SARCLISA 1400MG Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01FC02.

Mechanismus účinku

Izatuximab je monoklonální protilátka odvozená od IgG1, která se váže na specifický extracelulární epitop receptoru CD38. CD38 je transmembránový glykoprotein, který je vysoce exprimován na buňkách mnohočetného myelomu.

In vitro působí izatuximab prostřednictvím IgG Fc-dependentních mechanismů, které zahrnují: na protilátkách závislou buněčnou cytotoxicitu (ADCC), na protilátkách závislou buněčnou fagocytózu (ADCP) a cytotoxicitu závislou na komplementu (CDC). Kromě toho může izatuximab také navodit smrt nádorových buněk indukcí apoptózy prostřednictvím mechanismu nezávislého na Fc.

In vitro izatuximab blokuje enzymatickou aktivitu CD38, která katalyzuje syntézu a hydrolýzu cyklické ADP-ribózy (cADPR), činidla mobilizujícího vápník. Izatuximab inhibuje tvorbu cADPR z extracelulárního nikotinamidadenindinukleotidu (NAD) v buňkách mnohočetného myelomu.

In vitro může izatuximab aktivovat NK buňky v nepřítomnosti CD38 pozitivních cílových nádorových buněk.

In vivo byl pozorován pokles absolutního počtu všech CD16⁺ a CD56⁺ NK buněk, CD19⁺ B buněk, CD4⁺ T buněk a TREG (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺, CD127^-) v periferní krvi pacientů léčených intravenózním izatuximabem v monoterapii u pacientů s mnohočetným myelomem. Kromě toho izatuximab indukoval klonální expanzi repertoáru T-buněčného receptoru, což ukazuje na adaptivní imunitní odpověď.

Kombinace izatuximabu a pomalidomidu in vitro zvyšuje buněčnou lýzu CD38 exprimujících buněk mnohočetného myelomu efektorovými buňkami (ADCC) a přímým usmrcováním nádorových buněk ve srovnání se samotným izatuximabem. Pokusy na zvířatech in vivo s použitím modelu xenoštěpu lidského mnohočetného myelomu u myší prokázaly, že kombinace izatuximabu a pomalidomidu vede ke zvýšené protinádorové aktivitě ve srovnání s aktivitou samotného izatuximabu nebo samotného pomalidomidu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické zkušenosti se subkutánním izatuximabem

Relabující a/nebo refrakterní mnohočetný myelom

IRAKLIA (EFC15951, Isa-SC + Pd vs Isa-IV + Pd)

IRAKLIA je multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, otevřená, dvouramenná studie non-inferiority fáze 3 u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem (RMMM). Tato studie porovnávala účinnost, farmakokinetiku a bezpečnost subkutánně podávaného izatuximabu 1 400 mg oproti izatuximabu podávanému formou intravenózní infuze v dávce 10 mg/kg v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (Isa-SC + Pd versus Isa-IV + Pd).

Pacienti absolvovali alespoň jednu předchozí léčbu zahrnující lenalidomid a inhibitor proteazomu s progresí onemocnění během léčby lenalidomidem nebo do 60 dnů od jejího ukončení.

Celkem 531 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 buď k léčbě izatuximabem ve fixní dávce 1 400 mg podávané subkutánně pomocí CirCLIQ OBDS (rameno Isa-SC + Pd, 263 pacientů) nebo izatuximabem podávaným intravenózní infuzí v dávce 10 mg/kg (rameno Isa-IV + Pd, 268 pacientů) v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem. Od 6. cyklu byla pacientům v Isa-SC rameni v den 15 navrženo podání v domácím prostředí zdravotnickým pracovníkem. Rozhodnutí navrhnout domácí aplikace v den 15 bylo založeno na absenci systémové reakce po podání v cyklu 4 a 5, na výsledcích hematologického vyšetření v den 1 každého příslušného cyklu a na úsudku zkoušejícího. Dvanáct (12) pacientů z 202 zařazených v zemích, které to umožňují, dostalo alespoň jedno podání v domácím prostředí zdravotnickým pracovníkem a celkový počet injekcí pomocí CirCLIQ OBDS v domácím prostředí byl 55. Léčba byla podávána v obou skupinách ve 28denních cyklech až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. V obou léčebných ramenech byl izatuximab podáván jednou týdně v prvním cyklu a poté každé dva týdny. Pomalidomid v dávce 4 mg byl užíván perorálně jednou denně od 1. do 21. dne každého 28denního cyklu. Dexamethason v dávce 40 mg perorálně (20 mg u pacientů ve věku ≥75 let) byl podáván v den 1, 8, 15 a 22 každého 28denního cyklu.

Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění na začátku studie v obou léčebných skupinách podobné. Medián věku pacientů byl 66 let (rozmezí 31–86 let), 17,9 % pacientů bylo ve věku ≥75 let; 69,4 % pacientů byli běloši, 20,9 % Asijci a 4,2 % pacientů bylo černoši nebo Afroameričané; podíl pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) byl 32 % v rameni Isa-SC+ Pd a 23 % v rameni Isa-IV+ Pd. Z hlediska stadia ISS (International Staging System) mělo 59,3 % pacientů při vstupu do studie stadium I, 26,6 % stadium II a 12,1 % stadium III. Celkem 20,5 % pacientů mělo při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality; del(17p), t(4;14), t(14;16) a chromozomální 1q21 byly přítomny u 10 %, 9,6 %, 2,1 %, resp. 35,6 % pacientů. Medián tělesné hmotnosti byl 72 kg (rozmezí: 36–161), přičemž 32 % pacientů mělo tělesnou hmotnost ≤65 kg, 44,1 % mělo tělesnou hmotnost >65 kg až ≤85 kg a 23,9 % pacientů mělo tělesnou hmotnost >85 kg.

Medián počtu předchozích linií léčby byl 2 (rozmezí 1–8) a 30 % pacientů byla podána 1 předchozí linie léčby. Všichni pacienti s výjimkou 1 byli v minulosti léčeni inhibitorem proteazomu a lenalidomidem a 56 % pacientů podstoupilo v minulosti transplantaci kmenových buněk. 14,1% pacientů v rameni Isa-SC + Pd bylo v minulosti léčeno daratumumabem oproti 10,8 % pacientů

v rameni

Isa-IV + Pd. Většina pacientů (83,6 %) byla refrakterní na lenalidomid, 50 % na inhibitor proteazomu a 44 % pacientů bylo refrakterních jak na imunomodulační lék, tak na inhibitor proteazomu.

Medián doby léčby izatuximabem byl v obou léčebných ramenech 34 týdnů. Plná dávka byla pomocí CirCLIQ OBDS podána u 99,9 % injekcí (5 140 z 5 145 injekcí). Medián doby trvání injekce pomocí CirCLIQ OBDS byl 13 minut a většina aplikací (97,9 %) byla dokončena za ≤ 20 minut.

Studie IRAKLIA byla navržena tak, aby prokázala non-inferioritu léčby izatuximabem podávaným subkutánně v dávce 1 400 mg oproti intravenóznímu izatuximabu, a to na základě společných cílových parametrů účinnosti: celkové míry odpovědi (overal response rate, ORR) a farmakokinetického ^{cílového parametru C}trough ^{v ustáleném stavu (odpovídající hodnotě před podáním dávky v 1. den 6.} cyklu) (viz bod 5.2).

Výsledky ORR byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení na základě údajů z centrální laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG).

