FARYDAK 15MG Tvrdá tobolka

Farydak, je v kombinaci s bortezomibem a dexamethazonem určen k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dostávali nejméně dva předchozí režimy včetně bortezomibu a imunomodulačního léku.

Léčba přípravkem Farydak má být zahájena lékařem se zkušeností s použitím protinádorových

léčivých přípravků.

Dávkování

Doporučená zahajovací dávka panobinostatu je 20 mg, podávaná perorálně jednou denně ve dnech 1, 3, 5, 8, 10 a 12 během 21denního cyklu. Pacienti by měli být nejdříve léčeni osmi cykly. Doporučuje se, aby pacienti profitující z léčby pokračovali v léčbě dalšími osmi cykly. Celkové trvání léčby je až 16 cyklů (48 týdnů).

Panobinostat se podává v kombinaci s bortezomibem a dexamethazonem podle popisu v tabulce 1 a 2. Příbalové informace bortezomibu a dexamethazonu mají být konzultovány před zahájením kombinační léčby za účelem posouzení možnosti snížení dávky.

Doporučená dávka bortezomibu je 1,3 mg/m² podávaných injekcí. Doporučená dávka dexamethazonu je 20 mg užívaných perorálně na plný žaludek.

Tabulka 1 Doporučený rozvrh dávkování panobinostatu v kombinaci s bortezomibem a dexamethazonem (cykly 1-8)

Tabulka 2 Doporučený rozvrh dávkování panobinostatu v kombinaci s bortezomibem a dexamethazonem (cykly 9-16)

Doporučení pro sledování

Krevní obraz

Před zahájením léčby panobinostatem musí být vyhodnocen krevní obraz. Počet trombocytů ve výchozím stavu má být ≥100 x 10⁹/l a celkový počet neutrofilů ve výchozím stavu (ANC) ≥1,0 x 10⁹/l. Během léčby má být pravidelně sledován krevní obraz (zejména před každou injekcí bortezomibu, tj. ve dnech 1, 4, 8 a 11 v cyklech 1 až 8 a ve dnech 1 a 8 v cyklech 9 až 16), zejména pro trombocytopenii (viz bod 4.4). Před zahájením jakéhokoli cyklu léčby panobinostatem v kombinaci

s bortezomibem a dexamethazonem by měl být počet trombocytů nejméně ≥100 x 10⁹/l (viz bod 4.4). Další stanovení počtu trombocytů by mělo být zvažováno během “přestávky” – tj. ve dnech 15 a/nebo 18, zejména u pacientů ≥65 let a pacientů s nižším počtem trombocytů než 150 x 10⁹/l ve výchozím stavu.

EKG

Panobinostat může prodloužit QTc interval (viz bod 4.4). Proto by mělo být před zahájením léčby opakovaně periodicky před každým cyklem léčby vyhodnoceno EKG. QTcF má být <480 ms před zahájením léčby panobinostatem (viz bod 4.4 o úpravě dávky níže).

Krevní elektrolyty

Krevní elektrolyty, zejména draslík, hořčík a fosfor, by měly být vyhodnoceny ve výchozím stavu a

sledovány periodicky dle klinické potřeby, zejména u pacientů s průjmem. Neobvyklé hodnoty by

měly být upraveny dle klinické potřeby (viz bod 4.4).

Testy jaterních funkcí

Před léčbou a pravidelně během léčby mají být sledovány jaterní funkce, jak je klinicky indikováno,

především u pacientů s poruchou jaterních funkcí (viz bod 4.4).

Testy funkce štítné žlázy

Mírný hypotyroidismus byl hlášen u pacientů léčených panobinostatem + bortezomibem + dexamethazonem ve studii D2308, z nichž někteří vyžadovali léčbu (viz bod 4.4). Funkce štítné žlázy a hypofýzy by měly být sledovány pomocí hodnocení hodnot hormonů (tj. volný T4 a TSH) dle klinické potřeby.

Úprava dávky

Na základě individuální tolerability může být vyžadována úprava dávky a/nebo rozvrhu léčby. Pokud

u pacienta dojde ke vzniku nežádoucích účinků, je nutné klinické rozhodnutí, jak pokračovat v léčbě

Pokud je vyžadováno snížení dávky, má být dávka panobinostatu snížena o 5 mg (tj. z 20 mg na

15 mg nebo z 15 mg na 10 mg). Dávka nemá být snížena pod 10 mg a má být udržován stejný léčebný

rozvrh (3týdenní léčebný cyklus).

