ODOMZO 200MG Tvrdá tobolka

Přípravek Odomzo je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým bazocelulárním

karcinomem (BCC), který nelze léčit chirurgicky nebo radioterapií.

Přípravek Odomzo má být předepsán specializovaným lékařem nebo pod dohledem specializovaného

lékaře, který má zkušenosti s léčbou dané indikace.

Dávkování

Doporučená dávka je 200 mg sonidegibu perorálně, jednou denně.

Léčba má probíhat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud se neprojeví nepřijatelná toxicita.

Změna dávkování při zvýšené hladině kreatinfosfokinázy (CK) a při nežádoucích účincích týkajících se svalů

Pokud se objeví zvýšená hladina kreatinfosfokinázy nebo nežádoucí účinky týkající se svalů, může být potřeba přechodně přerušit dávkování a/nebo snížit dávky přípravku Odomzo.

Tabulka 1 shrnuje doporučení pro přerušení a/nebo snížení dávky přípravku Odomzo při léčbě symptomatického zvýšení hladiny CK a nežádoucích účinků týkajících se svalů (jako jsou myalgie, myopatie a/nebo spasmus).

• Pokračovat v léčbě se stejnou dávkou a sledovat hladiny CK týdně až do dosažení výchozí hladiny, a poté je sledovat měsíčně. Sledovat změny svalových symptomů až do dosažení výchozího stavu.

• Pravidelně kontrolovat renální funkce (sérový kreatinin) a zajistit, že pacient je adekvátně hydratován.

• Přerušit léčbu a sledovat hladiny CK týdně až do dosažení výchozí hladiny.

• Sledovat změny svalových symptomů až do dosažení výchozího stavu. Po dosažení výchozího stavu/hladiny pokračovat

• Pravidelně kontrolovat renální funkce (sérový kreatinin) a zajistit, že pacient je adekvátně hydratován.

• Pokud se symptomy vyskytnou znovu, přerušit léčbu až do dosažení výchozího stavu/hladiny. Znovu zahájit léčbu sonidegibem v dávce 200 mg obden a dodržovat stejná monitorovací doporučení. Pokud symptomy přetrvávají i přes dávkování obden, je nutné zvážit přerušení

• Přerušit léčbu a sledovat hladiny CK týdně až do dosažení výchozí hladiny.

• Pravidelně kontrolovat renální funkce (sérový kreatinin) a zajistit, že pacient je adekvátně hydratován.

• Pokud není renální funkce poškozena a CK dosáhne výchozí hladiny, je možné zvážit obnovení léčby s dávkou 200 mg obden. Po obnovení podávání sonidegibu mají být hladiny CK měřeny po dobu dvou měsíců

• Pokud je renální funkce poškozena, je potřeba přerušit léčbu a zajistit, že pacient je adekvátně hydratován a posoudit jiné možné příčiny renálního poškození.

• Sledovat hladiny CK a sérového kreatininu týdně až do dosažení výchozí hladiny. Sledovat změny svalových symptomů až do dosažení výchozího stavu.

• Pokud se hladina CK a sérového kreatininu vrátí na výchozí hladinu, je možné zvážit obnovení léčby s dávkou 200 mg obden a měřit hladiny CK po dobu dvou měsíců každý týden, a poté jednou měsíčně; jinak

* Výše uvedená doporučení pro změnu dávkování jsou založena na „Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03“, vyvinutá Národním ústavem pro rakovinu USA (the National Cancer Institute). CTCAE je standardizovaná klasifikace nežádoucích účinků, používaná v posuzování léčivých přípravků k léčbě rakoviny.

ULN: horní hranice normy

Jiné úpravy dávky

Postup při zvládnutí závažných nebo nepřijatelných nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení léčby (s dalším snížením nebo bez dalšího snížení dávky) nebo ukončení léčby.

V případě nutného přerušení léčby a následného zmírnění nežádoucích účinků ≤ stupeň 1, zvažte obnovení podávání přípravku Odomzo ve stejné dávce jako před přerušením léčby.