Při mediánu doby sledování 12 měsíců výsledky ukazují, že izatuximab 1 400 mg podávaný subkutánně v kombinaci s Pd je non-inferiorní oproti izatuximabu 10 mg/kg podávanému intravenózně v kombinaci s Pd z hlediska ORR a Ctrough v ustáleném stavu (viz bod 5.2). Non-inferiorita byla pro ORR splněna, protože spodní hranice 95% CI relativního rizika 1,008 [95% CI: 0,903 až 1,126] byla vyšší než hranice non-inferiority 0,839.

ORR byla 71,1 % v rameni se subkutánním izatuximabem a 70,5 % v rameni s intravenózním izatuximabem.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11^*: Účinnost subkutánně podávaného izatuximabu versus intravenózně podávaného izatuximabu v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem v léčbě mnohočetného myelomu (IRAKLIA)

* Datum ukončení sběru dat: 6. listopad 2024. Medián doby následného sledování: 12 měsíců.

^a sCR, CR, VGPR a PR byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení (Independent Review Committee, IRC) pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (International Myeloma Working Group, IMWG).

b Odhad pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody.

c Odhad pomocí Farringtonovy-Manningovy metody. Non-inferiorita byla splněna, pokud dolní hranice 95% CI byla vyšší nebo rovna 0,839.

Spokojenost pacientů byla hodnocena pomocí dotazníku Patient Experience and Satisfaction Questionnaire (PESQ). V populaci ITT byl počet pacientů, kteří uvedli, že jsou se způsobem aplikace izatuximabu spokojeni nebo velmi spokojeni (položka 8 dotazníku PESQ), 70 % v rameni Isa-SC + Pd a 53,4 % v rameni Isa-IV + Pd, s upraveným relativním rizikem 1,304 (95% CI: 1,136 až 1,496).

Vzhledem k otevřenému designu studie nelze vyloučit zkreslení.

IZALCO (ACT17453, Isa-SC + Kd)

Studie IZALCO hodnotila preferenci pacientů (klíčový sekundární cílový parametr) mezi manuální aplikací pomocí injekční stříkačky a aplikací pomocí systému OBDS pro subkutánní podání izatuximabu v dávce 1 400 mg. Celkem 74 účastníků bylo randomizováno v poměru 3:1 k podávání subkutánního izatuximabu v dávce 1 400 mg manuálně nebo pomocí OBDS. Po prvních 3 cyklech byl u každého účastníka změněn způsob podávání (z OBDS na manuální a naopak) po dobu dalších 3 cyklů. V cyklu 7 si každý účastník zvolil preferovaný způsob podání pro zbytek studie. Mezi 47 pacienty, u kterých bylo možné vyhodnotit preferovaný způsob podávání v 6. cyklu, upřednostnilo podání pomocí CirCLIQ OBDS celkem 74,5 % (95% CI: 59,65 % - 86,1 %) (jednostranná p-hodnota: 0,0004, statisticky významné oproti nulové hypotéze ≤50 % preferenční míry).

Klinické zkušenosti s intravenózním izatuximabem

Relabující a/nebo refrakterní mnohočetný myelom

ICARIA-MM (EFC14335, Isa-IV + Pd vs Pd)

Účinnost a bezpečnost izatuximabu v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem byly hodnoceny ve studii ICARIA-MM (EFC14335), multicentrické, mezinárodní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem. Pacienti podstoupili alespoň dvě předchozí léčby zahrnující lenalidomid a inhibitor

proteazomu s progresí onemocnění během předchozí léčby nebo do 60 dnů po jejím ukončení. Pacienti s primárním refrakterním onemocněním byli vyloučeni.

Celkem 307 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 buď k léčbě izatuximabem v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (Isa-Pd; 154 pacientů) nebo pomalidomidem a dexamethasonem (Pd; 153 pacientů). Léčba byla v obou skupinách podávána ve 28denních cyklech až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Izatuximab v dávce 10 mg/kg byl podáván formou intravenózní infuze jednou týdně v prvním cyklu a poté každé dva týdny. Pomalidomid v dávce 4 mg byl užíván perorálně jednou denně ode dne 1 do dne 21 každého 28denního cyklu. Dexamethason (perorální/intravenózní) v dávce 40 mg (20 mg u pacientů ve věku ≥75 let) byl podáván ve dnech 1, 8, 15 a 22 každého 28denního cyklu.

Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění na začátku studie v obou léčebných skupinách podobné, s určitými drobnými rozdíly. Medián věku pacientů byl 67 let (rozmezí 36–86 let), 19,9 % pacientů bylo ve věku ≥75 let. Hodnota ECOG PS byla 0 u 35,7 % pacientů v rameni s izatuximabem a 45,1 % ve srovnávacím rameni, 1 u 53,9 % v rameni s izatuximabem a 44,4

% ve srovnávacím rameni a 2 u 10,4 % v rameni s izatuximabem a 10,5 % ve srovnávacím

rameni; 10,4 % pacientů v rameni s izatuximabem vs 10,5 % ve srovnávacím rameni vstupovalo do studie s anamnézou CHOPN nebo astmatu a 38,6 % pacientů v rameni s izatuximabem vs 33,3 % pacientů ve srovnávacím rameni vstupovalo do studie s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu

<60 ml/min/1,73 m²). Z hlediska stadia ISS mělo při vstupu do studie 37,5 % pacientů stadium I (41,6

% v rameni s izatuximabem a 33,3 % ve srovnávacím rameni), 35,5 % stadium II (34,4 % v rameni s izatuximabem a 36,6 % ve srovnávacím rameni) a 25,1 % stadium III (22,1 % v rameni s izatuximabem a 28,1 % ve srovnávacím rameni). Celkem 19,5 % pacientů (15,6 % v rameni s izatuximabem a 23,5 % ve srovnávacím rameni) mělo při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality: del(17p) u 12,1 % pacientů (9,1 % v rameni s izatuximabem a 15,0 % ve srovnávacím rameni), t(4;14) u 8,5 % pacientů (7,8 % v rameni s izatuximabem a 9,2 % ve srovnávacím rameni) a t(14;16) u 1,6 % (0,6 % v rameni s izatuximabem a 2,6 % ve srovnávacím rameni).

Medián počtu předchozích linií léčby byl 3 (rozmezí 2–11). Všichni pacienti byli v minulosti léčeni inhibitorem proteazomu, všichni pacienti byli v minulosti léčeni lenalidomidem a 56,4 % pacientů podstoupilo v minulosti transplantaci kmenových buněk. Většina pacientů (92,5 %) byla refrakterní na lenalidomid, 75,9 % na inhibitor proteazomu a 72,6 % byla refrakterní jak na imunomodulační látky, tak i na inhibitor proteazomu; 59 % pacientů bylo refrakterních na lenalidomid v poslední linii léčby.

Medián doby léčby byl 41,0 týdnů ve skupině s Isa-Pd ve srovnání s 24,0 týdny ve skupině s Pd.

Přežití bez progrese (PFS) bylo primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii ICARIA-MM. Zlepšení PFS představovalo 40,4% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených Isa-Pd.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12 a Kaplanovy-Meierovy křivky PFS a OS jsou znázorněny na obrázcích 1 a 2:

Tabulka 12: Účinnost izatuximabu v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s pomalidomidem a dexamethasonem v léčbě mnohočetného myelomu [analýza populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat population, ITT)]

a Výsledky PFS byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení odpovědi na základě údajů z centrální laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG).

b Pacienti bez progresivního onemocnění nebo úmrtí před ukončením sběru dat pro analýzu nebo před datem zahájení další protimyelomové léčby byli cenzorováni k datu posledního platného hodnocení onemocnění, které nevykazovalo progresi onemocnění, provedeného před zahájením případné další protimyelomové léčby nebo datem ukončení sběru dat pro analýzu, podle toho, co nastalo dříve.

