ZIIHERA 300MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ZIIHERA 300MG
Přípravek Ziihera v monoterapii je indikován k léčbě dospělých s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím HER2-pozitivním (IHC 3+) karcinomem žlučových cest (biliary tract cancer, BTC), kteří byli dříve léčeni alespoň jednou linií systémové terapie (výběr pacientů na základě biomarkerů viz bod 4.2).
Léčbu přípravkem Ziihera musí zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů
s karcinomem žlučových cest. Přípravek musí podávat kvalifikovaný zdravotnický pracovník, který má k dispozici příslušné vybavení pro resuscitaci.
Výběr pacientů
Pacienti léčení přípravkem Ziihera kvůli karcinomu žlučových cest musí mít zdokumentovaný HER2-pozitivní status nádoru, definovaný jako skóre 3+ při imunohistochemickém (IHC) vyšetření provedeném pomocí diagnostického zdravotnického prostředku v prostředí in vitro (IVD)
s označením CE a odpovídajícím určeným účelem. Pokud není dostupný IVD s označením CE, má být použit alternativní validovaný test.
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Ziihera je 20 mg/kg, podávaná formou intravenózní infuze každé 2 týdny (každých 14 dní) až do progrese onemocnění nebo neakceptovatelné toxicity. Doporučené trvání infuze viz tabulka 4.
Premedikace
Premedikace má být podána 30 až 60 minut před každou infuzí, aby se předešlo potenciální reakci spojené s infuzí. Doporučuje se, aby premedikace zahrnovala kortikosteroid, antihistaminikum
a antipyretikum (viz bod 4.4).
Úpravy dávky při dysfunkci levé komory
Funkce levé komory musí být vyhodnocena na začátku léčby a v pravidelných intervalech během jejího průběhu. Doporučení ohledně úprav dávky v případě poklesu ejekční frakce levé
komory (LVEF) jsou uvedena v tabulce 1.
Tabulka 1. Úpravy dávky při dysfunkci levé komory
| Dysfunkce levé komory(viz bod 4.4) | Závažnost | Úprava léčby |
| Absolutní pokles ≥ 16 % bodů LVEF oproti výchozí hodnotě před zahájením léčby | ||
| LVEF pod 50 % a absolutní pokles ≥ 10 % bodů pod výchozí hodnotu před zahájením léčby |
-
Přerušte léčbu na dobu alespoň 4 týdnů.
-
Opakujte vyhodnocení LVEF do 4 týdnů.
-
Pokračujte v léčbě během 4 až 8 týdnů, pokud se LVEF vrátí do normálních mezí a absolutní pokles je ≤ 15 % bodů oproti výchozí hodnotě.
-
Pokud se LVEF nevrátí do 15 % bodů od výchozí hodnoty, léčbu trvale vysaďte.
Úpravy dávky pro reakce spojené s infuzí
Léčba reakcí spojených s infuzí (infusion related reactions, IRR) může vyžadovat snížení rychlosti infuze, přerušení dávky nebo vysazení léčby, jak je popsáno v tabulce 2.
Tabulka 2. Úpravy dávky a trvání infuze při reakcích spojených s infuzí
| Reakce spojené s infuzí(viz body 4.4 a 4.8) | Závažnost | Úprava léčby |
| Lehké (stupeň 1) | před vznikem příznaků podle toho, jak je snášena. | |
| Středně těžké (stupeň 2) | ||
| Těžké (stupeň 3) | ||
| Život ohrožující (stupeň 4) |
-
Snižte rychlost infuze o 50 %.
-
Následující infuze mají být zahájeny touto sníženou rychlostí.
-
Rychlost infuze pro následující infuze může být postupně zvýšena na rychlost
-
Okamžitě přerušte infuzi.
-
Zahajte léčbu příslušnou terapií.
-
Pokračujte v infuzi na 50 % předchozí rychlosti infuze, jakmile příznaky vymizí.
-
Rychlost infuze pro následující infuze může být postupně zvýšena na rychlost před vznikem příznaků podle toho, jak je snášena.
-
Okamžitě přerušte infuzi.
-
Okamžitě zahajte léčbu příslušnou terapií.
-
Pokračujte v infuzi při další naplánované dávce na 50 % předchozí rychlosti infuze, jakmile příznaky vymizí.
