliximab i methotrexát.

2 Pacienti s placebem ve 2 studiích fáze III Crohnovy choroby, ACCENT I a ACCENT II, dostávali úvodní dávku infliximabu 5 mg/kg na začátku studie a v udržovací fázi užívali placebo. Pacienti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem v udržovací fázi a pak zkříženi na infliximab, byli při analýze ALT zahrnuti do skupiny s infliximabem. Ve studii Crohnovy choroby fáze III, SONIC, dostávali pacienti léčení placebem AZA 2,5 mg/kg/den jako aktivní kontrolu navíc k placebovým infuzím infliximabu.

3 Počet pacientů, u kterých byla hodnocena ALT.

4 Medián doby sledování se týká léčených pacientů.

Antinukleární protilátky (ANA)/protilátky proti dvouvláknové DNA (dsDNA)

V klinických studiích se přibližně u poloviny pacientů léčených infliximabem, kteří byli na začátku ANA negativní, vyvinula během studie pozitivita na ANA ve srovnání přibližně s jednou

pětinou pacientů léčených placebem. Protilátky proti dsDNA byly nově detekovány u přibližně 17 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 0 % u placebem léčených pacientů. V posledním vyhodnocení 57 % pacientů léčených infliximabem zůstávalo pozitivní na protilátky proti dsDNA. Nicméně zprávy o lupusu nebo lupus-like syndromu zůstávají méně časté (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Pacienti s juvenilní revmatoidní artritidou

Remicade byl studován v klinické studii se 120 pacienty (věkové rozmezí: 4-17 let) s aktivní juvenilní revmatoidní artritidou bez ohledu na léčbu methotrexátem. Pacienti obdrželi infliximab v dávce 3 nebo 6 mg/kg v třídávkovém indukčním režimu (0., 2. a 6. týden nebo 14., 16., 20. týden) následovaném udržovací léčbou podávanou každých 8 týdnů, v kombinaci s methotrexátem.

Reakce na infuzi

Reakcena infuzi se vyskytly u 35 % pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou léčených infliximabem v dávce 3 mg/kg ve srovnání s 17,5 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. Ve skupině léčené dávkou přípravku Remicade 3 mg/kg byla u 4 ze 60 pacientů hlášena závažná reakce na infuzi a ve 3 případech byla u pacientů hlášena možná anafylaktická reakce (z nichž 2 případy byly zařazeny mezi závažnými reakcemi na infuzi). Ve skupině léčené dávkou 6 mg/kg byla závažná reakce na infuzi hlášena u 2 z 57 pacientů, přičemž v jednom případě se jednalo o potenciální anafylaktickou reakci (viz bod 4.4).

Imunogenicita

Protilátky proti infliximabu se vytvořily u 38 % pacientů léčených dávkou 3 mg/kg v porovnání

s 12 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. V porovnání se skupinou léčenou dávkou 3 mg/kg byly titry protilátek výrazně vyšší, než tomu bylo u skupiny léčené dávkou 6 mg/kg.

Infekce

Infekce se vyskytla u 68 % (41/60) dětí léčených infliximabem v dávce 3 mg/kg po dobu 52 týdnů, u 65 % (37/57) dětí léčených dávkou 6 mg/kg po dobu 38 týdnů a u 47 % (28/60) dětí, jimž bylo podáváno placebo po dobu 14 týdnů (viz bod 4.4).

Pediatričtí pacienti s Crohnovou chorobou

Následující nežádoucí reakce byly ve studii REACH (viz bod 5.1) hlášeny častěji u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou než u dospělých pacientů s Crohnovou chorobou: anémie (10,7 %), leukopenie (8,7 %), zrudnutí (8,7 %), virové infekce (7,8 %), neutropenie (6,8 %), bakteriální infekce (5,8 %) a alergické reakce dýchacího traktu (5,8 %). Kromě toho byly hlášeny zlomeniny kostí

(6,8 %), kauzální spojitost však nebyla stanovena. Další zvláštní faktory jsou rozebírány v dalším textu.

Reakce související s infuzí

Ve studii REACH došlo u celkem 17,5 % randomizovaných pacientů k 1 nebo více reakcím na infuzi. Nevyskytly se žádné závažné reakce na infuzi a 2 subjekty měly ve studii REACH nezávažné anafylaktické reakce.

Imunogenicita

Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 3 (2,9 %) pediatrických pacientů.