^c Stratifikováno podle věku (<75 let vs >75 let) a počtu předchozích linií léčby (2 nebo 3 vs >3) podle IRT.

d Parametry sCR, CR, VGPR a PR byly hodnoceny výborem IRC pomocí kritérií odpovědi IMWG.

e Odhad pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody.

f Doba trvání odpovědi byla stanovena u pacientů, kteří dosáhli odpovědi ≥PR (93 pacientů v rameni

s izatuximabem a 54 pacientů ve srovnávacím rameni). Kaplanovy-Meierovy odhady doby trvání odpovědi.

g CI pro Kaplanovy-Meierovy odhady jsou vypočteny s použitím log-log transformace funkce přežití a Brookmeyerových a Crowleyho metod.

* Datum ukončení sběru dat: 11. říjen 2018. Medián doby následného sledování = 11,60 měsíce. HR <1 favorizuje rameno s Isa-Pd.

NR: nebylo dosaženo

U pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou (hodnocení centrální laboratoře) byl medián PFS 7,49 (95% CI: 2,628 až NC) ve skupině s Isa-Pd a 3,745 (95% CI: 2,793 až 7,885) ve skupině s Pd

(HR=0,655; 95% CI: 0,334 až 1,283). Zlepšení hodnot PFS ve skupině s Isa-Pd bylo pozorováno i u pacientů ve věku ≥75 let (HR=0,479; 95% CI: 0,242 až 0,946), u pacientů, kteří měli při vstupu do studie stadium ISS III (HR=0,635; 95% CI: 0,363 až 1,110), u pacientů se vstupní hodnotou clearance kreatininu <60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,502; 95% CI: 0,297 až 0,847), s >3 předchozími liniemi léčby (HR=0,590; 95% CI: 0,356 až 0,977), u pacientů refrakterních na předchozí léčbu lenalidomidem (HR

= 0,593; 95% CI: 0,431 až 0,816) nebo inhibitorem proteazomu (HR=0,578; 95% CI: 0,405 až 0,824)

a u pacientů refrakterních na lenalidomid v poslední linii před vstupem do studie (HR=0,601; 95% CI: 0,436 až 0,828).

Pro posouzení účinnosti Isa-Pd u pacientů, kteří byli v minulosti léčeni daratumumabem, není k dispozici dostatek údajů (1 pacient v rameni s izatuximabem a žádný pacient ve srovnávacím rameni).

Medián doby do první odpovědi u respondérů byl 35 dnů ve skupině s Isa-Pd oproti 58 dnům ve skupině s Pd. Při mediánu doby následného sledování 52,44 měsíce byl konečný medián celkového přežití 24,57 měsíce ve skupině s Isa-Pd a 17,71 měsíce ve skupině s Pd (HR=0,776; 95% CI: 0,594 až 1,015).

Obrázek 1: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – populace ITT – ICARIA-MM (hodnocení výborem IRC)

Obrázek 2: Kaplanovy-Meierovy křivky OS – populace ITT – ICARIA-MM

Datum ukončení sběru dat = 7. únor 2023

Ve studii ICARIA-MM (EFC14335) byl pro infuzi izatuximabu použit objem založený na tělesné hmotnosti. Infuzní metoda s fixním objemem, jak je popsána v bodě 4.2, byla hodnocena ve studii TCD14079 část B a farmakokinetické simulace potvrdily minimální rozdíly mezi farmakokinetickými parametry po injekční aplikaci objemu dle tělesné hmotnosti pacienta a fixního objemu 250 ml (viz bod 5.2). Ve studii TCD14079 část B nebyly ve srovnání se studií ICARIA-MM zjištěny žádné nové bezpečnostní signály nebo rozdíly v účinnosti a bezpečnosti.

IKEMA (EFC15246, Isa-IV + Kd vs Kd)

Účinnost a bezpečnost izatuximabu v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem byly hodnoceny ve studii IKEMA (EFC15246), multicentrické, mezinárodní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem. Pacienti podstoupili jednu až tři předchozí terapie. Pacienti s primárním refrakterním onemocněním, kteří již byli v minulosti léčeni karfilzomibem nebo ti, kteří byli refrakterní na předchozí léčbu monoklonální protilátkou anti-CD38, byli vyloučeni.

Celkem 302 pacientů bylo randomizováno v poměru 3:2 k podávání izatuximabu v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem (Isa-Kd, 179 pacientů) nebo karfilzomibu a dexamethasonu (Kd, 123 pacientů). Léčba byla podávána v obou skupinách ve 28denních cyklech až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Izatuximab v dávce 10 mg/kg byl podáván formou intravenózní infuze jednou týdně v prvním cyklu a poté každé dva týdny. Karfilzomib byl podáván formou intravenózní infuze v dávce 20 mg/m² v den 1 a 2; 56 mg/m² ve dnech 8, 9, 15 a 16 v cyklu 1;

a v dávce 56 mg/m² ve dnech 1, 2, 8, 9, 15 a 16 v následujících 28denních cyklech. Dexamethason (i.v. ve dnech podávání infuzí izatuximabu a/nebo karfilzomibu a perorálně v ostatních dnech) v dávce 20 mg byl podáván ve dnech 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 a 23 v každém 28denním cyklu.

Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění na začátku studie v obou léčebných skupinách podobné. Medián věku pacientů byl 64 let (rozmezí 33–90 let), 8,9 % pacientů bylo ve věku ≥75 let. Hodnota ECOG PS byla 0 u 53,1 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a 59,3 % ve skupině s Kd; 1 u 40,8 % ve skupině s Isa-Kd a 36,6 % ve skupině s Kd; 2 u 5,6 % ve skupině s Isa-Kd a 4,1 % ve skupině s Kd a 3 u 0,6 % ve skupině s Isa-Kd a 0 % ve skupině s Kd. Podíl pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR 60 ml/min/1,73 m²) byl 24,0 % ve skupině s Isa-Kd oproti 14,6 % ve skupině s Kd. Z hlediska stadia ISS (International Staging System) mělo při vstupu do studie 53,0 % pacientů stadium I, 31,1 % pacientů stadium II a 15,2 % pacientů stadium III. Z hlediska stadia revidovaného mezinárodního klasifikačního systému (Revised International Staging System, R-ISS) mělo při vstupu do studie 25,8 % pacientů stadium I, 59,6 % pacientů stadium II a 7,9 % pacientů stadium III. Celkem 24,2 % pacientů mělo při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality; del(17p), t(4;14), t(14;16) vyskytující se u 11,3 %, 13,9 %, resp. 2,0 % pacientů. Kromě toho získaný (1q21) byl přítomen u 42,1 % pacientů.

Medián počtu předchozích linií léčby byl 2 (rozmezí 1–4), přičemž 44,4 % pacientů obdrželo 1 předchozí linii léčby. Celkem 89,7 % pacientů bylo v minulosti léčeno inhibitory proteazomu, 78,1 % bylo v minulosti léčeno imunomodulačními léky (včetně 43,4 % pacientů, kteří byli v minulosti léčeni lenalidomidem) a 61,3 % podstoupilo v minulosti transplantaci kmenových buněk. Celkově bylo

33,1 % pacientů refrakterních na předchozí léčbu inhibitory proteazomu, 45,0 % pacientů bylo refrakterních na předchozí léčbu imunomodulačními léky (včetně 32,8 % refrakterních na lenalidomid) a 20,5 % pacientů bylo refrakterních jak na inhibitor proteazomu, tak i na imunomodulační lék.

