ANZUPGO 20MG/G Krém

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH11

Mechanismus účinku

Delgocitinib je inhibitor Janusovy kinázy (pan-JAK inhibitor), který cílí na aktivitu všech čtyř členů rodiny enzymů JAK sestávající z JAK1, JAK2, JAK3 a tyrosinkinázy 2 (TYK2) v závislosti na koncentraci.

V lidských buňkách tlumí inhibice dráhy JAK-STAT delgocitinibem signalizaci několika prozánětlivých cytokinů (včetně interleukinu (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, faktoru stimulujícího kolonie makrofágů a granulocytů (GM-CSF) a interferonu (IFN)-α), což potlačuje imunitní a zánětlivé reakce v buňkách relevantních pro patologii CHE.

Farmakodynamické účinky

V rozsáhlé studii QT u zdravých subjektů nebyly zjištěny žádné známky prodloužení intervalu QTc u perorálně podávaného delgocitinibu v jednotlivých dávkách až do 12 mg (přibližně 200násobek expozice u člověka po lokální aplikaci, na základě Cmax). Proto se neočekává, že by přípravek Anzupgo za podmínek klinického použití ovlivňoval srdeční repolarizaci.

Studie dermální bezpečnosti

Klinické studie u zdravých jedinců prokázaly, že krém s delgocitinibem nezpůsobuje fototoxické kožní reakce ani fotoalergické kožní reakce.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost krému s delgocitinibem byly hodnoceny ve dvou pivotních randomizovaných, dvojitě zaslepených, vehikulem kontrolovaných studiích podobného designu (DELTA 1 a DELTA 2). CHE byl definován jako ekzém rukou, který přetrvával déle než 3 měsíce nebo se během posledních 12 měsíců dvakrát nebo vícekrát vrátil. Do studií bylo zařazeno 960 pacientů ve věku 18 let a starších se středně těžkým až těžkým CHE, definovaným podle Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE) 3 nebo 4 (středně těžký nebo těžký) (viz tabulka 2) a vyžadujícím skóre svědění v deníku příznaků ekzému rukou (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) ≥ 4 body na počátku studie. Způsobilí pacienti měli předchozí nedostatečnou odpověď na lokálně podávané kortikosteroidy nebo se jednalo o pacienty, u nichž lokálně podávané kortikosteroidy nejsou vhodné (např. kvůli závažným nežádoucím účinkům nebo bezpečnostním rizikům).

Tabulka 2 Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE)

• mírný, ale zřetelný erytém (růžový),

• mírné, ale zřetelné šupinatění (většinou jemné šupinky),

• mírná, ale zřetelná hyperkeratóza/lichenifikace, a alespoň jedno z následujících:

• ojedinělé vezikuly bez eroze,

• sotva hmatatelný edém,

• povrchové trhliny.

• jasně zřetelný erytém (matně červený),

• jasně zřetelné šupinatění (hrubé šupiny),

• jasně zřetelná hyperkeratóza/lichenifikace, a alespoň jedno z následujících:

• seskupené vezikuly bez viditelné eroze,

• jednoznačný edém,

• jednoznačné trhliny.

• výrazný erytém (sytě nebo jasně červený),

• výrazné a silné šupinatění,

• výrazná hyperkeratóza/lichenifikace, a alespoň jedno z následujících:

• mnohočetné vezikuly s erozemi,

• výrazný edém,

• jedna nebo více hlubokých trhlin.

Ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 si pacienti po dobu 16 týdnů aplikovali na postižená místa na rukou a zápěstí buď krém s delgocitinibem 20 mg/g nebo vehikulum dvakrát denně. Všichni pacienti, kteří dokončili tyto pivotní studie, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobé prodloužené studie DELTA 3.

Cílové parametry

Ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli úspěchu léčby IGA-CHE (IGA-CHE TS), definovaného jako skóre IGA-CHE 0 (bez známek) nebo 1 (téměř bez známek: pouze sotva znatelný erytém) s alespoň dvoustupňovým zlepšením od výchozího stavu do 16. týdne. Nástroj IGA-CHE hodnotí závažnost celkového onemocnění subjektu a je založen na pětibodové škále v rozsahu od 0 (bez známek) do 4 (těžká).