V případě nutného snížení dávky má být dávkování sníženo na 200 mg obden. Pokud se i po snížení dávky vyskytne stejný nežádoucí účinek a nedojde k jeho zlepšení, je nutné zvážit ukončení léčby přípravkem Odomzo.

Vzhledem k dlouhému poločasu sonidegibu se očekává objevení úplného účinku přerušení dávky nebo

úpravy dávky sonidegibu u několika nežádoucích účinků obecně po několika týdnech (viz bod 5.2.).

Délka léčby

V klinických studiích pokračovala léčba přípravkem Odomzo až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Přerušení léčby na dobu až 3 týdnů bylo povoleno vzhledem k individuální snášenlivosti.

Prospěch z pokračování léčby má být pravidelně hodnocen spolu s optimálním trváním léčby, které se mění u každého jednotlivého pacienta.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Sonidegib nebyl hodnocen v samostatné farmakokinetické studii u pacientů s renálním poškozením. Z dostupných údajů vyplývá, že eliminace sonidegibu ledvinami je zanedbatelná. Z populační farmakokinetické analýzy vyplývá, že lehké nebo středně těžké renální poškození nemělo významný vliv na zdánlivou clearance (Cl/F) sonidegibu, což naznačuje, že úprava dávkování u pacientů

s renálním poškozením není nutná (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti a bezpečnosti.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Starší pacienti (≥65 let)

Údaje o účinnosti a bezpečnosti u pacientů ve věku 65 let a starších nenaznačují, že je u nich nutná

úpravy dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Odomzo u dětí a dospívajících do18 let s bazocelulárním karcinomem nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Odomzo se podává perorálně. Tobolky se musí polykat celé. Nesmí se kousat nebo drtit. Tobolky se nesmí otevírat kvůli riziku teratogenity (viz bod 5.3).

Přípravek Odomzo se musí užít nejméně dvě hodiny po jídle a nejméně jednu hodinu před následujícím jídlem, aby se zabránilo zvýšenému riziku nežádoucích účinků způsobených vyšší expozicí sonidegibu při užívání s jídlem (viz bod 5.2). Pokud dojde během podávání ke zvracení, není povoleno opětovné podání dávky před další plánovanou dávkou.

Pokud se dávka vynechá, musí se užít hned, jak se to zjistí. Pokud však uběhlo víc než šest hodin od

plánovaného podání dávky, dávka se neužije a je podána až následující plánovaná dávka.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

Těhotenství a kojení (viz body 4.4 a 4.6).

Ženy ve fertilním věku, které nesplňují požadavky programu prevence početí pro pacienty/pacientky, užívající přípravek Odomzo (viz body 4.4 a 4.6).

Nežádoucí účinky týkající se svalů

V pivotní studii II. fáze byly pozorovány svalové spasmy, myalgie, myopatie a případy zvýšení hladiny CK. U většiny pacientů léčených přípravkem Odomzo 200 mg denně, kteří měli zvýšenou hladinu CK stupně 2 nebo vyšší, se objevily svalové symptomy dříve, než zvýšení hladiny CK.

U většiny pacientů byly svalové symptomy a zvýšená hladina CK vyřešeny vhodnou léčbou.

Všichni pacienti, kteří začínají terapii přípravkem Odomzo, musí být informováni o rizicích nežádoucích účinků týkajících se svalů, včetně možnosti rabdomyolýzy. Pacienti musí být poučeni, že mají ihned hlásit každou nevysvětlitelnou bolest svalů, citlivost nebo slabost, která se objeví během terapie přípravkem Odomzo nebo pokud symptomy přetrvávají i po přerušení léčby.

Hladiny CK se mají kontrolovat před začátkem léčby a pokud je klinicky indikováno, tak i potom, například v případě výskytu symptomů týkajících se svalů. Pokud je zaznamenána klinicky zvýšená hladina CK, je třeba zkontrolovat renální funkce (viz bod 4.2).