Infekce

Ve studii REACH byly infekce zaznamenány u 56,3 % randomizovaných subjektů léčených infliximabem. Infekce byly hlášeny častěji u těch, kteří dostávali infuze v 8-týdenních intervalech, oproti těm, kteří dostávali infuze ve 12-týdenních intervalech (73,6 %, respektive 38,0 %), přičemž závažné infekce byly hlášeny u 3 subjektů ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 8 týdnech a u 4 subjektů ze skupiny s udržovací léčbou podávanou po 12 týdnech. Nejčastějšími hlášenými

infekcemi byly infekce horních cest dýchacích a zánět hltanu, nejčastější hlášenou závažnou infekcí byl absces. Byly hlášeny tři případy pneumonie (1 závažný) a 2 případy pásového oparu (oba nezávažné).

Pediatričtí pacienti s ulcerózní kolitidou

Celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dětí (C0168T72) a ulcerózní kolitidy u dospělých (ACT 1 a ACT 2) byl obecně konzistentní. V klinickém hodnocení C0168T72 mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patřily infekce horních cest dýchacích, faryngitida, bolesti břicha, horečka a bolest hlavy. Nejčastější nežádoucí příhodou bylo zhoršení ulcerózní kolitidy, které bylo vyšší u pacientů s dávkovacím režimem každých 12 týdnů, než

u pacientů s dávkovacím režimem každých 8 týdnů.

Reakce související s infuzí

Celkově se u 8 (13,3 %) z 60 léčených pacientů objevila jedna nebo více reakcí na infuzi, 4 z 22 (18,2 %) se objevily ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 8 týdnech a 3 z 23 (13,0 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 12 týdnech. Nebyly hlášeny žádné závažné reakce na infuzi. Všechny reakce na infuzi byly lehké nebo středně závažné.

Imunogenicita

Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 4 (7,7 %) pacientů během 54týdenního sledování.

Infekce

Infekce byly hlášeny u 31 (51,7 %) z 60 léčených pacientů v C0168T72 a 22 (36,7 %) pacientů vyžadovalo perorální nebo parenterální antimikrobiální léčbu. Poměr pacientů s infekcemi

v C0168T72 byl podobný jako v klinickém hodnocení Crohnovy choroby u dětí (REACH), ale byl vyšší než v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dospělých (ACT 1 a ACT 2). Celková incidence infekcí v C0168T72 byla 13/22 (59 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 8 týdnech a 14/23 (60,9 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 12 týdnech.

Infekce horních cest dýchacích (7/60 [12 %] a faryngitida (5/60 [8 %]) byly nejčastěji hlášené systémové respirační infekce. Závažné infekce byly hlášeny u 12 % (7/60) ze všech léčených pacientů.

V této studii bylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až 11 let věku (45/60 [75,0%]) vs. 15/60 [25,0%]). I když jsou počty pacientů v jednotlivých podskupinách příliš malé na to, aby mohly být stanoveny závěry o vlivu věku na bezpečnost, byl zde vyšší podíl pacientů se závažnými nežádoucími účinky a ukončením léčby kvůli nežádoucím účinkům u mladší skupiny než

u skupiny starší. Zatímco podíl pacientů s infekcemi byl také vyšší u mladší skupiny, u závažných infekcí byl podíl u těchto dvou skupin podobný. Celkový podíl nežádoucích účinků a reakcí na infuzi byl mezi skupinami 6 až 11 let věku a 12 až 17 let věku podobný.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Spontánně hlášené závažné nežádoucí reakce infliximabu v pediatrické populaci po uvedení na trh zahrnovaly malignity včetně hepatosplenických T-buněčných lymfomů, přechodné abnormality jaterních enzymů, lupus-like syndromy a pozitivní autoprotilátky (viz body 4.8).

Další informace o zvláštních populacích

Starší pacienti

V klinických studiích revmatoidní artritidy byl výskyt závažných infekcí vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších léčených infliximabem + methotrexátem (11,3 %) než u pacientů mladších 65 let

(4,6 %). U pacientů léčených samotným methotrexátem byl u pacientů ve věku 65 let a starších výskyt závažných infekcí 5,2 % oproti 2,7 % u pacientů mladších 65 let (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Po podání jednotlivých dávek ve výši až 20 mg/kg nebyl zjištěn toxický účinek.