Mezi další výsledky účinnosti patřil index závažnosti ekzému na rukou (Hand Eczema Severity Index, HECSI) a HESD v různých časových intervalech. Míry HECSI hodnotí závažnost šesti klinických projevů (erytém, infiltrace/papulace, puchýřky, trhliny, šupinatění a edém) a rozsah lézí v každé z pěti oblastí rukou (konečky prstů, prsty, dlaň, hřbet ruky a zápěstí). HESD je šestipoložkový nástroj pro hodnocení výsledků hlášených pacientem (patient-reported outcome, PRO), který je určen k posuzování nejvyšší závažnosti známek a příznaků CHE (svědění, bolest, praskání, zarudnutí, suchost a olupování) pomocí 11bodové číselné hodnoticí škály.

Výchozí charakteristiky

Ve všech léčebných skupinách ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 byl průměrný věk 44,1 let, 7,6 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších, 64,4 % tvořily ženy, 90,4 % běloši, 3,5 % Asijci a 0,7 % černoši. Frekvence výskytu CHE podle hlavního podtypu byla následující: 35,9 % atopický ekzém rukou, 21,5 % hyperkeratotický ekzém, 19,6 % iritační kontaktní dermatitida, 13,9 % alergická

kontaktní dermatitida, 9,1 % vezikulární ekzém rukou (dyshidróza) a 0,1 % kontaktní kopřivka/proteinová kontaktní dermatitida. Ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 mělo 71,6 % pacientů výchozí skóre IGA-CHE 3 (středně těžký CHE) a 28,4 % pacientů mělo výchozí skóre IGA-CHE 4 (těžký CHE). Průměrné výchozí skóre dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) bylo 12,5, skóre HECSI bylo 71,6 a skóre HESD bylo 7,1. Průměrné skóre HESD pro svědění a bolest bylo 7,1, resp. 6,7 bodu.

Klinická odpověď

DELTA 1 a DELTA 2

Ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 dosáhl v 16. týdnu statisticky významně větší podíl pacientů randomizovaných k lěčbě delgocitinibem primárního cílového parametru IGA-CHE TS ve srovnání s vehikulem. Výsledky pro primární a nejrelevantnější multiplicitou kontrolované sekundární cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 3. Obrázek 1 ukazuje podíl pacientů, kteří dosáhli zlepšení svědění HESD ≥ 4 body a bolesti HESD ≥ 4 body v průběhu času ve studiích DELTA 1 a DELTA 2.

Tabulka 3 Výsledky účinnosti krému s delgocitinibem v 16. týdnu ve studiích DELTA 1 a DELTA 2

#p < 0,01, §p < 0,001

Všechny p-hodnoty byly statisticky významné oproti vehikulu s kompenzací multiplicity.

Zkratky: LS = nejmenší čtverce (Least Squares); n = počet pacientů v úplném analytickém souboru (všichni randomizovaní a léčení pacienti); SE = standardní chyba (Standard Error)

1. Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu.

2. Respondéři podle HECSI-90 byli pacienti s ≥ 90% zlepšením HECSI oproti výchozí hodnotě.

3. Respondéři podle HECSI-75 byli pacienti s ≥ 75% zlepšením HECSI oproti výchozí hodnotě.

4. Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu s použitím nejhoršího přeneseného pozorování.

5. Na základě počtu pacientů, jejichž výchozí hodnota byla ≥ 4 (škála od 0–10).

Jak u studie DELTA 1, tak u studie DELTA 2 statisticky významně větší podíl pacientů léčených krémem s delgocitinibem dosáhl IGA-CHE TS a ≥ 4bodového zlepšení HESD již ve 4. týdnu ve srovnání s vehikulem. Statisticky významně větší podíl pacientů léčených krémem s delgocitinibem dosáhl HECSI-75 v 8. týdnu ve srovnání s vehikulem.