Při změně dávkování nebo přerušení je třeba dodržovat doporučení (viz bod 4.2). Postup při vysokém stupni zvýšení hladiny CK, kdy se používá podpůrná terapie včetně dostatečné hydratace, má být zvážen podle místních standardů lékařské praxe a léčebných doporučení.

U pacientů mají být důkladně monitorovány symptomy týkající se svalů, pokud je přípravek Odomzo podáván v kombinaci s určitými léčivými přípravky, které mohou zvýšit potenciální riziko vzniku svalové toxicity (např. inhibitory CYP3A4, chlorochin, hydroxychlorochin, deriváty kyseliny fíbrové (fibráty), penicilamin, zidovudin, niacin a inhibitory HMG-CoA reduktázy) (viz bod 4.5).

Pacienti s neuromuskulárními poruchami (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální muskulární atrofie) musí být důkladně monitorováni kvůli zvýšenému

riziku svalové toxicity.

Embryofetální úmrtí nebo závažné vrozené vady

Přípravek Odomzo může způsobit embryofetální úmrtí nebo závažné vrozené vady při podávání v těhotenství. Na základě mechanismu účinku, ve studiích na zvířatech, sonidegib vykazuje teratogenní a fetotoxický účinek. Ženy, které užívají přípravek Odomzo, nesmí být těhotné nebo otěhotnět v průběhu léčby a 20 měsíců po ukončení léčby.

Kritéria definující ženy ve fertilním věku

V „programu prevence početí pro pacienty/pacientky užívající přípravek Odomzo“ je žena ve fertilním věku definována jako pohlavně zralá žena, která

• menstruovala během předchozích 12 po sobě následujících měsíců,

• nepodstoupila hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii, nebo která neměla lékařsky potvrzené předčasné ovariální selhání,

• nemá XY genotyp, Turnerův syndrom nebo děložní agenezi,

• má amenoreu po terapii rakoviny, včetně léčby přípravkem Odomzo.

  Doporučení

  Pro ženy ve fertilním věku

  Přípravek Odomzo je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nesplňují podmínky programu prevence početí pro pacienty/pacientky užívající přípravek Odomzo. Žena ve fertilním věku musí porozumět, že:

• Užíváním přípravku Odomzo vystavuje nenarozené dítě riziku teratogenity.

• Nesmí užívat přípravek Odomzo v těhotenství nebo pokud plánuje otěhotnět.

• Musí mít negativní těhotenský test provedený zdravotnickým pracovníkem v období 7 dnů před začátkem léčby přípravkem Odomzo.

• Během léčby musí mít negativní těhotenský test, který se provádí měsíčně, i kdyby měla

  amenoreu.

• Nesmí otěhotnět během léčby přípravkem Odomzo a 20 měsíců po poslední dávce.

• Musí dodržovat spolehlivá antikoncepční opatření.

• Musí používat dvě metody doporučené antikoncepce (viz bod „Antikoncepce“ uvedený níže a bod 4.6) během léčby přípravkem Odomzo, pokud nepotvrdí, že nemá pohlavní styk (abstinence).

• Musí oznámit svému poskytovateli zdravotní péče, pokud se objeví během léčby a během

  20 měsíců po poslední dávce kterýkoli z následujících případů:

  • otěhotní nebo se z jakékoli příčiny domnívá, že může být těhotná,

  • vynechání očekávané menstruace,

  • přestane užívat antikoncepci (pokud nepotvrdí, že nemá pohlavní styk (abstinuje),

  • potřebuje změnit antikoncepci.

• Nesmí kojit během užívání přípravku Odomzo a 20 měsíců po poslední dávce.

  Pro muže

  Sonidegib může prostoupit do spermatu. Aby se předešlo případné fetální expozici během těhotenství, pacient musí porozumět, že:

• Užíváním přípravku Odomzo vystavuje nenarozené dítě riziku teratogenity, pokud provádí nechráněné sexuální aktivity s těhotnou ženou.

