OXBRYTA 500MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - OXBRYTA 500MG
Přípravek Oxbryta je indikován k léčbě hemolytické anémie způsobené srpkovitou anémií (sickle cell disease, SCD) u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších jako monoterapie nebo v kombinaci s hydroxykarbamidem.
Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou SCD. Dávkování
Doporučená dávka přípravku Oxbryta je 1 500 mg (tři 500mg potahované tablety) užívaných perorálně jednou denně.
Pokud dojde k vynechání dávky, má se v léčbě pokračovat v den po vynechání dávky.
Pediatrická populace
Doporučená dávka přípravku Oxbryta u pacientů ve věku od 12 let do < 18 let je stejná jako u dospělých.
Bezpečnost a účinnost přípravku Oxbryta u pediatrických pacientů ve věku do 12 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin se úprava dávky nedoporučuje. Přípravek Oxbryta nebyl hodnocen u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end stage renal disease, ESRD) vyžadujícím dialýzu (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater se úprava dávky přípravku Oxbryta nedoporučuje. Doporučená dávka voxelotoru u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) je 1 000 mg (dvě 500mg potahované tablety) užívaných jednou denně (viz bod 4.4).
Způsob podání
Potahované tablety přípravku Oxbryta se mají polykat celé a zapít vodou. Přípravek Oxbryta lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tablety se kvůli nepříjemné chuti nemají krájet, drtit nebo žvýkat.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4).
Hypersenzitivní reakce
V klinických studiích byly závažné hypersenzitivní reakce pozorovány u < 1 % pacientů léčených voxelotorem. Klinické projevy mohou zahrnovat generalizovanou vyrážku, urtikárii, slabou dušnost, slabý otok obličeje a eozinofilii (viz bod 4.8).
Pokud nastanou hypersenzitivní reakce, léčba voxelotorem se musí ukončit a musí se podávat vhodná léčba. Podávání voxelotoru se nesmí znovu zahájit u pacientů, kteří tyto příznaky měli při předchozím užívání.
Závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR)
V souvislosti s přípravkem Oxbryta byla hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), také známá jako multiorgánová hypersenzitivita, která může být život ohrožující nebo fatální (viz bod 4.8).
Při předepisování je třeba pacienty informovat o známkách a příznacích a pečlivě sledovat z hlediska možných kožních reakcí. Pokud se u pacienta vyskytnou známky a příznaky ukazující na tyto reakce, přípravek Oxbryta je nutné okamžitě vysadit a zvážit alternativní léčbu. Pokud se u pacienta při užívání přípravku Oxbryta rozvinula závažná reakce, jako je DRESS, léčba přípravkem Oxbryta nesmí být u tohoto pacienta nikdy znovu zahájena.
Interference s laboratorními testy
Podávání přípravku Oxbryta může interferovat se stanovením podtypů (HbA, HbS a HbF) hemoglobinu (Hb) vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Pokud je vyžadována přesná kvantifikace podtypů Hb, je zapotřebí provést chromatografické stanovení v době, kdy pacient nebyl léčen přípravkem Oxbryta po dobu bezprostředně předcházejících 10 dnů.
Porucha funkce ledvin
U subjektů bez SCD s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice voxelotoru (viz bod 5.2). Úprava dávky se nedoporučuje. U pacientů s SCD a ESRD vyžadujícím dialýzu nebyla bezpečnost voxelotoru hodnocena.
Porucha funkce jater
Údaje o bezpečnosti voxelotoru u pacientů s SCD a různými stupni poruchy funkce jater jsou omezené. Na základě farmakokinetických údajů u subjektů bez SCD bylo zjištěno, že těžká porucha funkce jater zvyšuje expozici voxelotoru (viz bod 5.2). Dávku voxelotoru u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) je nutné upravit (viz bod 4.2).
Souběžně podávané silné induktory CYP3A4
Je zapotřebí se vyvarovat souběžného používání silných induktorů CYP3A4 s přípravkem Oxbryta kvůli riziku snížené účinnosti voxelotoru (viz bod 4.5).