Medián doby léčby byl 80,0 týdnů ve skupině s Isa-Kd ve srovnání s 61,4 týdny ve skupině s Kd.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii IKEMA bylo přežití bez progrese (PFS). Při mediánu doby sledování 20,73 měsíce ukázala primární analýza PFS statisticky významné zlepšení PFS reprezentované 46,9% snížením rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených Isa-Kd ve srovnání s pacienty léčenými Kd.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13 a Kaplanovy-Meierovy křivky PFS a OS jsou znázorněny na obrázku 3 a 4:

Tabulka 13: Účinnost izatuximabu v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem ve srovnání s karfilzomibem a dexamethasonem v léčbě mnohočetného myelomu (analýza ITT)

a Výsledky PFS byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení odpovědi na základě údajů z centrální laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG).

b Stratifikováno podle počtu předchozích linií léčby (1 vs >1) a R-ISS (I nebo II vs III vs neklasifikovaným) podle IRT.

c Parametry sCR, CR, VGPR a PR byly hodnoceny výborem IRC pomocí kritérií odpovědi IMWG.

d Odhad pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody.

e Nominální p-hodnota.

f Úplná odpověď, která má být testována s konečnou analýzou.

g Na základě hladiny citlivosti 10-5 pomocí NGS v ITT populaci.

h Na základě respondérů v ITT populaci. Kaplanovy-Meierovy odhady doby trvání odpovědi.

i CI pro Kaplanovy-Meierovy odhady jsou vypočteny s použitím log-log transformace funkce přežití a Brookmeyerových a Crowleyho metod.

* Datum ukončení sběru dat: 7. únor 2020. Medián doby následného sledování = 20,73 měsíce. HR <1 favorizuje rameno s Isa-Kd.

NR: nebylo dosaženo.

Zlepšení PFS ve skupině s Isa-Kd bylo pozorováno u pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou (hodnocení v centrální laboratoři, HR=0,724; 95% CI: 0,361 až 1,451), u pacientů se získanou (1q21) chromozomální abnormalitou (HR=0,569; 95% CI: 0,330 až 0,981), u pacientů ve věku ≥65 let (HR=0,429; 95% CI: 0,248 až 0,742), u pacientů s výchozí hodnotou eGFR (MDRD)

<60 ml/min/1,73 m² (HR=0,273; 95% CI: 0,113 až 0,660), u pacientů s >1 předchozí linií léčby (HR=0,479; 95% CI: 0,294 až 0,778), u pacientů s ISS stadia III při vstupu do studie (HR=0,650; 95% CI: 0,295 až 1,434), a u pacientů refrakterních na předchozí léčbu lenalidomidem (HR=0,598; 95% CI: 0,339 až 1,055).

V analýze citlivosti bez cenzorování kvůli další antimyelomové léčbě nebyl medián PFS dosažen (NR) ve skupině s Isa-Kd oproti 19,0 měsícům (95% CI: 15,38 až NR) ve skupině s Kd (HR=0,572; 99% CI: 0,354 až 0,925, p=0,0025).

K dispozici nejsou dostatečné údaje, aby bylo možné vyvodit závěry o účinnosti Isa-Kd u pacientů dříve léčených daratumumabem (1 pacient v rameni s izatuximabem a žádný pacient ve srovnávacím rameni).

Medián doby do první odpovědi byl 1,08 měsíce ve skupině s Isa-Kd a 1,12 měsíce ve skupině s Kd. Medián doby do další antimyelomové léčby byl 43,99 měsíce ve skupině s Isa-Kd a 25,00 měsíců ve skupině s Kd (HR=0,583; 95% CI: 0,429 až 0,792).

Obrázek 3 – Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – populace ITT – IKEMA (hodnocení výborem IRC)

Datum ukončení sběru dat = 7. únor 2020

Obrázek 4: Kaplanovy-Meierovy křivky OS – populace ITT – IKEMA

Datum ukončení sběru dat = 7. únor 2023

Mezi pacienty s hodnotou eGFR (MDRD) <50 ml/min/1,73 m² ve výchozím stavu byla úplná renální odpověď (≥60 ml/min/1,73 m² při ≥1 následném (postbaseline) hodnocení pozorována u

52,0 % (13/25) pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 30,8 % (4/13) pacientů ve skupině s Kd. Trvalá úplná renální odpověď (≥60 dnů) se vyskytla u 32,0 % (8/25) pacientů ve skupině s Isa-Kd a u

7,7 % (1/13) pacientů ve skupině s Kd. U 4 pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 3 pacientů ve skupině s Kd s těžkou poruchou funkce ledvin ve výchozím stavu [eGFR (MDRD) >15 až <30 ml/min/1,73 m²] byla pozorována minimální renální odpověď (≥30 až <60 ml/min/1,73 m² při ≥1 následném (postbaseline) hodnocení) u 100 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a 33,3 % pacientů ve skupině s Kd.

Při mediánu doby sledování 43,96 měsíce ukázala finální analýza PFS medián PFS 35,65 měsíce ve skupině s Isa-Kd ve srovnání s 19,15 měsíci ve skupině s Kd, s poměrem rizik 0,576 (95,4% CI: 0,418 až 0,792). Konečná úplná odpověď stanovená validovaným izatuximab-specifickým IFE testem (Sebia Hydrashift) (viz bod 4.5) byla 44,1 % ve skupině s Isa-Kd ve srovnání s 28,5 % ve skupině s Kd, s poměrem šancí 2,094 (95% CI: 1,259 až 3,482, deskriptivní p=0,0021). U 26,3 % pacientů ve skupině Isa-Kd byla dosažena negativita MRD i CR ve srovnání s 12,2 % ve skupině Kd s poměrem šancí 2,571 (95% CI: 1,354 až 4,882, deskriptivní p=0,0015).

Při mediánu doby sledování 56,61 měsíce nebyl medián celkového přežití ve skupině s Isa-Kd dosažen (95% CI: 52,172 až NR) a ve skupině s Kd byl 50,60 měsíce (95% CI: 38,932 až NR) (HR=0,855; 95% CI: 0,608 až 1,202).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom

IMROZ (EFC12522, Isa-IV + VRd vs VRd)

Účinnost a bezpečnost izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem byly hodnoceny ve studii IMROZ (EFC12522), multicentrické, mezinárodní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM), kteří nejsou vhodní k transplantaci kmenových buněk. Pacienti starší 80 let byli vyloučeni, stejně jako pacienti s komorbiditami, které na základě lékařského posouzení zkoušejícím neumožňují transplantaci u pacientů s NDMM (např. onemocnění plic nebo ischemická choroba srdeční).

Celkem 446 pacientů bylo randomizováno v poměru 3:2 k podávání buď izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-VRd, 265 pacientů) nebo bortezomibu, lenalidomidu a dexamethasonu (VRd, 181 pacientů), podávaných v obou skupinách během 4 cyklů po dobu 42 dní během indukčního období. Po dokončení 4. cyklu a počínaje 5. cyklem vstoupili pacienti do období kontinuální léčby ve 28denních cyklech, které byly podávány až do progrese onemocnění

nebo nepřijatelné toxicity. Během období kontinuální léčby dostávali pacienti ze skupiny s Isa-VRd izatuximab v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-Rd) a pacienti ve skupině s VRd dostávali lenalidomid a dexamethason (Rd).