• Musí vždy použít doporučenou antikoncepci (viz bod „Antikoncepce“ uvedený níže a bod 4.6).

• Oznámí svému poskytovateli zdravotní péče, pokud jeho partnerka otěhotní během jeho užívání přípravku Odomzo nebo během 6 měsíců po poslední dávce.

  Pro zdravotnické pracovníky

  Zdravotničtí pracovníci musí poučit pacienty, aby porozuměli a potvrdili všechny podmínky programu

  prevence početí pro pacienty/pacientky užívající přípravek Odomzo.

  Antikoncepce

  Ženy ve fertilním věku

  Ženy ve fertilním věku musí během užívání přípravku Odomzo a po dobu 20 měsíců po ukončení léčby používat dvě metody doporučené antikoncepce, včetně jedné vysoce spolehlivé metody a bariérové metody (viz bod 4.6).

  Muži

  Pacienti - muži, včetně těch, kteří podstoupili vasektomii, musí vždy používat kondom

  (se spermicidem, pokud je dostupný) během pohlavního styku s partnerkou, a to během užívání přípravku Odomzo a 6 měsíců po skončení terapie (viz body 4.6 a 5.3).

  Těhotenský test

  U žen ve fertilním věku musí být zdravotnickým pracovníkem proveden těhotenský test v průběhu

  7 dnů před začátkem léčby přípravkem Odomzo a jednou měsíčně během léčby. Těhotenské testy musí mít minimální senzitivitu 25mIU/ml podle místní dostupnosti. V případě, že je pacientka těhotná, léčba nesmí být zahájena. Pokud otěhotní během léčby, podávání přípravku Odomzo musí být okamžitě ukončeno (viz bod 5.3). U pacientek, u kterých se vyskytne amenorea během terapie přípravkem Odomzo, se musí v průběhu léčby pokračovat v provádění těhotenského testu jednou měsíčně.

  Omezení při předepisování a výdeji ženám ve fertilním věku

  Přípravek Odomzo musí být předepsán a vydán do 7 dnů od provedení negativního těhotenského testu.

  Předepisuje se dávka na 30 dnů léčby, pokračování v léčbě vyžaduje novou preskripci. Edukační materiál

  Aby se zdůraznila potenciální rizika spojená s užíváním přípravku Odomzo, bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat zdravotnickým pracovníkům a pacientům edukační materiály (program prevence početí pro pacienty/pacientky užívající přípravek Odomzo), jak se vyhnout embryonální a fetální expozici přípravkem Odomzo.

  Dárcovství krve

  Pacienti mají být poučení, že během užívání přípravku Odomzo a nejméně 20 měsíců po skončení léčby nesmí darovat krev.

  Dárcovství spermatu

  Pacienti - muži nesmí darovat sperma během léčby přípravkem Odomzo a nejméně 6 měsíců

  po skončení léčby.

  Předčasná fúze epifýz

  Byla hlášena předčasná fúze epifýz u pediatrických pacientů vystavených inhibitorům signální

  hedgehog dráhy. V některých případech fúze postupovala po vysazení přípravku (viz bod 4.8). Interakce

  Je třeba se vyvarovat současnému podávání se silnými CYP induktory (např. rifampicin, karbamazepin nebo fenytoin), protože nelze vyloučit riziko snížení plazmatických koncentrací a snížení účinnosti sonidegibu (viz také bod 4.5).

  Kožní spinocelulární karcinom (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC)

  Pacienti s pokročilým BCC mají zvýšené riziko vzniku cuSCC. Případy vzniku cuSCC byly zaznamenány u pacientů s pokročilým BCC léčených přípravkem Odomzo. Nebylo stanoveno, jestli je výskyt cuSCC spojen s podáváním přípravku Odomzo. Z tohoto důvodu mají být všichni pacienti rutinně monitorováni v průběhu užívání přípravku Odomzo a cuSCC má být léčen podle standardů péče.