-
Při opakujících se příznacích stupně 3 přípravek trvale vysaďte.
-
Okamžitě přerušte infuzi.
-
Okamžitě zahajte léčbu příslušnou terapií.
-
Přípravek trvale vysaďte.
Úpravy dávky při pneumonitidě
Léčba pneumonitidy může vyžadovat vysazení léčby, jak je popsáno v tabulce 3.
Tabulka 3. Úpravy dávky při pneumonitidě
| Pneumonitida (viz bod 4.4) | Závažnost | Úprava léčby |
| Potvrzený stupeň ≥ 2 |
-
Trvale vysaďte.
Zmeškaná dávka léku
Pokud pacient zmešká dávku přípravku Ziihera, má být naplánovaná dávka podána co nejdříve. Harmonogram podávání má být upraven tak, aby mezi dávkami byl zachován interval 2 týdnů.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Úpravy dávky nejsou nutné u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30 až 89 ml/min, odhadnuté pomocí CKD-EPI). Zanidatamab nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin s dialýzou nebo bez ní.
Vzhledem k minimálnímu zapojení renálních procesů do clearance zanidatamabu se u pacientů
s poruchou funkce ledvin nedoporučuje úprava dávky, protože se neočekává žádný rozdíl v expozici (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Úpravy dávky nejsou nutné u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin ≤ horní hranice normy (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) > ULN nebo celkový bilirubin mezi 1-
a 1,5násobkem ULN a jakákoli hodnota AST). Zanidatamab nebyl hodnocen u pacientů se středně těžkou (celkový bilirubin > 1,5 až ≤ 3 ULN a jakákoli hodnota AST) až těžkou (celkový
bilirubin > 3 ULN a jakákoli hodnota AST) poruchou funkce jater. Vzhledem k minimálnímu zapojení jaterních procesů do clearance zanidatamabu se u pacientů s poruchou funkce jater nedoporučuje úprava dávky, protože se neočekává žádný rozdíl v expozici (viz bod 5.2).
Populace osob vyššího věku
Úpravy dávky nejsou nutné u pacientů ve věku 65 let a starších (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Děti ve věku méně než 18 let nebyly zahrnuty do klinických hodnocení. Proto bezpečnost, účinnost a farmakokinetika zanidatamabu nebyly v této populaci stanoveny.
Způsob podání
Přípravek Ziihera se podává intravenózní infuzí. Nesmí být podáván jako intravenózním bolus, ani jako rychlá jednorázová bolusová injekce.
Naředěný infuzní roztok musí mít konečnou koncentraci 0,4 až 6 mg/ml zanidatamabu.
Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Tabulka 4. Doporučené trvání infuze
| Dávka | Doba trvání infuze |
| První a druhá | 120–150 minut |
| Třetí a čtvrtá | 90 minut, pokud byly předchozí infuze dobře snášeny |
| Následující | 60 minut, pokud byly předchozí infuze dobře snášeny |
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Embryo-fetální toxicita, těhotenství a antikoncepce
Na základě mechanismu účinku může zanidatamab způsobit poškození plodu, pokud je podán těhotné ženě. Ve zprávách po uvedení přípravku na trh o jiných protilátkách zaměřených na HER2 vedlo použití během těhotenství k případům oligohydramnia, které se projevily jako hypoplazie plic, skeletální abnormality a úmrtí novorozence (viz bod 4.6).
Pacientky musí být poučeny, aby se během léčby přípravkem Ziihera vyvarovaly otěhotnění. Před zahájením léčby má být proveden těhotenský test, aby se vyloučilo těhotenství.
Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Ziihera a ještě 4 měsíce po poslední dávce používat účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.6).
Dysfunkce levé komory
Byly hlášeny poklesy LVEF u léčivých přípravků blokujících aktivitu HER2, včetně zanidatamabu. LVEF má být vyhodnocena před zahájením léčby přípravkem Ziihera pomocí echokardiografie nebo MUGA (multigated acquisition) skenování a v pravidelných intervalech během léčby, čímž se zajistí, že je LVEF v normálních mezích. Pokud se LVEF sníží a nezlepší se nebo se při následném hodnocení dále sníží, léčba přípravkem Ziihera má být přerušena, jak je doporučeno v tabulce 1 (viz bod 4.2).