Obrázek 1 Podíl pacientů, kteří dosáhli zlepšení svědění HESD ≥ 4 body a bolesti HESD ≥ 4

body v průběhu času – na základě sdružených dat ze studiích DELTA 1

a DELTA 2

Respondéři (%) (95% CI)

Respondéři (%) (95% CI)

Zlepšení svědění HESD ≥ 4 body^a Zlepšení bolesti HESD ≥ 4 body^a

Týden Týden

Delgocitinib 20 mg/g (n = 632) Delgocitinib 20 mg/g (n = 585)

Vehikulum (n = 317) Vehikulum (n = 290)

CI = interval spolehlivosti (Confidence Interval)

1. Na základě počtu pacientů, jejichž výchozí hodnota byla ≥ 4 (škála 0–10).

Další výsledky kvality života / výsledky hlášené pacientem

Jak ve studii DELTA 1, tak ve studii DELTA 2 vykazovali pacienti léčení krémem s delgocitinibem statisticky významně větší zlepšení od výchozího stavu do 16. týdne ve srovnání s vehikulem ve škále dopadu ekzému rukou (Hand Eczema Impact Scale, HEIS) (viz tabulka 4). HEIS je nástroj, který se používá k hodnocení pacientem vnímaného dopadu onemocnění na jeho každodenní aktivity (používání mýdel / čisticích prostředků, domácí práce zahrnující vlhčení rukou, mytí se, stud, frustrace, spánek, práce a schopnost držet nebo uchopit předměty). Hodnotí se 9 položek na 5bodové stupnici, kde 0 = „dopad vůbec ne“ a 4 = „extrémní“, a skóre HEIS se pak vypočítá jako průměr

9 položek.

Ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 bylo u pacientů s delgocitinibem pozorována statisticky významně větší zlepšení kvality života související se zdravím, měřeno pomocí DLQI, ve srovnání s vehikulem

v 16. týdnu. (viz tabulka 4).

Tabulka 4 Výsledky kvality života / výsledky hlášené pacientem při používání krému s delgocitinibem v 16. týdnu ve studiích DELTA 1 a DELTA 2

§p < 0,001

Všechny p-hodnoty byly statisticky významné oproti vehikulu s kompenzací multiplicity.

Zkratky: LS = nejmenší čtverce (Least Squares); n = počet pacientů v úplném analytickém souboru (všichni randomizovaní a léčení pacienti); PDAL = proximální omezení denní aktivity (Proximal Daily Activity Limitations); SE = standardní chyba (Standard Error)

1. Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu s použitím nejhoršího přeneseného pozorování.

2. HEIS PDAL hodnotí schopnost pacienta používat mýdla / čisticí prostředky, dělat domácí práce a mýt se. Skóre HEIS PDAL se vypočítá jako průměr ze 3 položek.

3. Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za

   neodpovídající na léčbu.

4. Na základě počtu pacientů, jejichž výchozí hodnota byla ≥ 4.

Prodloužená studie (DELTA 3)

Pacienti, kteří dokončili buď studii DELTA 1, nebo studii DELTA 2, byli způsobilí k zařazení do 36týdenní otevřené prodloužené studie (DELTA 3). Ve studii DELTA 3 byla u 801 pacientů hodnocena dlouhodobá bezpečnost a účinnost léčby delgocitinibem podávaného podle potřeby. Pacienti zahájili aplikaci krému s delgocitinibem dvakrát denně na postižená místa vždy, když bylo skóre IGA-CHE ≥ 2 (mírné nebo horší) a léčbu ukončili, když bylo dosaženo skóre IGA-CHE 0 nebo 1 (bez známek nebo téměř bez známek). Pacienti, kteří vstoupili do studie DELTA 3 se skóre IGA-CHE 0 nebo 1 zůstali bez léčby až do ztráty odpovědi (skóre IGA-CHE ≥ 2).

Podíly pacientů, kteří po úvodní 16týdenní léčbě krémem s delgocitinibem dosáhli skóre IGA-CHE 0 nebo 1, HECSI-75, HECSI-90, svědění HESD ≥ 4 body a bolesti HESD ≥ 4 body zůstaly na léčbě až do 52. týdne s léčbou podle potřeby. Mezi 560 pacienty randomizovanými k léčbě krémem

s delgocitinibem v pivotních studiích (DELTA 1 a DELTA 2) zařazenými do studie DELTA 3 byl průměrný počet léčebných období 1,5 (interval 0 až 6), průměrná doba trvání léčby byla 123 dní a průměrný kumulativní počet dní s odpovědí (dny se skóre IGA-CHE 0 nebo 1 během 36týdenního léčebného období) byl 46. Průměrný kumulativní počet dnů s odpovědí byl 111 mezi těmi pacienty, kteří dosáhli IGA-CHE TS v 16. týdnu v pivotních studiích.