Trombocytopenie

Před podáním každé dávky bortezomibu má být sledován počet trombocytů (tj. ve dnech 1, 4, 8 a 11 cyklů 1 - 8, viz tabulka 1, a ve dnech 1 a 8 cyklů 9-16, viz tabulka 2). Pokud se u pacientů projeví trombocytopenie, může být panobinostat dočasně vysazen a následná dávka může být snížena (viz tabulka 3). U pacientů s počtem trombocytů <50 x 10⁹/l (komplikovaným krvácením)

nebo <25 x 10⁹/l, by měla být léčba přípravkem Farydak vysazena a měla by pokračovat sníženou dávkou po návratu počtu trombocytů na ≥50 x 10⁹/l. Počty trombocytů by měly být sledovány nejméně dvakrát týdně až do stavu ≥50 x 10⁹/l. Podle klinické potřeby může být vyžadovaná transfuze trombocytů (viz bod 4.4). Má být zvažováno ukončení léčby, pokud se trombocytopenie navzdory úpravám dávky popsaným níže nezlepší a/nebo stav pacienta vyžaduje opakované transfuze trombocytů. Dále má být zvažována úprava dávky bortezomibu (viz SmPC bortezomibu a tabulka 3).

Tabulka 3 Doporučené úpravy dávky pro trombocytopenii

Gastrointestinální toxicita

Gastrointestinální toxicita je velmi častá u pacientů léčených panobinostatem. Pacienti s průjmem a nauzeou nebo zvracením mohou vyžadovat dočasné přerušení léčby nebo snížení dávek, jak je

uvedeno v tabulce 4.

Tabulka 4 Doporučené úpravy dávky pro gastrointestinální toxicitu

Při prvních známkách křečí břicha, řídké stolice nebo nového vzniku průjmu je doporučené, aby byli pacienti léčeni protiprůjmovým léčivým přípravkem (např. loperamid).

Pokud se navzdory podání antiemetik objeví případy nauzey stupně 3 nebo zvracení stupně 3 nebo 4,

má být panobinostat dočasně vysazen a pří zotavení na stupeň 1 podávána snížená dávka.

Profalyktická antiemetika má lékař podávat dle svého uvážení v souladu s lokální lékařskou praxí (viz bod 4.4).

Neutropenie

Neutropenie může vyžadovat dočasné nebo trvalé snížení dávky. Pokyny pro přerušení léčby a snížení

dávky panobinostatu jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5 Doporučené úpravy dávky pro neutropenii

Při případech neutropenie stupně 3 nebo 4 má lékař zvážit použití růstových faktorů (např. G-CSF) podle lokálních směrnic. Ukončení léčby má být zvažováno, pokud se stav neutropenie nezlepší ani po úpravě dávky a/nebo po zavedení léčby kolonie granulocytů stimulujícím faktorem s přihlédnutím k místní lékařské praxi a k doporučením léčby, a/nebo při případech závažných sekundárních infekcí.

Prodloužení QTc intervalu

Při výskytu případů prodlouženého QT intervalu před zahájením léčby panobinostatem (QTcF

≥480 ms ve výchozím stavu), má být zahájení léčby odloženo, dokud se průměr QTcF před podáním dávky nevrátí na hodnotu <480 ms. Dále mají být před zahájením léčby přípravkem Farydak upraveny všechny abnormální hodnoty draslíku, hořčíku nebo fosforu v plazmě (viz bod 4.4). V případě prodloužení QT během léčby:

• Dávka má být vynechána, pokud je QTcF ≥480 ms nebo nad 60 ms od výchozího stavu.

• Pokud je prodloužení QT vyřešeno během 7 dní, má léčba pokračovat předchozí dávkou při

  prvním výskytu nebo sníženou dávkou, pokud došlo k prodloužení QT opakovaně.

• Pokud není prodloužení QT vyřešeno během 7 dní, má být léčba ukončena.

• Pokud jakákoli QTcF hodnota přesahuje 500 ms, má být léčba přípravkem Farydak trvale

  ukončena.

  Další nežádoucí účinky léku

  U pacientů s projevy dalších závažných nežádoucích účinků, jiných než trombocytopenie, gastrointestinální toxicita, neutropenie nebo prodloužení QTc platí následující doporučení:

• Opakovaný výskyt toxicity CTC stupně 2 nebo toxicita CTC stupně 3 a 4 – vynechat dávku do návratu na CTC stupně ≤ 1 a znovu zahájit léčbu sníženou dávkou.

• Opakovaná toxicita CTC stupně 3 nebo 4 – má být zvažováno další snížení dávky, dokud se nežádoucí účinek nevyřeší na CTC stupeň < 1.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkcí ledvin