  Dodatečná opatření

  Pacienti musí být poučeni, že nesmí nikdy dát tento léčivý přípravek jiné osobě. Veškeré tobolky, nevypotřebované na konci léčby, musí pacient zlikvidovat v souladu s místními požadavky (např. vrátit do lékárny nebo lékaři).

  Pomocné látky

  Tobolky přípravku Odomzo obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sonidegib je primárně metabolizován CYP3A4 a souběžné užívání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 může významně zvýšit nebo snížit koncentrace sonidegibu.

Látky, které mohou zvýšit plasmatickou koncentraci sonidegibu

Podávání 800 mg sonidegibu v jedné dávce s ketokonazolem (200 mg dvakrát denně po dobu 14 dní), který je silným inhibitorem CYP3A, zdravým subjektům, vyústilo v 2,25násobné a 1,49násobné zvýšení AUC, resp. Cmax sonidegibu, v porovnání s podáním sonidegibu samostatně. Podle simulace povede delší souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. déle než 14 dní) k několikanásobné změně v expozici sonidegibu. Pokud je nutné souběžné podání silného CYP3A inhibitoru, je nutné snížit dávku sonidegibu na 200 mg obden. Silné CYP3A inhibitory zahrnují (ale nejen) ritonavir, sachinavir, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol a nefazodon. Pacienti musí být pečlivě monitorováni z hlediska nežádoucích účinků, pokud je jedna z těchto látek podávána spolu se sonidegibem.

Látky, které mohou snížit plasmatickou koncentraci sonidegibu

Podávání 800 mg sonidegibu v jedné dávce s rifampicinem (600 mg denně po dobu 14 dní), který je ^{silným induktorem CYP3A, zdravým subjektům, vyústilo v 72% a 54% snížení AUC, resp. C}max sonidegibu, v porovnání s podáním sonidegibu samostatně. Souběžné podávání sonidegibu se silnými induktory CYP3A snižuje plasmatickou koncentraci sonidegibu. Souběžně nemají být podávány silné CYP3A induktory; včetně (ale nejen) karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu, rifampicinu a třezalky tečkované (Hypericum perforatum). Pokud je nutné souběžně se sonidegibem podat silný induktor CYP3A4, je třeba zvážit zvýšení denní dávky sonidegibu na 400-800 mg. Na základě farmakokinetických dat se předpokládá se, že tato dávka sonidegibu upravuje AUC na běžnou hladinu pozorovanou bez podávání induktorů, pokud souběžné podávání s induktorem netrvá déle než 14 dní. Delší souběžné podávání s induktorem se nedoporučuje, protože se sníží expozice sonidegibu, což může ohrozit jeho účinnost. Po ukončení podávání silného induktoru se dávka sonidegibu sníží na původní.

Výsledky klinické studie u zdravých jedinců ukázaly změnu expozice sonidegibu (32% a 38% snížení AUC a Cmax) po souběžném podání jednotlivé dávky 200 mg přípravku Odomzo se 40 mg esomeprazolu (inhibitor protonové pumpy) denně po dobu 6 dní. Nepředpokládá se, že tato interakce je klinicky významná.

Účinky sonidegibu na jiné léčivé přípravky

Sonidegib je kompetitivní inhibitor CYP2B6 a CYP2C9 in vitro. Výsledky studie lékových interakcí u pacientů s rakovinou ovšem ukazují, že systémová expozice bupropionu (CYP2B6 substrát) a warfarinu (CYP2C9 substrát) se nemění při současném podávání se sonidegibem. Sonidegib je také inhibitorem proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP) (IC50

~1,5 µM). Pacienti užívající souběžně substráty BCRP transportérů musí být pečlivě monitorováni kvůli výskytu nežádoucích účinků. Látkám, které jsou substráty BCRP s úzkým terapeutickým rozmezím (např. methotrexát, mitoxantron, irinotekan, topotekan), je lépe se vyhnout.