Genotypy SCD
Většina pacientů (90,5 %) v pivotní studii fáze 3 měla SCD genotyp HbSS (75,2 %) nebo HbS/β0-talasémii (15,3 %). Proto jsou údaje o bezpečnosti a účinnosti u jiných SCD genotypů omezené.
Starší pacienti
Klinické studie voxelotoru nezahrnovaly pacienty ve věku > 65 let. Kombinovaná terapie s hydroxykarbamidem
Pokud je přípravek Oxbryta podáván v kombinaci s hydroxykarbamidem, je zapotřebí prostudovat Souhrn údajů o přípravku hydroxykarbamidu.
Imunosupresivní účinky
Voxelotor snižoval humorální imunitní odpověď na antigeny jak u potkanů, tak u opic. Nelze vyloučit klinickou relevanci u pacientů s již narušenou imunitou nebo u pacientů léčených imunosupresivy.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na 1 500 mg (denní dávka), to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Účinek jiných léčivých přípravků na voxelotor
Silné induktory CYP3A4
Souběžné podávání silných induktorů CYP3A4 může snižovat expozici voxelotoru a může způsobit sníženou účinnost.
Je nutné se vyhnout souběžnému podávání voxelotoru se silnými induktory CYP3A4 (tj. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin a extrakt třezalky tečkované).
Jiné studované interakce
Itrakonazol (silný inhibitor CYP3A4), omeprazol (přípravek omezující tvorbu žaludeční kyseliny) a hydroxykarbamid neměly žádný účinek na farmakokinetiku voxelotoru.
Účinek voxelotoru na jiné léčivé přípravky
Substráty CYP3A4
Voxelotor zvyšoval systémovou expozici midazolamu (citlivý substrát CYP3A4). Pozorované zvýšení expozice midazolamu, substrátu CYP3A4, bylo 1,6násobné u zdravých subjektů při nižší než
terapeutické dávce voxelotoru (pozorovaná Cmax 7,0–8,0 mikrogramu/ml a AUC 126,3–
148,9 mikrogramu·h/ml). Očekává se, že účinek voxelotoru na úrovni plné dávky bude větší. Je zapotřebí se vyvarovat souběžného podávání voxelotoru s citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (tj. alfentanil, sirolimus a takrolimus). Pokud bude souběžné použití nevyhnutelné, je třeba zvážit snížení dávky citlivého (citlivých) substrátu(ů) CYP3A4.
Substráty CYP2B6
Studie in vitro naznačily, že voxelotor působí jako inhibitor a induktor CYP2B6 (viz bod 5.2). Klinická relevance není v současnosti známa a při souběžném podávání voxelotoru s citlivými substráty CYP2B6, jako je bupropion a efavirenz, se doporučuje postupovat s opatrností.
Substráty CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19
Voxelotor je in vitro inhibitorem CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 při maximálních systémových koncentracích. U zdravých dobrovolníků při nižší než terapeutické dávce voxelotoru (pozorovaná Cmax 7,0–8,0 mikrogramu/ml a AUC 126,3–148,9 mikrogramu·h/ml) nebyla zjištěna změna v expozicích S- warfarinu (substrát CYP2C9) a omeprazolu (substrát CYP2C19). Účinek voxelotoru na úrovni plné dávky v současnosti není znám. Při souběžném podávání voxelotoru s citlivými substráty CYP enzymů se doporučuje postupovat s opatrností.
Lékové interakce zprostředkované transportéry
Studie in vitro naznačily, že voxelotor může působit jako inhibitor transportérů OATP1B1, OAT3 a MATE1 (viz bod 5.2). Proto se při souběžném podávání voxelotoru s citlivými substráty těchto
transportérů doporučuje postupovat s opatrností, zvláště u substrátů s úzkým terapeutickým indexem.
Souběžné používání voxelotoru s digoxinem (substrát P-gp) nezměnilo digoxin v klinicky relevantním rozsahu. Voxelotor není inhibitorem exportní pumpy pro žlučové kyseliny (bile salt export pump, BSEP). Není známo, zda voxelotor ovlivňuje perorální absorpci substrátů proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP).
Perorální antikoncepční přípravky a jiné steroidní látky
Specifické interakční studie s perorálními antikoncepčními přípravky nebyly prováděny. Ovšem na základě výsledků studií in vitro se neočekává negativní dopad voxelotoru na účinnost antikoncepce.
Jiné studované interakce
Voxelotor neměnil systémovou expozici kofeinu (substrát CYP1A2) a metoprololu (substrát CYP2D6).
Těhotenství
Údaje o podávání voxelotoru těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Jakožto preventivní opatření se upřednostňuje nepoužívat přípravek Oxbryta během těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se voxelotor/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování voxelotoru do mléka a následný příjem u mláďat (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Voxelotor nemá být podáván v období kojení. Fertilita
Údaje o účincích voxelotoru na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. U potkanů byly pozorovány účinky na motilitu a morfologii spermií. Tyto účinky však neovlivňovaly reprodukční výkonnost (viz bod 5.3). Relevance pro člověka není známa.
Přípravek Oxbryta má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn profilu bezpečnosti
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolest hlavy (31,8 %), průjem (22,7 %) a bolest břicha
(22,7 %). Závažné nežádoucí účinky zahrnují bolest hlavy (1,1 %) a hypersenzitivitu na lék (1,1 %). V důsledku nežádoucího účinku bylo nutno přípravek trvale vysadit u 2,3 % pacientů.
Úpravy dávek (snížení dávky nebo přerušení dávky) kvůli nežádoucímu účinku proběhly u 13,6 % pacientů, kterým byl voxelotor podán v pivotní studii. Nežádoucí účinky, které si vyžádaly úpravu dávky, zahrnovaly vyrážku (4,5 %), průjem (3,4 %), bolest hlavy (2,3 %), nauzeu (2,3 %), bolest břicha (1,1 %) a hypersenzitivitu na lék (1,1 %).
Závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR): v souvislosti s léčbou přípravkem Oxbryta byla hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.4).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 1 uvádí seznam nežádoucích účinků léku, které se objevily u pacientů léčených voxelotorem 1 500 mg během 72týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pivotní studie fáze 3 (n = 88), a také nežádoucí účinky z poregistračních zkušeností.
Nežádoucí účinky hlášené u voxelotoru jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a preferovaných termínů. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny podle kategorií frekvence výskytu. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinkya | Kategorie frekvence |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita na lék | Méně časté |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | Velmi časté |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem Bolest břichab Nauzea | Velmi časté |
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinkya | Kategorie frekvence | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážkac | Velmi časté | |
| Pruritus | Časté | ||
| Léková reakce s eozinofiliía systémovými příznaky (DRESS) Angioedémd | Není známo | ||
a. Nežádoucí účinky byly stupně 1 nebo 2 podle NCI s výjimkou stupně 3 u průjmu (n = 1), nauzey (n = 1), vyrážky (n = 1), generalizované vyrážky (n = 3) a hypersenzitivity (n = 1).
b. Bolest břicha zahrnuje bolest v krajině břišní, bolest v horní části břicha a bolest v dolní části břicha.
c. Vyrážka zahrnuje vyrážku, uritkárii, generalizovanou vyrážku, makulární vyrážku, makulopapulózní vyrážku, pruritickou vyrážku a papulózní vyrážku.
d. Angioedém zahrnuje otok očního víčka, edém obličeje, otok rtů a periorbitální otok.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Gastrointestinální (GI) poruchy
V pivotní studii fáze 3 byly nejčastěji hlášenými GI nežádoucími účinky průjem, bolest břicha a nauzea, přičemž u průjmu a nauzey byl prokázán účinek závisející na dávce. Většina hlášených GI příhod byla stupně 1 nebo 2 a byla zvládnutelná bez nutnosti přerušení dávky, snížení či ukončení léčby a při dalším užívání odezněla. Gastrointestinální nežádoucí účinky vedoucí ke snížením dávky se vyskytly u 4,5 % pacientů. Průjem byl nejčastějším nežádoucím účinkem a byl hlášen 22,7 % a 11,0 % pacientů ve skupinách s voxelotorem 1 500 mg, respektive placebem. Byl hlášen 1 případ (1,1 %) průjmu stupně 3. Závažný nežádoucí účinek nauzey vedoucí k hospitalizaci se vyskytl u
1 (1,1 %) pacienta ve skupině užívající voxelotor 1 500 mg.
Hypersenzitivita na lék
V pivotní studii fáze 3 se u 1 pacienta (1,1 %) vyskytla hypersenzitivita na lék ve 40. dni studie. Pozorované příznaky zahrnovaly morbilliformní generalizovanou vyrážku, urtikárii, slabou dušnost, slabý otok obličeje, pyrexii, bolest hlavy a průjem. Byl zaznamenán zvýšený počet eozinofilů.
Příznaky zeslábly po vysazení voxelotoru a po opětovném nasazení voxelotoru došlo k recidivě. Tento stav odezněl po nasazení antihistaminik a perorálních kortikosteroidů.
Vyrážka
V pivotní studii fáze 3 byla vyrážka hlášena u 14,8 % a 11,0 % pacientů ve skupinách s voxelotorem 1 500 mg a placebem. Ve většině případů měla vyrážka podobný vzhled (ve shodě s typickými makulopapulózními polékovými erupcemi) a distribuci, nebyla spojena s extradermálními příznaky a byla klinicky zvládnutelná léčbou zahrnující podání perorálních antihistaminik nebo lokálních kortikosteroidů, nebo bez ní. Analýza odpovědi na expozici neodhalila statistický významný vztah mezi odpovědí a dávkou nebo expozicí.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil pozorovaný u pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let léčených voxelotorem v klinických studiích byl podobný profilu u dospělých pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - OXBRYTA 500MG
Farmakoterapeutická skupina: Jiné hematologické přípravky, ATC kód: B06AX03 Mechanismus účinku
Voxelotor je inhibitor polymerizace hemoglobinu S (HbS), který se váže na HbS ve stechiometrickém poměru 1:1 a vykazuje preferenční distribuci do červených krvinek (red blood cells, RBC). Zvýšením afinity Hb ke kyslíku voxelotor vykazuje inhibici polymerizace HbS v závislosti na dávce. Voxelotor inhibuje tvorbu srpkovitých RBC a zlepšuje deformovatelnost RBC.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamický účinek léčby voxelotorem prokázal zvýšení afinity Hb ke kyslíku v závislosti na dávce, určené změnou p20 a p50 (parciální tlak kyslíku, při němž je dosaženo 20% nebo 50% saturace Hb kyslíkem), které vykazovalo lineární korelaci s expozicí voxelotoru vedoucí k inhibici polymerizace HbS. Dopad antipolymerizačního účinku má za následek snížení míry hemolýzy (nepřímý bilirubin) se současným poklesem procentuální hodnoty retikulocytů a zvýšením Hb, což odpovídá zlepšení hemolytické anémie.
Srdeční elektrofyziologie
Při plazmatických koncentracích přibližně 2násobně vyšších, než jsou terapeutické koncentrace, voxelotor neprodlužuje QT interval v klinicky relevantním rozsahu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost voxelotoru u pacientů s SCD byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii (EudraCT2016-003370-40). V této studii bylo randomizováno 274 pacientů k dennímu perorálnímu podávání voxelotoru 1 500 mg (n = 90), voxelotoru 900 mg (n = 92) nebo placeba (n = 92). Do studie byli zařazeni pacienti s výchozí hodnotou Hb ≥ 5,5 g/dl (3,41 mmol/l) až ≤ 10,5 g/dl (6,52 mmol/l) a 1 až 10 příhodami vazookluzivní krize (vaso-occlusive crisis, VOC) během 12 měsíců před zařazením. Jinak způsobilí pacienti, kteří užívali stabilní dávky hydroxykarbamidu po dobu nejméně 90 dnů, mohli pokračovat v léčbě hydroxykarbamidem po celou dobu studie. Randomizace byla stratifikována podle toho, zda byl již pacientům podáván hydroxykarbamid (ano, ne), zeměpisné oblasti (Severní Amerika, Evropa, jiné) a věku (12 až <18 let, 18 až 65 let). Klíčová vyřazovací kritéria zahrnovala pacienty, (1) kterým byly pravidelně podávány transfúze RBC, (2) kterým byly podávány transfúze RBC v průběhu 60 dnů, (3) kterým byl podáván erytropoetin během 28 dnů od zařazení do studie, (4) kterým byla diagnostikována aktivní hepatitida A, B nebo C nebo byli pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), (5) s těžkou poruchou funkce ledvin, (6) s nekontrolovaným jaterním onemocněním, (7) těhotné pacientky, nebo (8) kojící pacientky.
Sedmdesát pět procent pacientů mělo genotyp HbSS, 15 % mělo HbS/β0-talasémii, 4 %
HbS/β+-talasémii, 3 % HbSC a 3 % jiné varianty srpkovitých buněk. Většina absolvovala léčbu hydroxykarbamidem (65 %). Medián věku byl 24 let (rozmezí: 12 až 64 let), 46 (17 %) pacientů bylo
ve věku 12 až < 18 let. Medián výchozího Hb byl 8,5 g/dl (5,28 mmol/l) (5,9 až 10,8 g/dl [3,66 až
6,70 mmol/l]). Sto patnáct pacientů (42 %) mělo 1 příhodu VOC a 159 (58 %) mělo 2 až 10 příhod během 12 měsíců před zařazením do studie. 75 (27,4 %) z 274 pacientů studii předčasně ukončilo. Hlavními důvody pro ukončení bylo odvolání souhlasu (10,2 %) a nežádoucí příhody (8,4 %).
Účinnost byla založena na následujícím primárním cílovém parametru: Míra odpovědi Hb definovaná jako zvýšení Hb o > 1 g/dl (0,62 mmol/l) od výchozího stavu do 24. týdne u pacientů léčených voxelotorem 1 500 mg v porovnání s placebem. Míra odpovědi na léčbu voxelotorem 1 500 mg byla 51,1 % (46/90) ve srovnání s 6,5 % (6/92) ve skupině léčené placebem (p < 0,001).Nebyly pozorovány žádné podskupiny odlehlých hodnot (obrázek 1). Zvýšení Hb bylo pozorováno na počátku 2. týdne a udrželo se až do 72. týdne. Distribuce změn Hb oproti výchozí hodnotě u jednotlivých pacientů, kteří dokončili 24 týdnů léčby voxelotorem 1 500 mg nebo placebem, je znázorněna na obrázku 2.
Obrázek 1: Odpověď hemoglobinu ve 24. týdnu podle podskupin (voxelotor 1 500 mg v porovnání s placebem) (populace podle léčebného záměru [ITT])
Obrázek 2: Změna hemoglobinu na úrovni subjektu oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu u pacientů, kteří dokončili 24 týdnů léčbya,b
a. Přibližně 83 % všech randomizovaných pacientů dokončilo 24 týdnů léčby.
b. V mezinárodní soustavě jednotek (SI) se podle převodního koeficientu 0,6206 rozsah Hb od -3 do 5 g/dl na ose Y rovná
-1,86 mmol/l až 3,10 mmol/l.
Dodatečné hodnocení účinnosti zahrnovalo změnu Hb a procentuální změnu nepřímého bilirubinu a procentuálního počtu retikulocytů od výchozí hodnoty do 24. týdne a 72. týdne (tabulka 2).
Tabulka 2: Upravená průměrná (SE) změna hodnot hemoglobinu a klinických parametrů hemolýzy od výchozího stavu do 24. týdne a 72. týdne (populace ITT)
| 24. týden | 72. týden | |||
| Oxbryta1 500 mg QD(n = 90) | Placebo (n = 92) | Oxbryta1 500 mg QD(n = 90) | Placebo (n = 92) | |
| Hemoglobin g/dlmmol/l | 1,13 (0,13)0,70 (0,08) | -0,10 (0,13)-0,06 (0,08) | 1,02 (0,15)0,63 (0,09) | 0,02 (0,15)0,01 (0,09) |
| Hodnota p | < 0,001 | < 0,001 | ||
| Nepřímý bilirubin % | -29,1 (3,5) | -2,8 (3,5) | -23,9 (4,9) | 2,7 (4,9) |
| Procentuální počet retikulocytů % | -18,0 (4,7) | 6,8 (4,7) | -7,6 (5,5) | 11,0 (5,5) |
SE = směrodatná chyba
Celkový počet a roční míra incidence (IR) VOC při léčbě byly následující: 219 příhod s upravenou IR 2,4 příhody/rok ve skupině léčené voxelotorem 1 500 mg a 293 příhod s upravenou IR 2,8 příhody/rok ve skupině s placebem. Nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl mezi léčebnými skupinami, avšak studie nebyla navržena k detekci rozdílu.
V pivotní studii byly ve výchozím stavu pozorovány bércové vředy: 4 ve skupině voxelotoru
1 500 mg, 3 ve skupině s placebem. Ve skupině léčené voxelotorem se po léčbě stav všech 4 pacientů
s bércovými vředy oproti výchozímu stavu zlepšil (3 pacienti se uzdravili do 72. týdne a u 1 pacienta se středně závažným stavem na počátku léčby se stav zlepšil na mírný). U jednoho pacienta se během léčby objevily nové bércové vředy. Naproti tomu ve skupině s placebem došlo ke zlepšení pouze u 1 ze 3 pacientů s bércovými vředy a u 5 pacientů se objevily nové bércové vředy.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s voxelotorem u všech podskupin pediatrické populace ve věku od narození do < 6 měsíců při léčbě hemolytické anémie způsobené SCD. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s voxelotorem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace ve věku od 6 měsíců do < 12 měsíců při léčbě hemolytické anémie způsobené SCD, jakož i další údaje ze studií u pediatrické populace mladší 18 let. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.
Studie GBT440 007
Studie GBT440 007 je probíhající multicentrická otevřená studie fáze 2 s jednou a více dávkami, navržená k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky (FK) a účinnosti voxelotoru u pediatrických pacientů s SCD. Jsou zde uvedeny údaje o bezpečnosti a účinnosti z dokončené části s více dávkami u pacientů s SCD (HbSS nebo HbSβ0-talasémií) ve věku od 12 do < 18 let, kterým byl podáván voxelotor 900 mg nebo 1 500 mg po dobu 24 týdnů.
Voxelotor 900 mg dostalo celkem 25 pacientů a 15 pacientům byl podán voxelotor 1 500 mg. Medián věku ve skupině léčené voxelotorem 1 500 mg byl 14 let (rozmezí: 12–17 let), 33 % tvořili muži a
73 % černoši. Většina pacientů ve skupině léčené 1 500 mg měla genotyp HbSS (80 %) a všichni ve výchozím stavu používali hydroxykarbamid. Třicet tři procent (33 %) pacientů nemělo v anamnéze žádnou VOC v období 12 měsíců před screeningem a 33 % mělo 1 nebo 2 VOC v období 12 měsíců před screeningem. Medián výchozí hladiny Hb byl 8,8 g/dl (5,46 mmol/l). Osmdesát osm (88,0 %) pacientů ve skupině s voxelotorem 900 mg a 80,0 % pacientů ve skupině s voxelotorem 1 500 mg dokončilo studii po 24 týdnech dávkování. Jeden pacient ve skupině s voxelotorem 1 500 mg léčbu předčasně ukončil kvůli nežádoucímu účinku (průjem stupně 1).
Hodnocení účinnosti zahrnovala klinická měření anémie (Hb) a hemolýzy (procentuální počet retikulocytů a nepřímý bilirubin). Ve shodě s výsledky studie fáze 3 byla u voxelotoru pozorována zlepšení u Hb již ve 2. týdnu a udržela se až do 24. týdne: medián změny Hb od výchozího stavu do průměru ve 20. týdnu / 24. týdnu byl 0,7 g/dl (0,43 mmol/l) pro skupinu 1 500 mg, pokles počtu retikulocytů v procentech činil po 24 týdnech -17,4 % (-35,6; -36,5) a snížení nepřímého bilirubinu dosáhlo -42,8 % (-50,5; -15,4) ve skupině s voxelotorem 1 500 mg. Bezpečnostní profil byl v souladu s profilem pozorovaným ve studii fáze 3.
Absorpce
Medián Tmax voxelotoru v plazmě a plné krvi po perorálním podání je 2 hodiny. Průměrné vrcholové koncentrace v plné krvi a RBC jsou pozorovány mezi 6 až 18 hodinami po perorálním podání.
Hodnoty FK jsou lineární v rozsahu dávky od 100 mg do 2 800 mg. Ustáleného stavu po opakovaném podání je dosaženo v průběhu 8 dnů a expozice voxelotoru v plazmě a plné krvi (tabulka 3) jsou v souladu s předpovídanou akumulací na základě údajů o jedné dávce u pacientů s SCD.
Tabulka 3: Farmakokinetické parametry voxelotoru v plazmě a plné krvi (subjekty s SCD)
| FK parametr | Geometrický průměr (% CV), voxelotor 1 500 mg |
| FK plazmy | |
| AUC0-24h (mikrogramy·h/ml) | 278 (28,4) |
| Cmax (mikrogramy/ml) | 14 (24,5) |
| Poločas (hodiny) | 38,7 (30,2) |
| FK plné krve | |
| AUC0-24h (mikrogramy·h/ml) | 3 830 (33,5) |
| Cmax (mikrogramy/ml) | 180 (31) |
Vliv potravy
U zdravých subjektů vedlo podání jednorázové dávky 900 mg přípravku Oxbryta s jídlem s vysokým obsahem tuku ke zvýšení Cmax v plné krvi o 45 % a AUC o 42 % v porovnání s podáním nalačno.
V klinických studiích užívaly subjekty s SCD voxelotor bez pokynů ohledně příjmu potravy a měly expozice voxelotoru v plazmě a plné krvi podobné subjektům s SCD, které užívaly voxelotor po lačnění přes noc. Rozdíl je menší než 20 % pro jakýkoliv z parametrů a nepovažuje se za klinicky významný. Proto lze voxelotor užívat s jídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Voxelotor je absorbován do plazmy a poté distribuován převážně do RBC díky své preferenční vazbě na Hb. Zdánlivý distribuční objem voxelotoru v centrálním kompartmentu a periferním kompartmentu u pacientů s SCD je 333 l, respektive 72,3 l v plazmě. Vazba na proteiny je 99,8 % in vitro. Poměr výskytu v krvi k výskytu v plazmě je u pacientů s SCD přibližně 15:1.
Farmakokinetika voxelotoru u zdravých subjektů se liší od farmakokinetiky pacientů s SCD kvůli rozdílům v dělicím poměru krve vůči plazmě (poměr 32:1). Distribuční objem u zdravých subjektů je přibližně 754 l.
Biotransformace
Studie in vitro a in vivo naznačují, že je voxelotor rozsáhle metabolizován v průběhu fáze I (oxidace a redukce), fáze II (glukuronidace) a kombinace metabolismu fáze I a II. Oxidace voxelotoru je zprostředkována především CYP3A4 s malým přispěním CYP2C19, CYP2B6 a CYP2C9. Sulfatace voxelotoru je zprostředkována především SULT1B1 a SULT1C4, zatímco přímou glukuronidaci voxelotoru zprostředkovává UGT1A1 a UGT1A9. Hlavní metabolit v plazmě je výsledkem O- dealkylace-sulfatace a představuje 16,8 % materiálu souvisejícího s voxelotorem v plazmě. Pět dalších metabolitů představovalo celkem 23 % materiálu souvisejícího s voxelotorem v plazmě, přičemž jednotlivé podíly dosahovaly až 9 %. Všechny ostatní metabolity představovaly méně než 5 %.
Eliminace
Hlavní cestou eliminace voxelotoru je metabolismus s následným vylučováním metabolitů do moči a stolice. Vylučování nezměněného voxelotoru je minimální (< 1 % dávky v moči). Geometrický průměr (% CV) terminálního poločasu eliminace voxelotoru u pacientů s SCD je 38,7 hodiny (30,2 %) se souběžně klesajícími koncentracemi v plazmě a plné krvi. Zdánlivá perorální clearance voxelotoru byla odhadnuta na 6,1 l/h v plazmě u pacientů s SCD.
Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U subjektů bez SCD a u pacientů s SCD nebyl zjištěn klinicky významný vliv funkce ledvin na vylučování voxelotoru. Po jednorázové dávce 900 mg voxelotoru byly expozice v plné krvi u subjektů
se závažnou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) o 25 % nižší v porovnání se zdravými kontrolními subjekty. Koncentrace nevázaného voxelotoru v plazmě byly srovnatelné. U pacientů s SCD byl při nižších hladinách cystatinu C pozorován trend k vyšší expozici voxelotoru. Vyšší hladiny cystatinu C typicky pozorované u poruchy funkce ledvin nebyly spojovány s vyšší expozicí voxelotoru.
U pacientů s ESRD vyžadující dialýzu nebyl voxelotor hodnocen.
Pacienti s poruchou funkce jater
V plazmě byla Cmax 1,2násobně vyšší u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Childa a Pugha), 1,5násobně vyšší u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa a Pugha) a 1,4násobně vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) a AUCinf byla 1,1násobně vyšší u subjektů s lehkou poruchou funkce jater, 1,2násobně vyšší
u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater a 1,9násobně vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce jater. V plné krvi bylo zvýšení expozice podobné zvýšení v plazmě. U subjektů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky opodstatněná, ale doporučuje se snížit denní dávku voxelotoru na 1 000 mg u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2). Očekává se, že hodnoty Cmax v plazmě a plné krvi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater po úpravě dávky budou podobné hodnotám u pacientů s normální funkcí jater léčených při doporučené dávce 1 500 mg denně. Očekává se, že hodnoty AUC v plazmě a plné krvi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater po úpravě dávky budou o přibližně 25 % vyšší v porovnání s hodnotami u pacientů s normální funkcí jater léčených při doporučené dávce 1 500 mg denně.
Vliv pohlaví, rasy a tělesné hmotnosti
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice voxelotoru na základě pohlaví, rasy a tělesné hmotnosti (28 až 135 kg).
Vliv věku
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice voxelotoru na základě věku (12 až 59 let).
Vliv hematokritu
Dělicí poměr krve vůči plazmě u voxelotoru roste se zvyšující se hladinou hematokritu. S tím, jak hladina hematokritu vzrostla z 30,5 % u pacientů s SCD (medián při 1 500 mg denně) na maximální hladinu hematokritu naměřenou při 1 500 mg denně (35,1 %), dělicí poměr krve vůči plazmě vzrostl ze 14,8 na 16,4 (11% nárůst).
Pacienti s genotypem HbSC
AUC a Cmax voxelotoru v plné krvi v ustáleném stavu byly vyšší o 50 %, respektive 45 % u pacientů s genotypem HbSC (n = 11) v porovnání s pacienty s genotypem HbSS (n = 220) a AUC a Cmax voxelotoru v plazmě v ustáleném stavu byly vyšší o 23 %, respektive 15 % u pacientů s genotypem HbSC v porovnání s pacienty s genotypem HbSS.
Lékové interakce in vitro
Enzymy CYP: In vitro je voxelotor inhibitorem a induktorem CYP2B6 a inhibitorem CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Klinická relevance je v současnosti neznámá (viz bod 4.5).
Enzymy UGT: Údaje in vitro naznačují, že voxelotor není při maximální systémové koncentraci inhibitorem UGT1A1, UGT1A9 ani UGT2B7. Kvůli problémům s rozpustností nemohly být zkoumány koncentrace pro UGT1A1 až do maximální intestinální koncentrace. Při koncentracích do 100 µmol (nejvyšší zkoumaná koncentrace) nebyla pozorována inhibice UGT1A1.
Lékové interakce zprostředkované transportéry: Voxelotor není inhibitorem P-gp, BCRP, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE2-K ani BSEP. Voxelotor působí jako inhibitor transportérů OATP1B1, OAT3 a MATE1 (viz bod 4.5). Voxelotor není substrátem P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 ani BSEP.
Farmaceutické údaje - OXBRYTA 500MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza (E 460) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Natrium-lauryl-sulfát (E 487)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Magnesium-stearát (E 470b)
Potah tablety
Polyvinylalkohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (E 1521) Mastek (E 553b)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Lahvička z vysokohustotního polyetylenu (HDPE) s polypropylénovým dětským bezpečnostním uzávěrem a hliníkovým těsněním taveným indukcí. Lahvička rovněž obsahuje nádobu s vysoušedlem ze silikagelu a polyesterovou spirálu.
Velikost balení je 90 potahovaných tablet.