Zanidatamab nebyl studován u pacientů s hodnotou LVEF před léčbou < 50 %; s infarktem myokardu v anamnéze nebo nestabilní anginou pectoris v posledních 6 měsících; s hladinami troponinů odpovídajícími infarktu myokardu, nebo klinicky významným onemocněním srdce, jako je komorová arytmie vyžadující terapii, nekontrolovaná hypertenze, nebo symptomatické kongestivní srdeční selhání v anamnéze.
Reakce spojené s infuzí
Přípravek Ziihera může způsobit reakce spojené s infuzí (IRR) (viz bod 4.8). Před každou dávkou mají být za účelem snížení rizika IRR podány premedikace (viz bod 4.2).
Pacienti mají být sledováni z hlediska známek a příznaků IRR během podání a podle klinické potřeby i po dokončení infuze. Okamžitě má být k dispozici vhodná záchranná léčba a vybavení k léčbě IRR a IRR mají být léčeny podle doporučení v tabulce 2 (viz bod 4.2).
Pneumonitida
U léčivých přípravků blokujících aktivitu HER2, včetně přípravku Ziihera, byla hlášena pneumonitida. Pneumonitida byla v klinických studiích hlášena u 0,4 % z 233 pacientů léčených přípravkem Ziihera v dávce 20 mg/kg intravenózně jako monoterapie. Pacienti mají být sledováni z hlediska známek
a příznaků pneumonitidy. V případě potvrzené pneumonitidy stupně ≥ 2 je nutné léčbu trvale vysadit (viz bod 4.2).
Pomocné látky se známým účinkem
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Polysorbát 20
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,63 mg polysorbátu 20 v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,105 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Nebyly provedeny žádné specializované klinické studie hodnotící potenciál zanidatamabu k lékovým interakcím. Zanidatamab je protilátka, u které se neočekává, že bude ovlivňovat enzymy
cytochromu P450. Také není známo, že by zanidatamab cílil na mechanismy související
s prozánětlivými cytokiny nebo na jakýkoli mechanismus související s prozánětlivými cytokiny, který by mohl ovlivnit farmakokinetiku (FK) současně podávaných přípravků.
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen
K vyloučení těhotenství musí ženy ve fertilním věku před zahájením podávání přípravku Ziihera podstoupit těhotenský test.
Na základě mechanismu účinku může zanidatamab způsobit poškození embrya a plodu, pokud je podán během těhotenství. Pacientky musí během léčby přípravkem Ziihera a ještě 4 měsíce po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Na základě mechanismu účinku může zanidatamab způsobit poškození plodu, pokud je podán těhotné ženě. Neexistují žádné údaje o použití zanidatamabu v těhotenství u člověka nebo zvířat.
V postmarketingových hlášeních u jiných protilátek zaměřených na HER2 vedlo použití během těhotenství k případům oligohydramnia, které se projevily jako hypoplazie plic, skeletální abnormality a úmrtí novorozence. Podávání přípravku Ziihera se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Pacientky mají být poučeny o možných rizicích pro plod.
Ženy, kterým byl podán přípravek Ziihera během těhotenství nebo v období do 4 měsíců před početím, mají být sledovány z hlediska oligohydramnia. Pokud se vyskytne oligohydramnion, má být provedeno fetální vyšetření, které je vhodné pro gestační věk a je v souladu s místním standardem péče.
Kojení
Není známo, zda se zanidatamab vylučuje do lidského mateřského mléka, ani to, jaký má účinek na kojené dítě nebo tvorbu mléka.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem Ziihera pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu. Tato rozvaha má také zohlednit vymývací (tzv. washout) období 4 měsíců (viz bod 5.2).
Fertilita
Studie fertility nebyly u zanidatamabu provedeny.
Zanidatamab má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V souvislosti s použitím přípravku Ziihera byla hlášena únava. Pacienti proto mají být upozorněni, aby při řízení nebo obsluze strojů byli opatrní.