Látky, které mohou zvýšit výskyt nežádoucích účinků týkajících se svalů

U pacientů užívajících přípravek Odomzo současně s jinými léčivými přípravky zvyšujícími riziko toxicity spojené se svaly, dochází kvůli překrytí toxicity k zvýšenému riziku vzniku nežádoucích účinků týkajících se svalů. Pokud se objeví svalové symptomy, pacienti musí být pečlivě monitorováni a je třeba zvážit úpravu dávkování.

V pivotní studii II. fáze užívalo 12 pacientů (15,2 %), léčených přípravkem Odomzo 200 mg, současně inhibitory HMG-CoA reduktázy (9 užívalo pravastatin, 3 užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy kromě pravastatinu, např. rosuvastatin a simvastatin). Z těchto pacientů mělo 7 (58,3 %) svalové symptomy stupně závažnosti až 1, zatímco u 43 pacientů (64,1 %), kteří neužívali inhibitory HMG-CoA reduktázy, se vyskytly symptomy stupně závažnosti až 3. U žádného z pacientů užívajících inhibitory HMG-CoA reduktázy se nevyskytlo zvýšení hladiny CK stupně 3/4, oproti 6 pacientům

(9,0 %), kteří neužívali inhibitory HMG-CoA reduktázy. Interakce s jídlem

Biologická dostupnost sonidegibu je zvýšena v přítomnosti jídla (viz bod 5.2). Přípravek Odomzo se

musí užívat nejméně dvě hodiny po jídle a nejméně hodinu před následujícím jídlem.

Ženy ve fertilním věku

Kvůli riziku embryofetálního úmrtí nebo závažných vrozených vad způsobených sonidegibem nesmí být ženy užívající přípravek Odomzo těhotné nebo otěhotnět během léčby a po dobu 20 měsíců po jejím ukončení (viz bod 4.4).

Přípravek Odomzo je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nesplňují podmínky programu

prevence početí pro pacienty/pacientky užívající přípravek Odomzo (viz bod 4.3).

V případě otěhotnění nebo vynechání menstruace

Pokud pacientka otěhotní, vynechá jí menstruace nebo má z jakéhokoli důvodu podezření, že může být těhotná, musí to okamžitě oznámit svému ošetřujícímu lékaři.

Přetrvávající vynechání menstruace během léčby přípravkem Odomzo je nutné považovat za těhotenství až do vyšetření a potvrzení lékařem.

Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí být schopny dodržovat vysoce spolehlivá antikoncepční opatření. Ženy musí používat dvě metody doporučené antikoncepce, včetně jedné vysoce spolehlivé metody a bariérové metody v průběhu terapie přípravkem Odomzo a 20 měsíců po poslední dávce. Ženy ve fertilním věku s nepravidelným menstruačním cyklem nebo bez menstruace, musí dodržovat všechna doporučení spolehlivé antikoncepce.

Muži

Není známo, jestli se sonidegib vyskytuje ve spermatu. Muži nesmí počít dítě nebo darovat sperma během užíváni přípravku Odomzo a nejméně 6 měsíců po ukončení terapie. Aby se předešlo potenciální fetální expozici během těhotenství, pacienti - muži, včetně těch, kteří podstoupili vasektomii, musí vždy používat kondom (se spermicidem, pokud je dostupný) při pohlavním styku s partnerkou během terapie přípravkem Odomzo a 6 měsíců po poslední dávce.

Doporučené formy vysoce spolehlivých metod antikoncepce:

• Tubární sterilizace

• Vasektomie

• Nitroděložní tělísko (IUD)

  Doporučené bariérové metody:

• Jakýkoliv mužský kondom (se spermicidem, pokud je dostupný)

• Pesar (se spermicidem, pokud dostupný)

Těhotenství

Údaje o podávání sonidegibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly teratogenitu a fetotoxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Odomzo je v těhotenství kontraindikován.