Plazmatická expozice panobinostatu není pozměněna u pacientů s nádorovým onemocněním a

s lehkou až těžkou poruchou funkcí ledvin. Proto není úprava zahajovací dávky nutná. Panobinostat nebyl studován u pacientů v konečné fázi onemocnění ledvin (ESRD) nebo pacientů na dialýze (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Klinická studie u pacientů s nádorovým onemocněním a s poruchou jaterních funkcí prokázala, že plazmatická expozice panobinostatu vzrostla o 43 % (1,4násobně) u pacientů s lehkou poruchou jaterních funkcí respektive o 105 % (2násobně) u pacientů se středně těžkou poruchou jaterních funkcí. U pacientů s lehkou poruchou jaterních funkcí by se měla léčba zahajovat sníženou dávkou panobinostatu 15 mg během prvního cyklu léčby. Na základě tolerability pacienta může být zvažováno zvýšení dávky z 15 mg na 20 mg. Pacienti se středně těžkou poruchou jaterních funkcí by měli zahájit léčbu panobinostatem během prvního cyklu léčby sníženou dávkou 10 mg. Při pacientově tolerabilitě je možné zvažovat zvýšení dávky z 10 mg na 15 mg. Četnost sledování těchto pacientů má být během léčby panobinostatem zvýšena, zejména během fáze zvýšení dávky. Panobinostat nemá být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce jater z důvodu nedostatku zkušeností a bezpečnostních údajů

v této populaci. Také by měla být zvážena úprava dávky bortezomibu (viz SmPC bortezomibu a tabulka 6).

Tabulka 6 Doporučené úpravy zahajovací dávky pro pacienty s poruchou jaterních funkcí

Starší populace

U pacientů starších 65 let byly vybrané nežádoucí účinky a ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků četnější. Doporučuje se častěji sledovat pacienty starší 65 let, zejména výskyt trombocytopenie a gastrointestinální toxicity (viz body 4.4 a 4.8).

U pacientů starších 75 let má být podle celkového stavu pacienta a konkomitantních onemocnění zvážena úprava zahajovacích dávek nebo rozvrhu složek kombinovaného režimu. Léčba panobinostatem může být zahájena dávkou 15 mg, a pokud je tolerována v prvním cyklu, může být zvýšena na 20 mg v druhém cyklu. Podávání bortezomibu může být zahájeno dávkou 1,3 mg/m² jednou týdně ve dnech 1 a 8 a dexamethazon dávkou 20 mg ve dnech 1 a 8.

Pediatrická populace

Nejsou dostupné žádné údaje pro použití panobinostatu u pediatrických pacientů mladších 18 let v indikaci mnohočetný myelom (viz bod 5.2).

Silné inhibitory CYP3A4

U pacientů, kteří užívají konkomitantní léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A a/nebo Pgp, jako jsou například ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sachuinavir, telithromycin, posakonazol a nefazodon, má být dávka panobinostatu snížena na 10 mg (viz bod 4.5). Pokud je vyžadovaná kontinuální léčba silnými inhibitory CYP3A4, může být na základě tolerability pacienta zvažováno zvýšení dávky z 10 mg na 15 mg panobinostatu.

U pacientů s poruchou jaterních funkcí užívajících konkomitantní léčivé přípravky, které jsou silnými

inhibitory CYP3A4, má být léčba vyloučena z důvodu nedostatku zkušeností a bezpečnostních dat

v této pacientské populaci.

Léčba silnými inhibitory CYP3A nemá být zahajována u pacientů, kteří již užívali sníženou dávku panobinostatu z důvodu výskytu nežádoucích účinků. Pokud je to nevyhnutelné, měli by být pacienti pečlivě sledováni a v případě klinické potřeby může být zvažováno další snížení dávky nebo přerušení

léčby (viz bod 4.5).

Způsob podání

Farydak se podává perorálně jednou denně pouze ve stanovených dnech, každý den ve stejnou dobu. Tobolky mají být spolknuty celé s vodou, s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2) a nesmí být otevřeny, drceny nebo rozkousány. Pokud dojde k opomenutí dávky, může být užita až do 12 hodin po specifikované době užívání. Pokud dojde ke zvracení, neměl by pacient užívat doplňkovou dávku, ale měl by užít až další obvyklou předepsanou dávku.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení (viz bod 4.6).

Panobinostat se používá při kombinované léčbě, proto musí být před zahájením léčby panobinostatem

konzultovány preskripční informace bortezomibu a dexamethazonu.

Pokles počtů krevních elementů

U pacientů léčených panobinostatem byly hlášené hematologické nežádoucí účinky, zahrnující závažné trombocytopenie, neutropenie a anémie (CTC stupně 3 až 4) Proto musí být před zahájením léčby panobinostatem provedeno vyšetření krevního obrazu, s častým sledováním během léčby (zejména před každou injekcí bortezomibu, jak uvádí SPC bortezomibu).

Počet trombocytů by měl být ≥100 x 10⁹/l a celkový počet neutrofilů ≥1,0 x 10⁹/l před zahájením

léčby. Počet trombocytů by měl být ≥100 x 10⁹/l před zahájením jakéhokoli cyklu léčby (viz bod 4.2).

Ve studii fáze III, se trombocytopenie typicky obnovila na výchozí stav zahájením dalšího 21denního cyklu (viz obrázek 1). Medián doby do výskytu trombocytopenie stupně 3 a 4 byl jeden měsíc a medián doby do zotavení byl 12 dní.