Souhrn bezpečnostního profilu
Souhrnná (poolovaná) bezpečnostní populace přípravku Ziihera odráží expozici u 233 pacientů, kterým byl podán přípravek Ziihera v dávce 20 mg/kg intravenózně jako monoterapie v rámci dvou jednoramenných hodnocení. Mezi 233 pacienty, kterým byl podán přípravek Ziihera, bylo 39 % vystaveno léčbě po dobu 6 měsíců nebo déle a 17 % bylo vystaveno léčbě déle než jeden rok.
Z poolovaných údajů vyplývá, že závažné nežádoucí účinky byly pozorovány u 8,2 % pacientů. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly průjem (1,7 %) a únava (1,3 %).
Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými v poolovaných údajích byly průjem (48,5 %), reakce spojené s infuzí (30,5 %), únava (26,2 %), anémie (21,9 %) a vyrážka (21,5 %).
Bezpečnost přípravku Ziihera u dospělých pacientů s BTC (n = 87) byla hodnocena ve studii 203, otevřeném vícekohortním multicentrickém hodnocení.
Ve studii 203 (n = 87) se závažné nežádoucí účinky vyskytly u 16,1 % pacientů. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly průjem (2,3 %), únava (2,3 %) a zvýšená alaninaminotransferáza (2,3 %).
Nejčastějšími nežádoucími účinky ve studii 203 (n = 87) byly průjem (46 %), reakce spojené s infuzí (33,3 %), bolest břicha (26,4 %), anémie (25,3 %) a únava (24,1 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Není-li uvedeno jinak, frekvence výskytu nežádoucích účinků vycházejí z frekvence nežádoucích příhod z jakékoli příčiny, které byly zjištěny u 233 pacientů vystavených přípravku Ziihera v dávce 20 mg/kg podávané intravenózně jako monoterapie v rámci dvou jednoramenných hodnocení.
Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů dostávajících přípravek Ziihera v monoterapii hlášených v poolované bezpečnostní populaci (n = 233)
| Třídy orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinky |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté | Anémie* |
| Poruchy metabolismu a výživy | Velmi časté | Snížená chuť k jídlu |
| Srdeční poruchy | Časté | Snížená ejekční frakce* |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Průjem* |
| Bolest břichaa | ||
| Nauzea | ||
| Zvracení | ||
| Poruchy jater a žlučových cest | Velmi časté | Zvýšená alaninaminotransferáza (ALT)* |
| Zvýšená aspartátaminotransferáza (AST)* | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Velmi časté | Vyrážkab |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté | Únavac |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Velmi časté | Reakce spojená s infuzí* |
| Respirační, hrudnía mediastinální poruchy | Méně časté | Pneumonitida |
a Bolest břicha zahrnuje bolest břicha a bolest horní poloviny břicha.
b Vyrážka zahrnuje akneiformní dermatitidu, vyrážku, makulopapulózní vyrážku, svědící vyrážku a kopřivku.
c Únava zahrnuje astenii, únavu a malátnost.
*Viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže.
Popis vybraných nežádoucích účinků v poolované bezpečnostní populaci (n = 233)
Průjem
Průjem byl hlášen u 48,5 % pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Ziihera. Výskyt hlášených příhod stupně 3 u pacientů byl 5,2 % a nebyly pozorovány nežádoucí příhody stupně 4 ani 5. Medián doby do prvního nástupu byl 10 dní a medián doby do ústupu byl 3 dny. Dávka přípravku Ziihera byla snížena v důsledku průjmu u 1,3 % pacientů a byla udržována nebo zpožděna u 2,6 % pacientů. Nedošlo
k žádnému přerušení léčby z důvodu průjmu.
Reakce spojené s infuzí
Reakce spojené s infuzí (IRR) byly hlášeny u 30,5 % pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Ziihera. Výskyt hlášených příhod stupně 3 u pacientů byl 0,4 % a nebyly pozorovány nežádoucí příhody stupně 4 ani 5. Medián doby do prvního nástupu byl 1 den a medián doby do ústupu byl 1 den. Infuze přípravku Ziihera byla z důvodu IRR přerušena u 25,3 % pacientů a vysazena u 0,4 % pacientů (viz bod 4.4).