U pacientů randomizovaných k léčbě krémem s delgocitinibem v pivotních studiích, kteří dosáhli IGA-CHE TS v 16. týdnu, byl medián doby trvání odpovědi při ukončení léčby 4 týdny, přičemž 28,3 % si udrželo odpověď po dobu nejméně 8 týdnů. Medián doby do opětovného dosažení skóre IGA-CHE 0 nebo 1 po opětovném zahájení léčby byl 8 týdnů. Mezi pacienty, kteří nedosáhli IGA-CHE TS v 16. týdnu léčby delgocitinibem v pivotních studiích, dosáhlo 48,1 % pacientů při pokračující léčbě delgocitinibem ve studii DELTA 3 skóre IGA-CHE 0 nebo 1.

Studie fáze 3 s aktivním komparátorem ve srovnání s alitretinoinem (DELTA FORCE)

Účinnost a bezpečnost krému s delgocitinibem ve srovnání s alitretinoinem byly hodnoceny

v randomizované, hodnotitelem zaslepené studii trvající 24 týdnů, které se zúčastnilo 513 pacientů ve věku 18 let a více s těžkým CHE, definovaným skóre IGA-CHE 4. Způsobilí pacienti měli předchozí nedostatečnou odpověď na lokálně podávané kortikosteroidy nebo se jednalo o pacienty, u nichž lokálně podávané kortikosteroidy nejsou vhodné. Pacienti byli randomizováni k léčbě buď krémem

s delgocitinibem 20 mg/g dvakrát denně po dobu 16 týdnů, nebo tobolkami s alitretinoinem 30 mg jednou denně po dobu 12 týdnů (s možností snížení dávky na 10 mg jednou denně). Léčba mohla pokračovat až do 24. týdne. Trvalé přerušení léčby (35,9 % u alitretinoinu oproti 13,4 %

u delgocitinibu) a použití záchranné léčby (8,1 % u alitretinoinu oproti 4,7 % u delgocitinibu) byly častější u pacientů léčených alitretinoinem ve srovnání s delgocitinibem.

Statisticky významně většího zlepšení v primárním cílovém parametru, tj. změně skóre HECSI oproti výchozí hodnotě do 12. týdne, bylo dosaženo při léčbě krémem s delgocitinibem ve srovnání

s alitretinoinem. Statisticky významně většího zlepšení bylo u krému s delgocitinibem dosaženo rovněž u parametrů HECSI-90 a IGA-CHE TS. Výsledky pro primární a nejrelevantnější sekundární cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti ve 12. týdnu ze studie DELTA FORCE – krém s delgocitinibem oproti alitretinoinu

*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001

Všechny p-hodnoty byly statisticky významné oproti alitretinoinu s kompenzací multiplicity, s výjimkou

% respondérů podle HECSI-75, který nebyl cílovým parametrem upraveným na multiplicitu. Zkratky: LS = nejmenší čtverce (Least Squares); n = počet pacientů v úplném analytickém souboru; SE = standardní chyba (Standard Error)

1. Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu s použitím nejhoršího přeneseného pozorování.

2. Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu.

3. Respondéři podle HECSI-90 byli pacienti s ≥ 90% zlepšením HECSI oproti výchozí hodnotě.

4. Respondéři podle HECSI-75 byli pacienti s ≥ 75% zlepšením HECSI oproti výchozí hodnotě.

5. % respondérů podle HECSI-75 nebyl cílový parametr upravený na multiplicitu.

Větší zlepšení při léčbě krémem s delgocitinibem, měřené průměrnou změnou skóre HECSI ve srovnání s alitretinoinem, byla pozorována v 1. týdnu a zachovala se do 24. týdne.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s delgocitinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu chronického ekzému rukou (informace

o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Absorpce

Farmakokinetika krému s delgocitinibem byla hodnocena ve studii zahrnující 15 dospělých pacientů ve věku 22 až 69 let věku se středně těžkým až těžkým CHE. Pacienti si na postižená místa rukou a zápěstí aplikovali v průměru 0,87 g krému s obsahem delgocitinibu 20 mg/g dvakrát denně po dobu 8 dnů.