Obrázek 1 Medián počtu trombocytů v průběhu času (Studie D2308, Bezpečnostní data, cykly 1-8)

(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11

PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex ^Cyklus:Den

0

200

100

400

300

500

PAN+BTZ+Dex n= 381 370 367 363 351 342 335 320 323 310 298 283 285 265 268 250 253 232 238 225 230 206 206 199 205 183 188 175 185 159 170 155

PBO+BTZ+Dex n= 377 364 368 365 357 349 340 339 335 325 313 302 308 292 292 279 275 255 259 241 251 234 242 203 233 209 217 204 211 192 194 188

PAN=panobinostat BTZ= bortezomib Dex = dexamethazon

U pacientů s trombocytopenií CTC stupně 3 (počet trombocytů <50 x 10⁹/l s krvácením) může být nezbytné dočasně přerušit léčbu panobinostatem a/nebo snížit následující dávku. Podle klinické potřeby mohou být vyžadovány transfuze trombocytů (viz body 4.2 a 4.8).

Krvácení

Během léčby panobinostatem bylo u pacientů hlášené krvácení. Krvácení CTC stupně 3 nebo 4 bylo hlášené u 4,2 % pacientů, včetně případů gastrointestinálního a plicního krvácení s fatálními následky. Proto si mají být lékaři a pacienti vědomi zvýšeného rizika trombocytopenie a možností krvácení, zejména u pacientů s poruchou koagulace nebo u pacientů, kteří užívají chronickou antikoagulační terapii.

Infekce

U pacientů užívajících panobinostat byly hlášené lokalizované a systémové infekce, včetně pneumonie, dalších bakteriálních onemocnění, invazivních plísňových infekcí jako je aspergilóza nebo kandidóza a virových infekcí včetně virové hepatitidy B a herpes simplex. Některé z těchto infekcí (např. pneumonie) byly závažné (např. vedly k sepsi, nebo respiračnímu nebo multiorgánovému selhání) a měly velmi závažné následky (viz bod 4.8). Zatímco byla neutropenie stupně 3 a stupně 4 pozorována u 28 %, respektive 7 % pacientů, febrilní neutropenie byla pozorována u 1 % pacientů (viz bod 4.8). Lékaři a pacienti by si měli být vědomi zvýšeného rizika infekce při léčbě panobinostatem.

Léčba přípravkem Farydak nemá být zahájena u pacientů s aktivními infekcemi. Preexistující infekce mají být před zahájením terapie vyléčeny. U pacientů mají být během léčby panobinostatem sledovány příznaky a symptomy infekcí. Pokud je diagnostikována infekce, má být neprodleně zavedena protiinfekční léčba a má být zvažováno vysazení nebo ukončení léčby přípravkem Farydak.

Pokud je diagnostikována invazivní systémová plísňová infekce, má být ukončena léčba

panobinostatem a zavedena vhodná protiplísňová léčba.

Gastrointestinální poruchy

Závažná nauzea, průjem, zácpa a zvracení, které někdy vyžadovaly použití antiemetických a protiprůjmových léčivých přípravků, byly hlášené u pacientů léčených přípravkem Farydak (viz bod 4.8). Během léčby má být periodicky sledováno množství tekutin a hladiny elektrolytů v krvi, zejména draslíku, hořčíku a fosfátu a upraveno dle klinické potřeby aby se zamezilo potenciální dehydrataci a poruše rovnováhy elektrolytů (viz bod 4.2).

Lékař může profylakticky použít dle svého uvážení antiemetika (např. prochlorperazin) podle lokální lékařské praxe. Antiemetické přípravky se známým rizikem prodloužení QT intervalu jako je dolasetron, granisetron, ondansetron a tropisetron mají být užívány s opatrností (viz bod 4.5).

Při prvních příznacích břišních křečí, řídké stolice nebo výskytu průjmu je doporučeno, aby byli

pacienti léčeni protiprůjmovými léčivými přípravky (např. loperamid) nebo doplňkovou léčbou

v souladu místními léčebnými zvyklostmi. Pokud je to vhodné, má být užita intravenózní náhrada tekutin a elektrolytů. Léčivé přípravky s projímavými účinky mají být užívány s opatrností z důvodů potenciálního výskytu prohloubení průjmu. Pacienti by měli být poučeni o možnosti prodiskutovat použití laxativ se svým lékařem.

Změny na elektrokardiografu

Panobinostat může prodloužit srdeční ventrikulární repolarizaci (QT interval).

V klinické studii fáze III s dávkou 20 mg přípravku Farydak v kombinaci s bortezomibem a dexamethazonem nebyly hlášené žádné epizody prodloužení QTcF >500 ms. Poolovaná klinická data získaná od 500 pacientů léčených pouze panobinostatem ve více indikacích a při různých dávkách prokázala, že výskyt prodloužení QTc CTC stupně 3 (QTcF >500 ms) byl souhrnně přibližně 1 % a

5 % či více při dávce 60 mg nebo vyšší; nebyly pozorovány žádné epizody torsades de pointes. Další analýzy naznačují, že riziko prodloužení QTc v průběhu času nevzrůstá (viz bod 4.2).