Anémie
Anémie byla hlášena u 21,9 % pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Ziihera. Výskyt hlášených příhod stupně 3 u pacientů byl 9,9 %, stupně 4 byl 0,4 % a nebyly pozorovány žádné nežádoucí příhody stupně 5. Medián doby do prvního nástupu byl 42 dní a medián doby do ústupu byl 14 dní. Infuze přípravku Ziihera byla udržována nebo zpožděna u 0,4 % pacientů a z důvodu anémie nebyla přijata žádná další opatření týkající se přípravku Ziihera.
Zvýšení ALT
Zvýšení ALT bylo hlášeno u 12,4 % pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Ziihera. Výskyt hlášených příhod stupně 3 u pacientů byl 1,7 %, stupně 4 byl 0,4 % a nebyly pozorovány žádné nežádoucí příhody stupně 5. Medián doby do prvního nástupu byl 78 dní a medián doby do ústupu byl 16 dní.
Infuze přípravku Ziihera byla udržována nebo zpožděna u 7 pacientů (3 %) a z důvodu zvýšení ALT nebyla přijata žádná další opatření týkající se přípravku Ziihera.
Zvýšení AST
Zvýšení AST bylo hlášeno u 11,6 % pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Ziihera. Výskyt hlášených příhod stupně 3 u pacientů byl 1,3 %, stupně 4 byl 0,9 % a nebyly pozorovány žádné nežádoucí příhody stupně 5. Medián doby do prvního nástupu byl 87 dní a medián doby do ústupu byl 15 dní. Dávka přípravku Ziihera byla udržována nebo zpožděna u 6 pacientů (2,6 %) a z důvodu zvýšení AST nebyla přijata žádná další opatření týkající se přípravku Ziihera.
Dysfunkce levé komory
Byly hlášeny poklesy v LVEF u léčivých přípravků blokujících aktivitu HER2, včetně přípravku Ziihera. Bylo pozorováno 12 příhod snížené LVEF u 10 pacientů (4,3 %), 1 z těchto příhod byla považována za závažnou. Výskyt hlášených příhod stupně 3 u pacientů byl 1,3 %, nebyly pozorovány příhody stupně 4 ani 5. Medián doby do prvního nástupu byl 171 dní a medián doby do ústupu byl
27 dní. Dávka přípravku Ziihera byla snížena u 1 pacienta (0,4 %), u 5 pacientů (2,1 %) byla udržována nebo zpožděna a u 2 pacientů (0,9 %) byla vysazena.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Maximální tolerovaná dávka zanidatamabu nebyla stanovena. V klinických studiích byla maximální testovaná dávka 30 mg/kg. V případě předávkování musí být pacienti pečlivě sledováni z hlediska známek nebo příznaků nežádoucích účinků a v případě potřeby musí být zahájena vhodná symptomatická léčba.
Farmakologické vlastnosti - ZIIHERA 300MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory HER2 (receptor 2 pro lidský epidermální růstový faktor), ATC kód: L01FD07.
Mechanismus účinku
Zanidatamab je bispecifická protilátka cílená na HER2, která současně váže extracelulární domény 2 a 4 na oddělených monomerech HER2 (vazba v trans). Výsledkem vazby zanidatamabu
s HER2 je internalizace vedoucí k redukci receptoru na buněčném povrchu. Zanidatamab vyvolává cytotoxicitu závislou na komplementu (complement-dependent cytotoxicity, CDC), na protilátkách závislou buněčnou cytotoxicitu (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a na protilátkách závislou buněčnou fagocytózu (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP). Tyto mechanismy vedou k inhibici růstu nádoru a smrti nádorových buněk.
Imunogenita
Pozorovaná incidence protilátek proti léčivu je vysoce závislá na senzitivitě a specificitě použitého testu. Rozdíly v metodách testování znemožňují smysluplné srovnání incidence protilátek proti léčivu (anti-drug antibodies, ADA) v níže popsaných studiích s incidencí ADA v jiných studiích.
ADA byly detekovány vzácně. Zanidatamab je kategorizován jako molekula s nízkým rizikem
k vyvolání imunitní odpovědi na základě posouzení rizikových faktorů imunogenity a nízkého výskytu ADA dosud pozorovaných ve studii 203 (1,2 % [1 z 85 hodnotitelných účastníků]). Nebyl pozorován žádný důkaz vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost ani bezpečnost, avšak údaje jsou omezené.
Elektrofyziologické vyšetření srdce
Vztah mezi časově odpovídajícími sérovými koncentracemi zanidatamabu a měřením ΔQTcF byl hodnocen na základě údajů získaných během léčby zanidatamabem od účastníků studie 101. Soubor dat analýzy C-QT zahrnoval měření QTcF od 179 ze 192 účastníků zařazených do studie 101.
Zanidatamab nemá žádný vliv na interval QTc a nebyl zjištěn žádný vztah mezi expozicí zanidatamabu a změnou intervalu QTc.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Ziihera byla hodnocena v kohortě 1 (n = 62) studie ZWI-ZW25-203 (studie 203), což je multicentrické otevřené jednoramenné hodnocení u pacientů s lokálně pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím karcinomem žlučových cest, kteří podstoupili alespoň jeden předchozí režim systémovou chemoterapií obsahující gemcitabin pro pokročilé onemocnění, a u nichž došlo k progresi onemocnění po poslední předchozí léčbě nebo se u nich vyvinula intolerance k této léčbě, a jejichž nádor byl testován jako HER2-pozitivní (IHC3+).
Pacientům byl podán přípravek Ziihera každé 2 týdny v dávce 20 mg/kg intravenózně. Podáván byl až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Hlavními ukazateli účinnosti byly potvrzená míra objektivní odpovědi (cORR) a délka odpovědi (DoR) stanovené nezávislým centrálním
hodnocením (ICR) podle Kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1.
Medián věku byl 64 let (rozmezí: 38 až 79 let), 47 % pacientů bylo ve věku 65 nebo starších; 55 % byly ženy; 61 % byli Asijci, 31 % byli běloši. Všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav dle skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) roven 0 (32 %) nebo 1 (68 %).
Celkem 53 % pacientů mělo karcinom žlučníku, 27 % mělo intrahepatální cholangiokarcinom a 19 % mělo extrahepatální cholangiokarcinom. Celkem 40 % pacientů podstoupilo více než jednu předchozí linii terapie pro metastazující nebo lokálně pokročilé onemocnění. Nejčastěji podstoupené předchozí léčby jiné než gemcitabin zahrnovaly cisplatinu (76 %), oxaliplatinua (16 %), fluoruracil (39 %)
a inhibitor PD-1 nebo PD-L1 (26 %). Medián celkového přežití (OS) v populaci IHC3+ byl
18,1 měsíce (95 % IS: 12,2; 22,9). Medián doby trvání následného sledování v populaci IHC3+ byl 34,0 měsíce.
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 6.
Tabulka 6. Výsledky účinnosti ve studii 203
| Parametr účinnosti* | n = 62 |
| Potvrzená míra objektivní odpovědi (cORR) | |
| n% (95 % IS) | 3251,6 (38,6; 64,5) |
| Úplná odpověď, n (%) | 3 (4,8) |
| Částečná odpověď, n (%) | 29 (46,8) |
| Délka odpovědi (DoR) | n = 32 |
| Medián†, měsíce (95 % IS) | 14,9 (7,4; 24,0) |
*Hodnoceno nezávislým centrálním hodnocením.
†Na základě Kaplanova–Meierova odhadu.
LPLV = poslední návštěva posledního pacienta 11. července 2024.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ziihera u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinomu žlučových cest (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Podmínečná registrace přípravku
Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
FK zanidatamabu vykazovala nelineární kinetiku s rychlejší clearance (Cl) při nízkých dávkách
v rozmezí 5 až 30 mg/kg. Po první dávce byla geometrická průměrná hodnota Cmax úměrná dávce při zvyšujících se dávkách, zatímco celková systémová expozice (AUC0-∞) byla při zvyšujících se dávkách vyšší než úměrná dávce.
Geometrický průměr poměru akumulace Ctrough zanidatamabu je přibližně 2,4. Pozorovaná expozice zanidatamabu a FK parametry po prvním podání v 1. cyklu a v ustáleném stavu, na základě dostupného schématu odběru vzorků, jsou uvedeny v tabulce 7.
Farmakokinetika zanidatamabu po intravenózní infuzi u účastníků s nádory exprimujícími HER2 byla hodnocena v rámci analýzy populačního farmakokinetického modelu (PopFK) u 279 účastníků.