Během indukčního období (cyklus 1 až 4, 42denní cykly) byl izatuximab v dávce 10 mg/kg podáván jako intravenózní infuze v den 1, 8, 15, 22 a 29 v prvním cyklu a v den 1, 15 a 29 od cyklu 2 do cyklu

4. Bortezomib byl podáván subkutánně v dávce 1,3 mg/m² ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32 každého cyklu. Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg/den od 1. do 14. dne a od 22. do

35. dne každého cyklu. Dexamethason (i.v. ve dnech infuzí izatuximabu a p.o. v ostatních dnech) v dávce 20 mg/den byl podáván ve dnech 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 a 33

každého cyklu; u pacientů ve věku ≥75 let byl dexamethason podáván ve dnech 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25,

29 a 32 každého cyklu.

Během období kontinuální léčby (od 5. cyklu, 28denní cykly) byl izatuximab v dávce 10 mg/kg podáván jako i.v. infuze 1. a 15. den od 5. do 17. cyklu a 1. den od 18. cyklu. Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg/den od 1. do 21. dne každého cyklu. Dexamethason (i.v. ve dnech infuzí izatuximabu a p.o. v ostatních dnech) byl podáván v dávce 20 mg/den 1., 8., 15. a 22. den každého cyklu.

Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění na začátku studie v obou léčebných skupinách podobné. Medián věku pacientů byl 72 let (rozmezí 60–80 let), 26 % pacientů bylo ve věku ≥75 let. Hodnota ECOG PS byla 0 u 46,4 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a 43,6 % ve skupině s VRd, 1 u 42,3 % ve skupině s Isa-VRd a 45,9 % ve skupině s VRd a 2 u 10,9 % ve skupině s Isa-VRd a 10,5 % ve skupině s VRd a 3 u 0,4 % ve skupině s Isa-VRd a 0 % ve skupině s VRd. Podíl pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) byl 24,9 % ve skupině s Isa-VRd oproti 34,3 % ve skupině s VRd. Dle R-ISS bylo při vstupu do studie stadium I u 24,9 %, stadium II u 61,5 % a stadium III u 10,2 % pacientů. Celkově mělo 15,1 % pacientů při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality; del(17p), t(4;14) a t(14;16) byly přítomny u 5,7 %, 7,9 % resp. 1,9 % pacientů. Kromě toho byl 1q21+ přítomen u 35,8 % pacientů.

Medián doby léčby byl 53,2 měsíce ve skupině s Isa-VRd ve srovnání s 31,3 měsíce ve skupině s VRd. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii IMROZ bylo přežití bez progrese (PFS). Při mediánu doby sledování 59,73 měsíce prokázala předem plánovaná druhá průběžná analýza PFS statisticky významné zlepšení PFS, což představuje 40,4% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených Isa-VRd ve srovnání s pacienty léčenými VRd.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 14 a Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS jsou zobrazeny na obrázku 5:

Tabulka 14*: Účinnost izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem v léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kteří nejsou vhodní k transplantaci (analýza ITT)

a Výsledky PFS byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení odpovědi na základě údajů z centrální laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG).

^b Stratifikováno podle věku (<70 let vs >70 let) a stadia (I nebo II vs III nebo není klasifikováno) podle Revidovaného mezinárodního klasifikačního systému (R-ISS) podle IRT.

c Odhad pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody.

d Na základě hladiny citlivosti 10-5 pomocí NGS v ITT populaci.

e Parametry sCR, CR, VGPR a PR byly vyhodnoceny výborem IRC pomocí kritérií odpovědi IMWG. Výsledky je třeba interpretovat popisně.

* Datum ukončení sběru dat: 26. září 2023. Medián doby následného sledování = 59,73 měsíce. NR: nebylo dosaženo.

Zlepšení PFS ve skupině s Isa-VRd bylo potvrzeno analýzami citlivosti, a bylo pozorováno ve většině podskupin pacientů, včetně pacientů s chromozomální abnormalitou 1q21+ (HR=0,407;

95% CI: 0,253 až 0,653), ve věku ≥70 let (HR=0,671; 95% CI: 0,463 až 0,972), s výchozí hodnotou eGFR (MDRD) <60 ml/min/1,73 m² (HR=0,63; 95% CI: 0,371 až 1,068) a s hodnotou ECOG PS>1 (HR=0,606; 95% CI: 0,246 až 1,493).

Negativita NGS MRD (práh citlivosti 10^-5) byla dosažena u 58,1 % pacientů ve skupině s Isa-VRd s mediánem doby do první negativity NGS MRD 196,5 dne (rozmezí: 87–1 834 dnů). Ve skupině s VRd bylo dosaženo negativity NGS MRD (práh citlivosti 10^-5) u 43,6 % pacientů s mediánem doby do první negativity NGS MRD 197,0 dnů (rozmezí: 107–1 512 dnů).

Setrvalá míra negativity NGS MRD po dobu nejméně 12 měsíců se vyskytla u 46,8 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a u 24,3 % ve skupině s VRd.

Mediánu doby do progrese nebylo ve skupině s Isa-VRd dosaženo a byl 59,70 měsíce (95% CI: 48,164 až NR) ve skupině s VRd (HR=0,414; 95% CI: 0,286 až 0,598). Mediánu trvání odpovědi nebylo ve skupině s Isa-VRd dosaženo a ve skupině s VRd byl 58,25 měsíce (95% CI: 44,583 až NR). Medián doby do první odpovědi byl 1,51 měsíce ve skupině s Isa-VRd a 1,48 měsíce ve skupině s VRd. Ve skupině s Isa-VRd ukončilo hodnocenou léčbu 52,1 % pacientů, 14,3 % kvůli progresi onemocnění.

Ve skupině s VRd ukončilo hodnocenou léčbu

75,7 % pacientů, z toho 37 % kvůli progresi onemocnění. Medián doby do další protimyelomové léčby nebyl dosažen ve skupině s Isa-VRd a byl 63,57 měsíce ve skupině s VRd (HR=0,376; 95%

CI: 0,265 až 0,534). Mediánu celkového přežití nebylo dosaženo v žádné z léčebných skupin. Na základě deskriptivní analýzy údajů o celkovém přežití zemřelo 26 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a 32,6 % pacientů ve skupině s VRd (HR=0,776; 99,97% CI: 0,407 až 1,48).

Obrázek 5 – Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – ITT populace – IMROZ (hodnocení IRC)

Datum ukončení sběru dat: 26. září 2023

GMMG-HD7 (IIT 15403, Isa-IV +VRd vs VRd)

Účinnost a bezpečnost izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem byly hodnoceny ve studii GMMG-HD7 – prospektivní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III, provedené German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG), u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří jsou vhodní k transplantaci kmenových buněk.

Způsobilost pacientů k ASCT se posuzovala především dle věku pacienta (≤70 let) nebo komorbidit, které by mohly bránit léčbě vysokými dávkami s následnou autologní transplantací. Studie byla provedena ve 2 částech; 1. část zahrnuje indukční a intenzifikovanou léčbu a 2. část udržovací léčbu (probíhající fáze). Jsou popsány výsledky z části 1.

Celkem 662 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď izatuximabem v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-VRd, 331 pacientů) nebo s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (VRd, 331 pacientů); v obou skupinách byla léčba podávána během 3 cyklů indukční léčby (cykly 1 až 3), z nichž každý trval 42 dní. Po dokončení cyklu 3 podstoupili pacienti standardní intenzifikační léčbu včetně ASCT. ASCT byla zopakována 2–3 měsíce od první ASCT u pacientů bez CR nebo u vysoce rizikových pacientů. Ve 2. části byli pacienti před zahájením udržovací léčby znovu randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď izatuximabem v kombinaci s lenalidomidem, nebo samotným lenalidomidem. Udržovací léčba byla podávána ve 28denních cyklech po dobu maximálně 3 let až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, podle toho, co nastalo dříve. V obou léčebných ramenech dostávali pacienti dexamethason pouze v prvním cyklu udržovací léčby.