QTcF má být <480 ms před zahájením léčby přípravkem Farydak.

Ve výchozím stavu a periodicky během léčby má být prováděno náležité vyšetření hladin elektrolytů (např. draslík, hořčík a fosfor), zejména u pacientů se závažným gastrointestinálním nežádoucím účinkem (viz bod 4.2).

Přípravek Farydak má být užíván s opatrností u pacientů, kteří již měli nebo kteří jsou ve významném

riziku vzniku prodloužení QTc. Zahrnuje pacienty:

• se syndromem prodloužení QT intervalu.

• s nekontrolovaným nebo signifikantním onemocněním srdce, včetně recentního infarktu

  myokardu, městnavého selhávání srdce, nestabilní anginy nebo klinicky významné bradykardie.

  Souběžné podávání léčivých přípravků, u nichž je známý vliv na prodloužení QTc by mělo být užíváno s opatrností (viz bod 4.5).

  Při konkomitantním užívání látek, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace panobinostatu, jako

  jsou silné inhibitory CYP3A4, je vyžadovaná úprava dávky (viz body 4.5 a 4.2). Hepatotoxicita

  Během léčby panobinostatem byly u pacientů hlášené jaterní dysfunkce, především mírná přechodná

  zvýšení aminotransferáz a celkového bilirubinu.

  Před léčbou a pravidelně během léčby mají být sledovány jaterní funkce. Pokud výsledky testů jaterních funkcí vykazují abnormality podle klasifikace NCI-CTEP, doporučují se úpravy dávky pro pacienty s mírnou a středně závažnou poruchou jaterních funkcí a pacienti by v jejich užívání měli

  pokračovat, dokud se hodnoty nevrátí k normálním hladinám nebo hladinám před léčbou. Panobinostat by neměl být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce jater, protože o podání v této populaci chybí zkušenostní a bezpečnostní data. Také má být zvažovaná úprava dávky bortezomibu (viz SmPC bortezomibu a tabulka 6).

  Starší populace

  Doporučuje se sledovat pacienty starší 65 let častěji, především trombocytopenii a gastrointestinální toxicitu (viz bod 4.8 a bod 4.2).

  Pro pacienty ve věku >75 let, v závislosti na celkovém stavu pacienta a konkomitantních onemocněních, může být zvažovaná úprava zahajovacích dávek nebo rozvrhu dávkování komponent kombinovaného režimu (viz bod 4.2).

  Silné induktory CYP3A4

  Silné induktory mohou snížit účinnost panobinostatu, proto má být vyloučeno konkomitantní užívání silných induktorů CYP3A4 zahrnujících například karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin a třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) (viz bod 4.5).

  Ženy ve fertilním věku

  Ženy ve fertilním věku užívající panobinostat v kombinaci s bortezomibem a dexamethazonem musí tři měsíce po ukončení léčby používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6 a SPC bortezomibu a dexamethazonu). Ženy užívající hormonální antikoncepci by měly doplňkově využívat bariérovou metodu antikoncepce.

  Hypotyreóza

  Známky hypotyreózy vykazovalo 8 z 381 pacientů léčených panobinostatem v kombinaci

  s bortezomibem a dexamethazonem ve studii D2308, z nichž 2 pacienti se podrobili následné léčbě. Funkce hypofýzy a štítné žlázy by měla být sledována měřením hladiny hormonů (např. volného T4 a TSH), pokud je to klinicky indikováno (viz bod 4.2).

Metabolismus přípravku Farydak probíhá jak pomocí drah zprostředkovaných CYP, tak i bez účasti CYP. Přibližně 40 % panobinostatu je metabolizováno CYP3A4. Podíl metabolismu pomocí CYP2D6 a 2C19 byl menší. Proto léčivé přípravky, které mohou ovlivnit aktivitu CYP3A4 enzymů, mohou změnit farmakokinetiku panobinostatu. Panobinostat je P-gp substrát.

Látky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace panobinostatu

Souběžné podání jednorázové dávky 20 mg panobinostatu s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A, zvýšila Cmax a AUC panobinostatu 1,6násobně, respektive 1,8násobně, oproti samotnému podání panobinostatu.

U pacientů, kteří užívají konkomitantní léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A a/nebo Pgp, které zahrnují například ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sachuinavir, telithromycin, posakonazol a nefazodon, má být dávka panobinostatu snížena (viz bod 4.2).

Pacienti by měli být poučeni o tom, aby se vyhýbali konzumaci karamboly, grapefruitu, grapefruitové šťávy, granátového jablka a šťávy z granátových jablek, protože je u nich prokázaná inhibice enzymů cytochromu P450 3A a mohou zvýšit biologickou dostupnost panobinostatu.