Z analýzy PopFK bylo předpovězeno, že účastníci s BTC mají typickou Cl 0,0110 l/h, typický objem distribuce centrálního kompartmentu (Vc) 3,22 l, typický objem distribuce periferního kompartmentu (Vp) 3,20 l a odhadovaný t½ přibližně 19 dní. Na základě odhadovaného t½ by dosažení ustáleného stavu po podání více dávek zanidatamabu trvalo přibližně 3,2 měsíce (tj. 5 biologických poločasů).
Tabulka 7. Studie 203: Farmakokinetické parametry (geometrický průměr [procentuální koeficient variability]) zanidatamabu po prvním podání zanidatamabu 20 mg/kg Q2W v 1. cyklu a při dosažení ustáleného stavu u pacientů s BTC
| Cyklus | Cmax (µg/ml) | Cmin (µg/ml) | AUC0-tau (dny*µg/ml) |
| 1. cyklusn = 19 | 455 (16,3) | 68,3 (42,9) | 2 280 (22,7) |
| 4. cyklus či později (ustálený stav)n = 8 | 600 (22,2) | 178 (29,6) | 3 980 (22,5) |
Zkratky: AUC0-tau = plocha pod křivkou během dávkovacího intervalu; Cmax = maximální koncentrace; Cmin = minimální koncentrace; Q2W = jednou každé 2 týdny.
Poznámka: 1. cyklus se označuje jako „první dávka“ a 4. cyklus se označuje jako „ustálený stav“, přičemž tyto termíny jsou zaměnitelné.
Absorpce
Přípravek Ziihera se podává jako intravenózní infuze.
Distribuce
Po intravenózním podání dávky zanidatamab podléhá bifazické eliminaci z oběhu. Na základě analýzy populační farmakokinetiky bylo předpovězeno, že účastníci s BTC amplifikovaným HER2 budou mít typický Vc 3,22 l a typický Vp 3,20 l.
Eliminace
Na základě analýzy populační farmakokinetiky bylo předpovězeno, že účastníci s BTC budou mít typický Cl 0,0110 l/h a odhadovaný t1/2 přibližně 19 dní při podání zanidatamabu v dávce 20 mg/kg každé 2 týdny v ustáleném stavu.
Zvláštní populace
Na základě analýzy populační farmakokinetiky nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice zanidatamabu na základě věku (24 až 88 let), pohlaví, rasy (běloch, černoch, Asijec) a hmotnosti (35,4 kg až 128 kg).
Porucha funkce ledvin
Na základě analýzy populační farmakokinetiky nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice zanidatamabu u lehké a středně těžké poruchy funkce ledvin (eGFR 30 až 89 ml/min, odhadnuté pomocí CKD-EPI). Farmakokinetika zanidatamabu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a terminálním stadiem onemocněním ledvin s hemodialýzou nebo bez ní není známa. Vzhledem k tomu, že monoklonální protilátky IgG nejsou primárně vylučovány renálními cestami, neočekává se, že změna funkce ledvin bude mít vliv na expozici zanidatamabu.
Porucha funkce jater
Na základě analýzy populační farmakokinetiky nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice zanidatamabu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin ≤ horní hranice normy (ULN) a AST > ULN nebo celkový bilirubin mezi 1- a 1,5násobkem ULN a jakákoli hodnota AST). Farmakokinetika zanidatamabu u pacientů se středně těžkou (celkový bilirubin > 1,5 až
≤ 3 ULN a jakákoli hodnota AST) nebo těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 ULN a jakákoli hodnota AST) není známa. Vzhledem k tomu, že monoklonální protilátky IgG nejsou
primárně vylučovány jaterními cestami, neočekává se, že změna funkce jater bude mít vliv na expozici zanidatamabu.
Farmaceutické údaje - ZIIHERA 300MG
Polysorbát 20 (E 432) Dinatrium-sukcinát Kyselina jantarová (E 363) Sacharóza
Voda pro injekci
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Neotevřená injekční lahvička 3 roky.
Rekonstituovaný roztok
Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného roztoku před použitím byla prokázána na dobu až
6 hodin při pokojové teplotě (18 °C až 24 °C) a až 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě, pokud způsob rekonstituce nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a nesmí přesáhnout 4 hodiny při pokojové teplotě (18 °C až 24 °C) nebo v chladničce (2 °C až 8 °C).
Naředěný roztok
Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku před použitím byla prokázána na dobu až 24 hodin při pokojové teplotě (18 °C až 24 °C) a při teplotě 2 °C až 8 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a nesmí přesáhnout 12 hodin při
pokojové teplotě (18 °C až 24 °C) nebo 24 hodin v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C. Tyto doby uchovávání začínají od okamžiku rekonstituce.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
20ml skleněná injekční lahvička třídy I s chlorbutylovou zátkou a odtrhovacím víčkem. Balení obsahuje buď 1 injekční lahvičku, nebo 2 injekční lahvičky.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Přípravek Ziihera musí být rekonstituován sterilní vodou pro injekcei a následně naředěn injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% infuzním roztokem glukózy.
K rekonstituci a ředění přípravku Ziihera je nutné použít aseptickou techniku. Rekonstituce
-
K určení počtu potřebných injekčních lahviček vypočítejte doporučenou dávku přípravku
Ziihera na základě tělesné hmotnosti pacienta.
-
Vyjměte injekční lahvičky z chladničky a umožněte jim dosáhnout pokojové teploty.
-
Každou injekční lahvičku rekonstituujte pomocí 5,7 ml sterilní vody pro injekci tak, abyste získali koncentraci 50 mg/ml s extrahovatelným objemem 6 ml.
-
Injekční lahvičkou jemně otáčejte, dokud nedojde k úplnému rozpuštění. Neprotřepávejte. Rekonstituce nemá trvat déle než 10 minut.
-
Rekonstituovanou injekční lahvičku nechejte ustálit, aby došlo k rozptýlení bublinek.
-
Vizuálně zkontrolujte rekonstituovaný roztok z hlediska přítomnosti částic a změny zbarvení. Rekonstituovaný přípravek má být bezbarvý až světle žlutý, čirý až mírně opalizující roztok, který prakticky neobsahuje žádné částice. Rekonstituovanou injekční lahvičku zlikvidujte, pokud pozorujete změnu zbarvení nebo přítomnosti částic.
Ředění
-
Pro vypočítanou dávku odeberte z každé injekční lahvičky potřebný objem.
-
Pomalu přidejte potřebný objem dávky do vhodné velikosti infuzního vaku obsahujícího injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% infuzní roztok glukózy. Výsledná koncentrace naředěného roztoku má být mezi 0,4 mg/ml a 6 mg/ml.
-
Naředěný roztok promíchejte jemným obracením. Neprotřepávejte.
-
Infuzní roztok musí být čirý, bezbarvý roztok, který neobsahuje viditelné částice. Pokud pozorujete částice nebo změnu zbarvení, roztok musí být zlikvidován.
-
Kompatibilita s látkami pro intravenózní podání a naředěným roztokem přípravku Ziihera byla prokázána u následujících látek:
-
intravenózní vak: polyvinylchlorid (PVC), polyolefin (PO), ethylvinylacetát (EVA), polypropylen (PP) a ethylen-propylenový kopolymer,
-
infuzní sady: polyvinylchlorid/bis(2-ethylhexyl)ftalát (PVC/DEHP), polyuretan (PUR), polyethylenem potažený (PE potažený) akrylonitril-butadien-styren (ABS),
-
inline filtry: filtr pro roztok z polyethersulfonu (PES), vzduchový filtr z polyvinylidenfluoridu (PVDF),
-
zařízení uzavřeného systému pro přenos: akrylonitril-butadien-styren (ABS), akrylový kopolymer, polykarbonát (PC), polyisopren (PI), polyester polypropylen (PP), polytetrafluorethylen (PTFE), silikon a nerezová ocel (SS).
Podání
-
-
Přípravek Ziihera podejte jako intravenózní infuzi pomocí filtru o velikosti 0,2 nebo
0,22 mikronu.
-
Přípravek Ziihera a jiné intravenózní léčivé přípravky nepodávejte současně stejnou intravenózní linkou.
Likvidace
Injekční lahvičky přípravku Ziihera jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý rekonstituovaný roztok zlikvidujte.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.