Geometrický průměr (GSD) maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou koncentrace v čase od 0 do 12 hodin (AUC0-12) 8. den činily 0,46 ng/ml (1,74), resp.

3,7 ng*h/ml (1,74). Ustáleného stavu bylo dosaženo 8. den. Systémová expozice (AUC a Cmax) mezi

1. a 8. dnem byla podobná.

Po aplikaci krému s delgocitinibem 20 mg/g dvakrát denně ve studii DELTA 2 byla průměrná geometrická plazmatická koncentrace pozorovaná 2–6 hodin po aplikaci v den 113 o 48 % nižší než v den 8 (0,11 ng/ml, resp. 0,21 ng/ml).

Relativní biologická dostupnost delgocitinibu po lokální aplikaci je přibližně 0,6 % ve srovnání s podáním prostřednictvím perorálních tablet.

Distribuce

Na základě studie in vitro je vazba delgocitinibu na plazmatické bílkoviny 22 až 29 %. Biotransformace

Vzhledem k tomu, že delgocitinib nepodléhá rozsáhlému metabolismu, je hlavní složkou plazmy nezměněný delgocitinib. Po perorálním podání byly zjištěny čtyři metabolity (vzniklé oxidací a konjugací s glukuronidy) v množství < 2 % průměrných plazmatických koncentracích nezměněného delgocitinibu. K omezenému metabolismu delgocitinibu dochází především prostřednictvím CYP3A4/5 a v menší míře prostřednictvím CYP1A1, CYP2C19 a CYP2D6.

Studie interakcí in vitro

Na základě údajů získaných in vitro delgocitinib v klinicky relevantních koncentracích neinhibuje ani neindukuje enzymy cytochromu P450 ani neinhibuje transportní systémy, jako jsou transportéry organických aniontů (OAT), polypeptidy transportující organické anionty (OATP), transportéry organických kationtů (OCT), P-glykoprotein (P-gp), protein rezistence maligního nádorového onemocnění prsu (BCRP) nebo proteiny multilékové a toxinové extruze (MATE).

Delgocitinib je substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a slabým substrátem lidského transportéru organických kationtů 2 (OTC2) a lidského transportéru organických aniontů 3 (OAT3).

Eliminace

Delgocitinib je primárně eliminován renální exkrecí, neboť přibližně 70–80 % celkové dávky po perorálním podání bylo nalezeno v moči v nezměněné formě.

Po opakované lokální aplikaci krému s delgocitinibem byl průměrný poločas delgocitinibu odhadnut na 20,3 hodiny.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Nebyly provedeny žádné formální studie krému s delgocitinibem u pacientů s poruchou funkce jater.

Vzhledem k minimální systémové expozici lokálně aplikovaného delgocitinibu a omezenému metabolismu delgocitinibu není pravděpodobné, že by změny jaterních funkcí měly jakýkoli vliv na eliminaci delgocitinibu (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické parametry delgocitinibu byly analyzovány u 96 pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30 až 89 ml/min/1,73 m2) ve studii DELTA 2. Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s celkovou zkoumanou populací. Není pravděpodobné, že by změny renálních funkcí měly klinicky důležitý dopad na expozici delgocitinibu vzhledem

k minimální systémové expozici, ke které dochází při jeho lokální aplikaci (viz bod 4.2).

Benzylalkohol (E 1519)

Butylhydroxyanisol (E 320)

Cetylstearylalkohol

Monohydrát kyseliny citronové (E 330) Dinatrium-edetát

Kyselina chlorovodíková (E 507) (k úpravě pH) Tekutý parafín

Cetostearomakrogol Čištěná voda

Neuplatňuje se.

3 roky

Po prvním otevření: 1 rok

Chraňte před mrazem.

Laminovaná tuba tvořená vnější hliníkovou vrstvou a vnitřní vrstvou z polyethylenu nízké hustoty s polypropylenovým uzávěrem s odklápěcím víčkem.

• Velikosti balení:1 tuba 15 g nebo 60 g

• Multibalení obsahující 3 tuby (2 tuby 15 g a 1 tuba 60 g) Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.