Látky, u nichž se očekává snížení koncentrací panobinostatu

Podíl panobinostatu metabolizovaného CYP3A4 je přibližně 40 %. V klinických studiích

s mnohočetným myelomem byla expozice panobinostatu snížená přibližně o 20 % souběžným podáním dexamethazonu, což je mírný/středně silný induktor CYP3A4 závislý na dávce. U silných induktorů se očekávají silnější účinky a možnost snížení účinnosti panobinostatu, proto by mělo být vyloučeno konkomitantní užívání silných induktorů CYP3A4 včetně například karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu, rifampicinu a třezalky tečkované (Hypericum perforatum).

Látky, jejich plazmatické koncentrace mohou být panobinostatem zvýšeny

Panobinostat zvýšil Cmax a AUC dextromethorfanu (substrát CYP2D6) 1,8násobně, respektive 1,6násobně a nelze vyloučit, že účinek na citlivější substrát CYP2D6 může být vyšší. Vyhněte se užívání panobinostatu u pacientů, kteří užívají substráty CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem (jde například o pimozid). Při souběžném podávání přípravku Farydak s citlivými substráty CYP2D6 (např. atomoxetin, dextromethorfan, metoprolol, nebivolol, perfenazin, a pimozid) titrujte dávky jednotlivých substrátů CYP2D6 na základě tolerability a častého sledování pacientů z důvodu výskytu nežádoucích účinků.

Látky, jejichž plazmatická expozice může být snížená panobinostatem

Přípravky hormonální antikoncepce

V současné době není známo, zda může panobinostat snížit účinnost přípravků hormonální antikoncepce. Pokud je panobinostat podáván spolu s dexamethazonem, který je známým slabým až středně silným induktorem CYP3A4 stejně jako jiných enzymů a transportérů, musí být zvažováno riziko snížené účinnosti antikoncepce. Ženy užívající hormonální antikoncepci by měly doplňkově využívat bariérovou metodu antikoncepce.

Protože nejsou dostupná žádná data, nelze vyloučit, že by panobinostat mohl být slabým induktorem

enzymu CYP3A4 v gastrointestinálním traktu. To může potenciálně vést k mírně snížené expozici

k citlivým substrátům CYP3A4.

Očekávané farmakodynamické interakce

Prodloužení QT intervalu

Na základě preklinických a klinických dat bylo zjištěno, že panobinostat má potenciál prodloužit QT interval. Souběžné užívání antiarytmických léčivých přípravků (včetně například amiodaronu, disopyramidu, prokainamidu, chinidinu a sotalolu) a dalších látek, o nichž je známo, že prodlužují QT interval (včetně například chlorochinu, halofantrinu, klarithromycinu, metadonu, moxifloxacinu, bepridilu a pimozidu) není doporučeno. Antiemetické léčivé přípravky se známým rizikem prodloužení QT, jako je dolasetron, granisetron, ondansetron a tropisetron mají být užívány s opatrností (viz bod 4.4).

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce mužů a žen

Na základě nálezů u zvířat je možné předpovídat s vysokou pravděpodobností, že panobinostat při podání těhotným ženám zvyšuje riziko úmrtí plodu a vývojových abnormalit kostry. Ženám ve fertilním věku má být před zahájením léčby přípravkem Farydak proveden těhotenský test a ženy musí během léčby a tři měsíce po podání poslední dávky přípravku Farydak používat vysoce účinnou metodu antikoncepce. Ženy užívající hormonální antikoncepci by měly doplňkově využívat bariérovou metodu antikoncepce.

Díky svému cytostatickému/cytotoxickému modu působení může panobinostat ovlivnit kvalitu spermií tvořených během léčby. Sexuálně aktivní muži užívající přípravek Farydak a jejich ženské partnerky by měly používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během léčby muže a po dobu šesti měsíců od

poslední dávky jeho léčby přípravkem Farydak.

Pokud je panobinostat podáván společně s dexamethazonem, který je známým slabým až středně silným induktorem CYP3A4 stejně jako jiných enzymů a transportérů, musí být zváženo riziko snížené účinnosti hormonální antikoncepce. Dále není v současné době známo, zda může panobinostat snížit efektivitu hormonální antikoncepce a proto by měly ženy užívající hormonální antikoncepci používat doplňkovou metodu v podobě bariérové antikoncepce.

Těhotenství

Klinické studie zabývající se užíváním přípravku Farydak u těhotných pacientek nebyly provedeny.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční a embryofetální toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem

k cytostatickému/cytotoxickému modu účinkování panobinostatu je potenciální riziko pro plod vysoké. Přípravek Farydak by měl být užíván během těhotenství pouze, pokud očekávaný prospěch převažuje možná rizika pro plod. Pokud se užívá během těhotenství, nebo pokud pacientka otěhotní během jeho užívání, musí být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda se panobinostat vylučuje do lidského mateřského mléka. Na základě cytostatického/cytotoxického mechanismu účinku je kojení během léčby přípravkem Farydak kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Na základě neklinických nálezů lze usuzovat na možné oslabení fertility mužů léčbou přípravkem

Farydak (viz bod 5.3).

Přípravek Farydak má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání přípravku Farydak

se může objevit závrať (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní data panobinostatu byla vyhodnocena na základě zhodnocení 451 pacientů s mnohočetným myelomem léčených panobinostatem v kombinaci s bortezomibem a dexamethazonem a 278 pacientů léčeným panobinostatem v monoterapii.

Níže uvedená bezpečnostní data jsou založená na klinické studii fáze III (Panorama 1) u 381 pacientů

s mnohočetným myelomem léčených 20 mg panobinostatu jednou denně třikrát týdně, v režimu

2 týdny léčba a 1 týden vysazení léčby v kombinaci s bortezomibem a dexamethazonem.

Medián trvání expozice ve studii byl 5,0 měsíce. 15,7 % pacientů bylo exponováno studijní léčbě po

dobu > 48 týdnů.

Nejčastější nehematologické nežádoucí účinky byly průjem, únava, nauzea a zvracení. Hematologická toxicita závislá na léčbě zahrnuje trombocytopenii, anémii, neutropenii a lymfopenii.

QTcF >480 a <500 ms byl zaznamenán u 1,3 % pacientů, změna od výchozího stavu >60 ms byla pozorována u 0,8 % pacientů. Žádný pacient neměl absolutní QTcF vyšší než 500 ms.

Srdeční příhody (nejčastěji fibrilace síní, tachykardie, palpitace a sinusová tachykardie) byly hlášené u 17,6 % pacientů léčených panobinostatem + bortezomibem + dexamethazonem oproti 9,8 %

u pacientů léčených placebem + bortezomibem + dexamethazonem a případy synkopy byly hlášené

u 6,0 % oproti 2,4 %.

Ukončení z důvodu výskytu nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, bylo pozorováno u 36,2 % pacientů. Nejčastější nežádoucí účinky, které vedly k ukončení léčby, byl průjem (4,5 %), astenie a slabost (2,9 % každý z nich) a pneumonie (1,3 %).

Úmrtí během léčby nezaviněné studijní indikací (mnohočetný myelom) bylo hlášené u 6,8 % pacientů léčených panobinostatem + bortezomibem + dexamethazonem oproti 3,2 % pacientů léčených placebem + bortezomibem + dexamethazonem.

Přehled nežádoucích účinků z klinických studií v tabulce

Nežádoucí účinky ze studie fáze III (Panorama 1) jsou uvedené v tabulce 7. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle MedDRA systému orgánových tříd. V rámci každého systému orgánových tříd jsou nežádoucí účinky řazené dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny jako první. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedené v pořadí podle klesající závažnosti. Dále jsou pro každý nežádoucí účinek přiřazeny korespondující kategorie četností klasifikované dle následujících pravidel (CIOMS III): velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 7 zahrnuje nežádoucí účinky, které byly zijštěny u pacientů užívající panobinostat

v kombinaci s bortezomibem a dexamethazonem. Kategorie četností odráží kombinaci všech léčivých přípravků, tj. panobinostat + bortezomib + dexamethazon. Informace týkající se nežádoucích účinků bortezomibu nebo dexamethazonu jsou popsány v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Tabulka 7 Nežádoucí účinky panobinostatu zjištěné u pacientů s mnohočetným myelomem ve studii fáze III

a četnost je založená na laboratorních hodnotách Popis vybraných nežádoucích účinků

Gastrointestinální

Gastrointestinální toxicita, především průjem, nauzea a zvracení, patří mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky. Nicméně ukončení léčby způsobené těmito účinky bylo hlášené u relativně malé části pacientů, s průjmem u 4,5 % a nauzeou a zvracením u 0,5 % pro každý z nich. Pacienti mají být instruováni tak, aby kontaktovali svého lékaře, pokud se u nich objeví závažná gastrointestinální toxicita a může být vyžadovaná úprava dávky nebo ukončení léčby (viz bod 4.4).

Trombocytopenie

Kvůli vlastnostem mnohočetného myelomu a známé hematotoxicitě panobinostatu a jeho léku v kombinaci bortezomibu byla často hlášená trombocytopenie, která byla často závažná.

Trombocytopenie CTC stupně 3 nebo 4 se objevila u 256 pacientů, s mediánem doby výskytu jeden měsíc. Nicméně trombocytopenie je reverzibilní (medián doby do zotavení 12 dní) a může být obvykle zvládnuta úpravou dávky a přerušením léčby s podáním transfuze trombocytů nebo bez podání trombocytů (viz bod 4.4). U 33,3 % pacientů v rameni s panobinostatem + bortezomibem + dexamethazonem a u 10,3 % pacientů v rameni s placebem + bortezomibem + dexamethazonem byly podány během léčby transfuze trombocytů.

Trombocytopenie vzácně vede k ukončení léčby (1,6 % pacientů). U většiny pacientů

s trombocytopenií nedošlo ke krvácení. 20,7 % pacientů zažilo krvácení, nejčastěji epistaxi (4,7 %), hematom (2,6 %) a krvácení do spojivek (2,1 %). Krvácení CTC stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 4,2 % pacientů, včetně nejčastějšího gastrointestinálního krvácení. Pět pacientů (1,3 %) zemřelo na události spojené s krvácením. Mezi pacienty, kteří zemřeli na krvácení, měl jeden pacient trombocytopenii stupně 4, tři pacienti měli trombocytopenii stupně 3 a 1 pacient měl trombocytopenii stupně 1.

Neutropenie

Neutropenie byla často hlášená na základě laboratorních nálezů zjištěných během studie (všechny stupně: 75 %). Většina nově se vyskytujících případů závažné neutropenie byla stupně 3 (28 %), s podstatně nižším počtem případů stupně 4 (6,6 %). Zatímco se u mnoha pacientů vyvinula

neutropenie, febrilní neutropenie se vyskytovala pouze u části léčených pacientů (1,0 % u všech CTC stupňů i u stupňů 3 a 4). Pacienti s neutropenií jsou náchylní k infekci, zejména horních cest dýchacích nebo pneumonii. Pouze u 0,3 % pacientů byla ukončena léčba z důvodu výskytu neutropenie.

Únava a astenie

Únava a astenie byla hlášená u 41,2 % respektive 22,0 % pacientů. Slabost CTC stupně 3 byla hlášena u 15,7 % pacientů, stupeň 4 u 1,3 %. Astenie stupně 3 byla pozorována u 9,4 % pacientů, u žádného

z pacientů se neprojevila astenie CTC stupně 4. U 2,9 % pacientů byla léčba ukončena z důvodu

výskytu únavy a astenie.

Infekce

Pacienti s recidivujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem jsou ohroženi infekcemi. Možné přispívající faktory zahrnují předchozí chemoterapii, transplantaci kmenových buněk, podstatu onemocnění samotného a neutropenii nebo lymfopenii spojené s léčbou přípravkem Farydak.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky zahrnují infekci horních cest dýchacích, pneumonii a nazofaryngitidu. Byly hlášené fatální příhody zahrnující pneumonii nebo sepsi. Ukončení léčby způsobené infekcí bylo hlášeno u 5 % pacientů.

Prodloužení QT intervalu a abnormality EKG

Bylo pozorováno prodloužení QTc, většinou mírné: QTcF interval > 450 ms a ≤ 480 ms byl hlášen

u 10,8 % pacientů, s maximem zvýšení z výchozího stavu > 30 ms a ≤ 60 ms u 14,5 % pacientů. QTcF

> 500 ms nebyl hlášen u žádného pacienta. Tyto změny nebyly obecně spojené s klinickými příznaky

a jejich klinický význam proto není známý.

Abnormality EKG (elektrokardiogramu) byly hlášeny u pacientů léčených panobinostatem+bortezomibem+dexamethazonem, šlo zejména o depresi úseku ST-T (21,7 %) a změny T vlny (39,6 %). Bez ohledu na chronologii událostí byla synkopa hlášená u 9 % pacientů s depresí úseku ST-T, u 7,2 % pacientů se změnou T vlny a u 4,9 % pacientů s žádnou z těchto

abnormalit EKG. Podobně ischemické srdeční onemocnění (zahrnující infarkt myokardu a ischemii) bylo hlášené u 4,5 % pacientů s depresí úseku ST-T, u 4,8 % pacientů se změnou T vlny a u 2,7 % pacientů s žádnou z těchto abnormalit EKG.

Zvláštní populace

Starší populace

Výskyt úmrtí nespojených se studijní indikací byl 8,8 % u pacientů ve věku ≥65 let v porovnání s 5,4 % pacientů ve věku <65 let.

Nežádoucí účinky vedoucí k trvalému ukončení se vyskytovaly u 30 % pacientů ve věku <65 let, u 44 % pacientů ve věku 65-75 let a u 47 % pacientů ve věku ≥75 let. Případy stupně 3-4 se vyskytovaly častěji u pacientů a zahrnovaly následující: (procenta pro pacienty ve věku <65 let,

65-75 let a ≥75 let věku): trombocytopenie (60 %, 74 % a 91 %), anemie (16 %, 17 % a 29 %), průjem

(21 %, 27 % a 47 %), a únava (18 %, 28 % a 47 %).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Během klinických studií byly hlášené omezené zkušenosti s předávkováním. Pozorované nežádoucí účinky byly konzistentní s bezpečnostním profilem, s účinky zahrnujícími zejména hematologické a gastrointestinální poruchy jako je trombocytopenie, pancytopenie, průjem, nauzea, zvracení a anorexie. Při případech předávkování by mělo být provedeno srdeční sledování a vyhodnocení elektrolytů a počty trombocytů a v případě potřeby poskytnuta podpůrná péče. Není známo, zda je panobinostat dialyzovatelný.