Během indukčního období byl izatuximab v dávce 10 mg/kg podáván ve formě i.v. infuze ve dnech 1, 8, 15, 22 a 29 v cyklu 1 a ve dnech 1, 15 a 29 od cyklu 2 do cyklu 3. Bortezomib byl podáván

subkutánně v dávce 1,3 mg/m² ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32 každého cyklu. Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg/den od dne 1 do dne 14 a ve dnech 22 až 35 každého

cyklu. Dexamethason (i.v. ve dnech podávání infuze izatuximabu a perorálně v ostatních dnech) v dávce 20 mg/den byl podáván ve dnech 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 a 33 každého cyklu.

Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění na začátku studie v obou léčebných skupinách (Isa-VRd versus VRd) podobné. Medián věku pacientů byl 59,5 let (rozmezí 26–70 let); 23,9 % pacientů bylo ve věku ≥65 let. Podíl pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73m²) byl 19,7 % ve skupině s Isa-VRd vs 17,7 % ve skupině s VRd. Stadium podle International Staging System (ISS) při vstupu do studie bylo I u 41,4 % pacientů, II u 36,9 % pacientů

a III u 21,8 % pacientů. Podle Revised International Staging System (R-ISS) mělo při vstupu do studie 26,6 % pacientů stadium I, 61 % pacientů stadium II a 8 % pacientů stadium III. Celkem 18,7 % pacientů mělo při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality; del(17p), t(4;14) a t(14;16) vyskytující se u 8,9 %, 10,1 %, resp. 2,6 % pacientů. Kromě toho 1q21 byl přítomen u 32,9 % pacientů.

Medián doby indukční léčby byl 18 týdnů ve skupinách s Isa-VRd a VRd. Medián délky části 1 (indukční a intenzifikovaná léčba) byl 45,4 týdne ve skupině s Isa-VRd a 45,1 týdne ve skupině s VRd.

Míra negativity minimálního reziduálního onemocnění (MRD) po indukční léčbě, primární cílový parametr účinnosti GMMG-HD7, byla 50,5 % (95% CI: 44,9 % až 56 %) v rameni s Isa-VRd versus 35,6 % (95% CI: 30,5 % až 41,1 %) v rameni s VRd (poměr šancí: 1,838, 95% CI: 1,346 až 2,511,

p-hodnota: 0,0001). Výsledky prokázaly zlepšení míry MRD negativity (NGF na úrovni citlivosti 10^-5), což představuje 14,8% zvýšení v rameni s Isa-VRd ve srovnání s ramenem s VRd po indukční léčbě.

Při mediánu doby sledování 49,31 měsíce od 1. randomizace prokázala analýza PFS statisticky významné zlepšení s 35,7% snížením rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených Isa-VRd ve srovnání s pacienty léčenými VRd během indukční léčby, následované ASCT a udržovací léčbou lenalidomidem (HR=0,643; 95% CI: 0,456 až 0,907).

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15 a Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS jsou znázorněny na obrázku 6:

Tabulka 15: Účinnost izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem v léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů vhodných k transplantaci (analýza ITT)

a Oboustranná hladina významnosti je 0,028

b Stratifikováno podle R-ISS (I nebo II vs III vs není klasifikováno) podle IRT.

CR na konci indukčního období byla 24,8 % (95% CI: 20,2 % až 29,8 %) ve skupině s Isa-VRd versus 22,1 % (95% CI: 17,7 % až 26,9 %) ve skupině s VRd. CR na konci intenzifikace byla 46,5 %

(95% CI: 41,1 % až 52,1 %) ve skupině s Isa-VRd versus 37,2 % (95% CI: 31,9 % až 42,6 %) ve skupině s VRd.

U 18,7 % pacientů ve skupině s Isa-VRd byla na konci indukčního období dosažena jak negativita NGF MRD (práh citlivosti 10^-5) tak CR ve srovnání se 14,5 % pacientů ve skupině s VRd. U 40,5 % pacientů ve skupině s Isa-VRd byla na konci intenzifikačního období dosažena jak negativita NGF MRD (práh citlivosti 10^-5) tak CR ve srovnání s 26,6 % ve skupině s VRd.

Během indukčního období ukončilo hodnocenou léčbu 5,4 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a 10,6 % pacientů ve skupině s VRd.

Při mediánu doby sledování 49,31 měsíce zemřelo 14,8 % pacientů v rameni s Isa-VRd a 12,7 % pacientů v rameni s VRd.

Obrázek 6 – Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – ITT populace – GMMG-HD7

Datum ukončení sběru dat: 31. leden 2024

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti povinnost předložit výsledky studií s přípravkem Sarclisa u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě maligních nádorů hematopoetické a lymfoidní tkáně (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Subkutánní léková forma

U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné specifické studie se subkutánním izatuximabem.

Intravenózní léková forma

Jednoramenná studie fáze 2 u 67 pediatrických pacientů byla provedena ve 3 samostatných kohortách podle onemocnění. Účinnost byla hodnocena u 59 pacientů s relabující nebo refrakterní akutní

T-lymfoblastickou leukemií (T-ALL, 11 pacientů), akutní B-lymfoblastickou leukemií (B-ALL,

25 pacientů) a akutní myeloidní leukemií (AML, 23 pacientů). U pacientů s T-ALL a B-ALL se léčba skládala z jednoho indukčního cyklu a jednoho konsolidačního cyklu. U pacientů s AML zahrnovala léčba až dva indukční cykly. Medián věku byl 8 let (rozmezí 17 měsíců až 17 let). Pacienti byli léčeni intravenózním izatuximabem v kombinaci se standardními chemoterapiemi (např. antimetabolity, antracykliny a alkylačními látkami). Při průběžné analýze nesplňovala míra úplné odpovědi (primární cílový parametr účinnosti, definovaný jako úplná odpověď, CR nebo úplná odpověď s neúplnou periferní obnovou, CRi) předem specifikovaný statistický práh ve 3 kohortách s 52,0 % pacientů s B-ALL, 45,5 % pacientů s T-ALL a 60,9 % pacientů s AML, kteří dosáhli úplné odpovědi (CR+CRi). Studie byla ukončena po předem specifikované průběžné analýze.

V pivotní studii IRAKLIA byl izatuximab podáván subkutánně jako fixní dávka 1 400 mg se stejným dávkovacím schématem jako izatuximab 10 mg/kg podávaný intravenózně – jednou týdně po dobu 4 týdnů, následně každé 2 týdny. Medián doby do dosažení ustáleného stavu byl 22 týdnů (cyklus 6) s 4,87násobnou kumulací Ctrough. Průměrné predikované hodnoty Cmax (CV %) a AUC2 týdny v ustáleném stavu (cyklus 6) byly 594 μg/ml (45,7 %), resp. 188 000 μg.h/ml.