Kojení

Není známo, zda se sonidegib vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům, jako jsou vážné vývojové vady u kojených novorozenců/kojenců, nesmí ženy během užívání přípravku Odomzo a 20 měsíců po ukončení léčby kojit (viz bod 5.3).

Fertilita

Údaje ze studií na potkanech a psech naznačují, že mužská a ženská fertilita může být ireverzibilně ohrožena při užívání přípravku Odomzo (viz bod 5.3). U žen ve fertilním věku byla dodatečně

v klinických studiích pozorována amenorea (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Odomzo mají být s ženami ve fertilním věku probrány možnosti zachování plodnosti.

Odomzo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Odomzo byla hodnocena v pivotní studii II. fáze u celkem 229 dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím BCC. Pacienti byli léčeni přípravkem Odomzo 200 mg denně (n=79) nebo 800 mg denně (n=150). Střední doba trvání léčby byla 11,0 měsíců

u pacientů léčených přípravkem Odomzo v doporučené dávce 200 mg (rozsah od 1,3 do 41,3 měsíců). Během léčby přípravkem Odomzo 200 mg denně nebo do 30 dnů od jejího ukončení bylo u pacientů s metastazujícím nebo lokálně pokročilým BCC zaznamenáno 1 úmrtí.

Nejčastějšími nežádoucími účinky vyskytujícími se u ≥10 % pacientů léčených přípravkem Odomzo 200 mg byly svalové spasmy, alopecie, porucha chuti, únava, nauzea, muskuloskeletální bolest, průjem, pokles tělesné hmotnosti, snížená chuť k jídlu, myalgie, abdominální bolest, bolest hlavy, bolest, zvracení a pruritus.

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3/4 vyskytujícími se u ≥2 % pacientů léčených přípravkem

Odomzo 200 mg byly únava, pokles tělesné hmotnosti a svalové spasmy.

Četnější výskyt nežádoucích účinků (tabulka 2) byl hlášen u pacientů užívajících přípravek

Odomzo 800 mg než u pacientů užívajících přípravek Odomzo 200 mg, kromě muskuloskeletální bolesti, průjmu, abdominální bolesti, bolesti hlavy a pruritu. To samé platilo u stupně 3/4 nežádoucích účinků, kromě únavy.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky u doporučené dávky z pivotní klinické studie II. fáze (tabulka 2) jsou uvedené podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) verze 18. Nežádoucí účinky jsou v rámci každé třídy orgánových systémů řazené dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou uvedeny jako první. V rámci řazení do skupin podle četnosti jsou nežádoucí účinky uvedené podle klesající závažnosti. Navíc je odpovídající kategorie četnosti u každého nežádoucího účinku založena na následujících kritériích (CIOMS III): velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Klinicky významné laboratorní odchylky

Nejčastěji zaznamenanými laboratorními odchylkami stupně 3/4 s výskytem ≥5 % u pacientů léčených přípravkem Odomzo 200 mg byly zvýšení lipázy a zvýšení krevní CK (tabulka 3).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky týkající se svalů včetně zvýšení hladiny CK

Svalová toxicita je nejvíce klinicky relevantním nežádoucím účinkem hlášeným u pacientů léčených sonidegibem a předpokládá se, že se jedná o účinek třídy inhibitorů hedgehog (Hh) signální dráhy. V pivotní studii II. fáze byly svalové spasmy nejčastějším nežádoucím účinkem týkajícím se svalů a byly zaznamenány u menšího počtu pacientů, kteří užívali přípravek Odomzo 200 mg (54 %), než u pacientů užívajících přípravek Odomzo 800 mg (69 %).

U 8 % pacientů užívajících přípravek Odomzo 200 mg bylo zaznamenáno zvýšení CK v krvi stupně 3/4. U většiny pacientů, kteří měli zvýšení CK stupně 2 nebo víc, se objevily svalové symptomy před zvýšením hladiny CK. Medián času, kdy u těchto pacientů došlo ke zvýšení

laboratorních hodnot CK stupně závažnosti 2 a vyšší, byl 12,9 týdne (rozsah 2 – 39 týdnů) po zahájení terapie přípravkem Odomzo a medián času, kdy došlo k vyřešení (k normalizaci nebo k stupni 1), byl 12 dní (95 % CI 8 až 14 dní).

Jeden pacient užívající přípravek Odomzo 200 mg zaznamenal svalové symptomy a zvýšení hladiny CK nad 10x ULN a vyžadoval podání tekutin intravenózně, v porovnání s 6 pacienty užívajícími přípravek Odomzo 800 mg.

V pivotní studii II. fáze nebyly potvrzeny žádné případy nahlášené rabdomyolýzy (definované jako

hladiny CK >10 násobně nad úroveň před začátkem léčby nebo nad úroveň výchozí hladiny

nebo >10x ULN, pokud nebyla zaznamenána výchozí hladina plus 1,5 násobné zvýšení sérového kreatininu z hladiny před začátkem léčby nebo z výchozí hladiny). V nepivotní studii byl potvrzen jeden případ hlášený u pacienta, který užíval přípravek Odomzo 800 mg.

Amenorea

V pivotní studii II. fáze se u 2 (14,3 %) ze 14 žen s fertilním potenciálem nebo ve fertilním věku, které

byly sterilizované podvázáním vejcovodů, vyskytla amenorea během léčby přípravkem Odomzo

200 mg nebo 800 mg jednou denně.

Pediatrická populace

Hodnocení bezpečnosti u pediatrické populace vychází z údajů 16 dospělých a 60 pediatrických

pacientů ze studie CLDE225X2104 a 16 dospělých a 2 pediatrických pacientů ze studie CLDE225C2301. Střední délka expozice sonidegibu během studie X2104 byla 97 dnů (rozmezí 34 až 511 dnů) u dospělých pacientů a 55 dnů (rozmezí 2 až 289 dnů) u pediatrických pacientů. Střední délka expozice sonidegibu během studie C2301 byla 2,8 měsíce (rozmezí 0,4 až 33,2 měsíce) u dospělých pacientů a 3,5 měsíce (rozmezí 1,3 až 5,7 měsíce) u pediatrických pacientů.

Toxicita sonidegibu pozorovaná ve studiích C2301 a X2104 u dospělých byla v souladu s již známou toxicitou související s léčbou, která byla hlášena u dospělých pacientů s bazaliomem.

Toxicita související se sonidegibem hlášená u pediatrických pacientů vykazovala podobné výsledky jako u dospělých, s výjimkou sníženého výskytu svalové toxicity (např. zvýšená hladina CK pozorovaná u 16,7 % pediatrických pacientů v porovnání s 50 % u dospělých ve studii X2104) a pozorování vlivu na postnatální vývoj zejména při delší expozici (hlášené jako problémy s růstovými ploténkami článků prstů, subchondrální kondenzace v oblasti růstových plotének kolena, problémy fyzeálního distálního femuru, chondropatie a lámání zubů).

Předčasná fúze epifýz

Během klinických studií byly hlášeny tři případy (jeden případ poranění chrupavky, jeden případ epifyzárního onemocnění a jeden případ epifyzární fraktury) poruch epifyzární růstové ploténky u pediatrických pacientů léčených sonidegibem, ale kauzální souvislost se sonidegibem nelze přesvědčivě určit. Byla hlášena předčasná fúze epifýz u pediatrických pacientů vystavených inhibitorům signální dráhy Hh (hedgehog). Přípravek Odomzo se nemá používat u pediatrických pacientů, protože v této populaci nebyla stanovena jeho bezpečnost a účinnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V studiích eskalace dávky byl přípravek Odomzo podáván perorálně v dávce do 3000 mg jednou denně. Pacienti mají být pečlivě monitorováni kvůli nežádoucím účinkům a ve všech případech předávkování mají být přijata vhodná podpůrná opatření.