U 121 pacientů hodnotitelných z hlediska farmakokinetiky v rameni se subkutánním izatuximabem prokázaly výsledky farmakokinetického společného primárního cílového parametru Ctrough v ustáleném stavu (před dávkou v den 1 cyklu 6) non-inferioritu subkutánního izatuximabu 1 400 mg ve srovnání

s intravenózním izatuximabem 10 mg/kg s poměrem geometrických průměrů (GMR)

Ctrough 1,53 (90% CI: 1,32–1,78). Rovněž Ctrough po 4 týdnech (před dávkou den 1 cyklu 2) prokázala non-inferioritu subkutánního izatuximabu ve srovnání s intravenózním izatuximabem s GMR 1,30 (90% CI: 1,16-1,47).

Interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky

Neočekává se, že by farmakokinetika subkutánně podávaného izatuximabu a souběžně podávaného pomalidomidu, karfilzomibu, bortezomibu a lenalidomidu byla ovlivněna jejich současným podáváním, jak bylo prokázáno u intravenózního izatuximabu.

Absorpce

Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost izatuximabu 75,9 % s mediánem doby do dosažení maximální koncentrace (Tmax) přibližně 4 dny.

Distribuce

Na základě populační farmakokinetické analýzy je celkový distribuční objem 5,68 l. Metabolismus

Předpokládá se, že izatuximab jako velký protein bude metabolizován prostřednictvím nesaturabilních katabolických proteolytických procesů.

Eliminace

Izatuximab je eliminován dvěma paralelními cestami, nelineární cestou, která je ovlivněna cílovou strukturou a převládá při nízkých koncentracích, a nespecifickou lineární cestou, která převládá při vyšších koncentracích. V rozmezí terapeutických plazmatických koncentrací převládá lineární cesta. Clearance izatuximabu v průběhu času klesá o 60 % na hodnotu v ustáleném stavu 4,45 ml/h (0,107 l/den). To je spojeno s terminálním poločasem 40 dnů.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk

Na základě populační farmakokinetické analýzy u 769 pacientů ve věku od 31 do 86 let (17,8 % pacientů ve věku ≥ 75 let) neměl věk žádný vliv na farmakokinetiku subkutánně podávaného izatuximabu.

Pohlaví

Populační farmakokinetická (FK) analýza u 345 žen (44,0 %) a 424 mužů (55,1 %) neprokázala žádný klinicky významný vliv pohlaví na farmakokinetiku izatuximabu.

Rasa

Rasa (běloši 66,4 %, Asijci 15,2 %, černoši 2,6 %, ostatní rasy 1,7 %) neměla žádný vliv na farmakokinetiku izatuximabu.

Tělesná hmotnost

Podávání izatuximabu ve fixní dávce 1 400 mg subkutánně vedlo k dosažení adekvátní expozice ve všech podskupinách dle tělesné hmotností (18 pacientů méně než 50 kg, 91 pacientů méně než 65 kg, 68 pacientů více než 85 kg a 23 pacientů více než 100 kg). Do studií byl zařazen omezený počet pacientů s tělesnou hmotností >120 kg.

V ustáleném stavu byly průměrné predikované hodnoty Ctrough a AUC o 44 %, resp. 41 % nižší ve skupině s tělesnou hmotností >100 kg (přičemž expozice se stále překrývaly s expozicemi po intravenózním podání izatuximabu 10 mg/kg u pacientů ≤50 kg), zatímco průměrné hodnoty Ctrough a AUC byly o

24 %, resp. 26 % vyšší ve skupině s tělesnou hmotností ≤50 kg ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností 51–100 kg po subkutánním podání.

Farmakokinetické rozdíly nebyly klinicky významné napříč kategoriemi tělesné hmotnosti.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné formální studie izatuximabu. Z celkového počtu 769 pacientů zahrnutých do populační FK analýzy mělo 95 pacientů lehkou poruchu funkce jater [celkový bilirubin 1,0 až 1,5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) nebo AST >ULN] a 7 pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce jater (celkový bilirubin >1,5 až 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST). Lehká porucha funkce jater neměla žádný významný účinek na farmakokinetiku subkutánního izatuximabu. Účinek středně těžké poruchy funkce jater (celkový bilirubin >1,5násobek až 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST) a těžké poruchy funkce jater (celkový bilirubin >3násobek ULN a jakákoli hodnota AST) na farmakokinetiku izatuximabu není znám.

Jelikož je však izatuximab monoklonální protilátka, neočekává se, že by byl odstraňován metabolizací zprostředkovanou jaterním enzymem, a proto se neočekává, že by změna funkce jater ovlivnila eliminaci izatuximabu (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální studie izatuximabu.

Z celkového počtu 769 pacientů v populačních farmakokinetických analýzách mělo 380 pacientů lehkou poruchu funkce ledvin (eGFR ≥60 – <90 ml/min/1,73 m²), 187 pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (eGFR ≥30 – <60 ml/min/1,73 m²) a 8 pacientů mělo těžkou poruchu funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m²).

Farmakokinetická analýza u 22 pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD) včetně pacientů na dialýze (eGFR <15 ml/min/1,73 m²) neprokázala žádné klinicky významné účinky ESRD na farmakokinetiku intravenózně podávaného izatuximabu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s lehkou, středně těžkou, těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin není nutná úprava dávky izatuximabu.

Analýzy neprokázaly žádný významný vliv lehké až těžké poruchy funkce ledvin, včetně ESRD, na farmakokinetiku izatuximabu ve srovnání s normální funkcí ledvin.

Pediatrická populace

Subkutánní léková forma

U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné zvláštní studie se subkutánním izatuximabem.

Intravenózní léková forma

U pediatrické populace pacientů (ve věku od 17 měsíců do 17 let) se průměrná Cmax po prvním podání intravenózního izatuximabu pohybovala mezi 3 kohortami v rozmezí od 322 do 433 μg/ml, průměrná AUC1týden od 28 592 do 31 703 μg.h/ml a po opakovaném podání intravenózního izatuximabu po dobu 3 týdnů se kumulativní průměrná AUC pohybovala v rozmezí od 130 862 do 148 397 μg.h/ml.

Farmakokinetické údaje hlášené u pediatrické populace s AML a ALL byly konzistentní s údaji od dospělých s ALL a MM při stejné dávce intravenózně podávaného izatuximabu.

Arginin-hydrochlorid Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu Poloxamer 188

Sacharóza

Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

Neotevřená injekční lahvička 3 roky

Po otevření injekční lahvičky (pro použití pomocí zdravotnického prostředku CirCLIQ OBDS nebo pro manuální aplikaci pomocí injekční stříkačky)

Chemická a fyzikální stabilita roztoku přípravku Sarclisa pro subkutánní injekci po otevření před použitím byla prokázána na dobu 4 hodin (včetně času injekce) při pokojové teplotě (15 °C–25 °C) a při běžném osvětlení.

Po vložení injekční lahvičky do zdravotnického prostředku CirCLIQ OBDS

Jakmile je injekční lahvička propíchnuta, injekce pomocí CirCLIQ „on-body“ injektoru má být podána co nejdříve. CirCLIQ „on-body“ injektor se má používat při teplotě 18 °C–28 °C a při běžném osvětlení. Pokud není injekce dokončena do 4 hodin, je nutné injekční lahvičku a „on-body“ systém pro aplikaci zlikvidovat.

Po přenesení roztoku do injekční stříkačky pro manuální podání

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Injekční stříkačku lze uchovávat až 4 hodiny při teplotě 15 °C–25 °C při běžném osvětlení, včetně doby podání. Zlikvidujte po 4 hodinách, pokud není přípravek použit.

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C).

Nepropíchnuté injekční lahvičky lze uchovávat při pokojové teplotě (≤30 °C) po dobu až 24

hodin. Jakmile byla injekční lahvička vyjmuta z chladničky, nesmí být do chladničky vrácena (viz bod 6.6).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání po vložení injekční lahvičky do CirCLIQ OBDS nebo po přenesení roztoku do injekční stříkačky pro manuální podání viz bod 6.3.

Podmínky uchovávání OBDS jsou uvedeny v Návodu k použití CirCLIQ OBDS.

10 ml roztoku pro subkutánní injekcí obsahujícího 1 400 mg izatuximabu ve 20ml injekční lahvičce z bezbarvého čirého skla třídy I uzavřené brombutylovou zátkou potaženou ETFE (kopolymer ethylenu a tetrafluorethylenu). Injekční lahvičky jsou opatřeny hliníkovým uzávěrem se zeleným odtrhovacím (flip-off) víčkem. Plnící objem byl stanoven tak, aby umožňoval odebrání objemu 10 ml (tj. 10,77 ml).

Velikost balení: jedna injekční lahvička.

CirCLIQ „on-body“ systém pro aplikaci (OBDS) je balen odděleně od roztoku přípravku Sarclisa 1 400 mg pro subkutánní injekci.

Příprava subkutánního podání

Subkutánní injekci přípravku Sarclisa musí podávat zdravotnický pracovník.

• Abyste předešli chybám v medikaci, zkontrolujte štítek injekční lahvičky přípravku Sarclisa pro subkutánní podání, abyste se ujistili, že se jedná o správný lék pro subkutánní podání (injekční lahvička se zeleným víčkem). Nepodávaje přípravek Sarclisa 1 400 mg roztok pro subkutánní injekci intravenózně.

  Přípravek Sarclisa pro subkutánní podání je připraven k použití.

  Příprava a subkutánní podání přípravku Sarclisa 1 400 mg se musí provádět za aseptických podmínek.

• Před použitím nechte injekční lahvičku přípravku Sarclisa pro subkutánní podání zahřát na pokojovou teplotu po dobu přibližně 20 minut, aby se minimalizovala bolest během injekce. Nepropíchnutou injekční lahvičku uchovávejte před použitím v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nezahřívejte. Netřepejte.

  Před použitím je třeba injekční lahvičky s přípravkem Sarclisa pro subkutánní podání vizuálně zkontrolovat. Roztok může obsahovat několik průsvitných až bílých částic. Přípravek Sarclisa pro subkutánní podání se nesmí použít, pokud je roztok zakalený nebo zbarvený, nebo pokud obsahuje jiné než výše popsané částice.

  Přípravek Sarclisa pro subkutánní podání je určen výhradně pro subkutánní aplikaci do oblasti břicha pomocí:

• CirCLIQ „on-body“ systému pro aplikaci (OBDS) NEBO

• 20ml injekční stříkačky a infuzního setu pro manuální podání

  Příprava podání pomocí CirCLIQ „on-body“ systému pro aplikaci

• Úplné informace o přípravě a podání naleznete v Návodu k použití pro CirCLIQ OBDS, který je dodáván se zdravotnickým prostředkem.

• Jakmile je injekční lahvička propíchnuta, je třeba injekci pomocí CirCLIQ „on-body“ injektoru podat co nejdříve. CirCLIQ „on-body“ injektor se má používat při teplotě 18 °C–28 °C a za běžného osvětlení. Pokud není injekce dokončena během 4 hodin, injekční lahvičku a „on-body“ systém pro aplikaci zlikvidujte.

Příprava aplikace pomocí injekční stříkačky a infuzního setu pro manuální podání

1. Než začnete, připravte si potřebné pomůcky:

   • Injekční stříkačka musí být polypropylenová injekční stříkačka o objemu 20 ml s konektorem Luer.

   • Přenosová jehla musí být vyrobena z nerezové oceli 18G, s 5mikronovým filtrem a konektorem Luer.

   • Infuzní set pro subkutánní podání musí mít jehlu z nerezové oceli 23G a hadičku o délce až 30 cm vyrobenou z polyethylenu nebo polyvinylchloridu, s konektorem Luer.

     Vhodnost výše uvedených materiálů pro injekci přípravku Sarclisa pro subkutánní podání byla prokázána ve studiích kompatibility a v klinických studiích.

2. Zkontrolujte datum použitelnosti.

3. Sejměte zelené víčko z injekční lahvičky a otřete gumovou zátku injekční lahvičky tamponem napuštěným alkoholem a nechte ji oschnout.

4. Nasaďte přenosovou jehlu a naplňte injekční stříkačku.

   • Pomocí přenosové jehly natáhněte celý obsah injekční lahvičky přípravku Sarclisa pro subkutánní podání do kompatibilní injekční stříkačky o objemu 20 ml.

     Poznámka: Pokud není injekční stříkačka s přípravkem Sarclisa pro subkutánní podání použita okamžitě:

   • Nahraďte přenosovou jehlu víčkem injekční stříkačky. Označte injekční stříkačku odpovídajícím štítkem s názvem léku a cestou podání v souladu s interními předpisy zdravotnického zařízení.

   • Uchovávejte po dobu až 4 hodin, včetně času potřebného k podání, při pokojové teplotě (15 °C až 25 °C) a za běžného osvětlení. Pokud není použita do 4 hodin, zlikvidujte ji.

5. Připojte subkutánní infuzní set k injekční stříkačce a nastavte dávku.

   • Naplňte injekční stříkačku a subkutánní infuzní set a nastavte dávku na 10 ml. Poznámka: Abyste zabránili ucpání jehly, připojte subkutánní infuzní set k injekční stříkačce bezprostředně před injekcí.

Podání

• Přípravek Sarclisa 1 400 mg je určen pouze k subkutánnímu podání do oblasti břicha. K dispozici jsou pouze údaje pro aplikaci injekce do oblasti břicha.

• Střídejte místo každého subkutánního podání.

• Neaplikujte jiné léčivé přípravky do oblasti, kam byl subkutánně aplikován izatuximab.

• Neaplikujte do míst s poraněnou, citlivou, zarudlou nebo horkou kůží, ani do zjizvených nebo nadměrně ochlupených míst.

  Aplikace pomocí CirCLIQ „on-body“ systému pro aplikaci

• Úplné informace o přípravě a podání naleznete v Návodu k použití pro CirCLIQ OBDS dodávaném se zdravotnickým prostředkem.

  Aplikace pomocí injekční stříkačky a infuzního setu pro manuální podání

  Připravte místo vpichu a zaveďte jehlu

  • Místo vpichu otřete tamponem napuštěným alkoholem a nechte jej oschnout.

  • Vyhněte se vpichu do vzdálenosti 5 cm od pupku. Sejměte ochranný kryt jehly.

  • Vytvořte kožní řasu v místě vpichu na břiše. Je důležité uchopit dostatečné množství kůže, aby se injekce aplikovala do podkoží, a nikoliv do svalu.

  • Zaveďte jehlu pod úhlem 45 stupňů rychlým pohybem připomínajícím zapíchnutí šipky. Poznámka: Během injekce se snažte omezit pohyb jehly a injekční stříkačky. V případě potřeby zajistěte subkutánní infuzní set na místě obvazem.

Aplikujte 10 ml přípravku Sarclisa 1 400 mg subkutánně do oblasti břicha po dobu přibližně 6 minut.

Pokud pacient pociťuje bolest, přerušte nebo zpomalte rychlost podání. V případě, že bolest není po přerušení nebo zpomalení rychlosti podání zmírněna, lze pro podání zbytku dávky zvolit druhé místo vpichu na opačné straně břicha.

Likvidace

Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Všechny materiály, které byly použity pro přípravu a podání, musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky.