REMSIMA 120MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Revmatoidní artritida

Přípravek Remsima v kombinaci s methotrexátem je indikován k redukci známek a příznaků, jakož i zlepšení fyzické funkce u:

• dospělých pacientů s aktivní chorobou, jestliže odpověď na chorobu modifikující antirevmatické léky (DMARD), včetně methotrexátu, není postačující,

• dospělých pacientů s těžkou, aktivní a progresivní chorobou, dříve neléčených methotrexátem

  nebo ostatními DMARD.

  U těchto populací pacientů bylo rentgenologicky prokázáno snížení rychlosti progrese poškození kloubů (viz bod 5.1).

  Crohnova choroba

  Přípravek Remsima je indikován k:

• léčbě středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby, u dospělých pacientů nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim s kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována,

• léčbě dospělých pacientů s aktivní Crohnovou chorobou s píštělemi, nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim konvenční léčby (včetně antibiotik, drenáže a imunosupresivní léčby).

  Ulcerózní kolitida

  Přípravek Remsima je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů adekvátně nereagujících na konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a 6-merkaptopurinu

  (6-MP) nebo azathioprinu (AZA), nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována.

  Ankylozující spondylitida

  Přípravek Remsima je indikován k léčbě těžké aktivní ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů, kteří neodpovídali adekvátně na konvenční léčbu.

  Psoriatická artritida

  Přípravek Remsima je indikován k léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů v případě, že u nich nebyla předchozí odpověď na léčbu DMARD adekvátní.

  Přípravek Remsima má být podáván:

• v kombinaci s methotrexátem

• nebo samotný u pacientů s nesnášenlivostí methotrexátu nebo pacientů s kontraindikací podávání methotrexátu.

  U infliximabu se prokázalo, že zlepšuje fyzickou funkci u pacientů s psoriatickou artritidou a zpomaluje progresi poškození periferních kloubů hodnocenou rentgenologicky u pacientů s polyartikulárními symetrickými podtypy choroby (viz bod 5.1).

  Psoriáza

  Přípravek Remsima je indikován k léčbě středně až těžké psoriázy s plaky u dospělých pacientů,

  u nichž selhala, byla kontraindikována či nebyla tolerována jiná systémová léčba, včetně cyklosporinu,

  methotrexátu nebo psoralenu s ultrafialovým zářením A (PUVA) (viz bod 5.1).

Léčba přípravkem Remsima musí být zahájena a kontrolována kvalifikovanými lékaři se zkušenostmi v diagnostice a léčbě onemocnění, k němuž je přípravek Remsima indikován. Pacienti léčení přípravkem Remsima musí obdržet příbalovou informaci a kartu pacienta. Návod k použití je uveden v příbalové informaci.

Po řádném zaškolení v technice podávání subkutánní injekce si pacienti mohou další injekce přípravku Remsima aplikovat sami, jestliže lékař rozhodne, že je to vhodné, a dle potřeby provede následnou kontrolu. Je třeba posoudit, zda je pacient vhodný k samostatnému podávání subkutánních injekcí v domácím prostředí, a pacienty je třeba poučit, aby před podáním další dávky informovali lékaře, jestliže se u nich projeví jakékoli příznaky alergické reakce. Pacienti musí ihned vyhledat lékařskou pomoc, jestliže se u nich vyskytnou příznaky závažných alergických reakcí (viz bod 4.4).

Během léčby přípravkem Remsima musí být optimalizována souběžná léčba např. kortikoidy a imunosupresivy.

Je důležité zkontrolovat označení na obalu a ujistit se, že je pacientovi podáván přípravek ve správné předepsané lékové formě (intravenózní nebo subkutánní). Přípravek Remsima k subkutánnímu podání není určen k intravenóznímu podání a musí být podáván pouze subkutánní injekcí.

Dávkování

Dospělí (≥ 18 let)

Revmatoidní artritida
Léčbu přípravkem Remsima k subkutánnímu podání je třeba zahájit nasycovacími dávkami infliximabu, které mohou být podány intravenózně nebo subuktánně. Jsou-li dávky infliximabu podány subkutánně, je třeba přípravek Remsima 120 mg podávat jako subkutánní injekci následovanou dalšími subkutánními injekcemi v 1., 2., 3. a 4. týdnu po podání první injekce, poté každé dva týdny. Jsou-li k zahájení léčby podány nasycovací dávky infliximabu intravenózně, je třeba podat 2 intravenózní infuze infliximabu 3 mg/kg v rozmezí 2 týdnů. První léčbu přípravkem Remsima podávaným subkutánně je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po druhém intravenózním podání infliximabu , Doporučená udržovací dávka přípravku Remsima k subkutánnímu podání je 120 mg jednou za 2 týdny.

Přípravek Remsima musí být podáván současně s methotrexátem.

Dostupná data naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 12 týdnů léčby. U pacientů, kteří během prvních 12 týdnů léčby nevykazují žádné známky léčebného přínosu, se musí pečlivě zvážit pokračování léčby (viz bod 5.1).

Středně těžká až těžká aktivní Crohnova choroba

První léčbu přípravkem Remsima podávaným subkutánně je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání intravenózních infuzí. Před zahájením léčby přípravkem Remsima k subkutánnímu podání mají být podány 2 intravenózní infuze infliximabu v dávce 5 mg/kg s odstupem 2 týdnů a za 4 týdny po druhé infuzi může být podána další intravenózní infuze infliximabu v dávce 5 mg/kg. Doporučená udržovací dávka přípravku Remsima k subkutánnímu podání je 120 mg jednou za 2 týdny. Pokud pacient neodpovídá na léčbu po nasycovacích dávkách intravenózně podaného infliximabu, nesmí se podávat žádná další léčba infliximabem. Dostupná data nepodporují další léčbu infliximabem u pacientů, kteří neodpovídali na léčbu během 6 týdnů po počáteční infuzi.

Omezená data od pacientů, kteří na začátku léčby odpovídali na dávku 5 mg/kg, ale pak u nich došlo ke ztrátě odpovědi, naznačují, že u některých pacientů může dojít k obnovení odpovědi na léčbu po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů, kteří nevykazují po úpravě dávky žádný léčebný přínos je třeba pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

Crohnova choroba s píštělemi
První léčbu přípravkem Remsima podávaným subkutánně je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání intravenózních infuzí. Před zahájením léčby přípravkem Remsima k subkutánnímu podání mají být podány 2 intravenózní infuze infliximabu v dávce 5 mg/kg s odstupem 2 týdnů a za 4 týdny po druhé infuzi může být podána další intravenózní infuze infliximabu v dávce 5 mg/kg. Doporučená udržovací dávka přípravku Remsima k subkutánnímu podání je 120 mg jednou za 2 týdny. Jestliže pacient neodpovídá na léčbu po nasycovacích dávkách intravenózně podaného infliximabu, nesmíse další léčba infliximabem podávat. Dostupná data nepodporují další léčbu infliximabem u pacientů, kteří neodpovídali na léčbu během 14 týdnů po počáteční infuzi. 

Omezená data od pacientů, kteří na začátku léčby odpovídali na dávku 5 mg/kg, ale pak u nich došlo ke ztrátě odpovědi, naznačují, že u některých pacientů může dojít k obnovení odpovědi na léčbu po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů, kteří nevykazují po úpravě dávky žádný léčebný přínos je třeba pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit. 

U Crohnovy choroby je omezená zkušenost s opětovným podáváním, v případě, že se znovu objeví známky a příznaky nemoci, a chybí srovnávací údaje přínosu/rizika těchto alternativních postupů pro pokračování léčby

Ulcerózní kolitida
První léčbu přípravkem Remsima podávaným subkutánně je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání intravenózních infuzí. Před zahájením léčby přípravkem Remsima k subkutánnímu podání mají být podány 2 intravenózní infuze infliximabu v dávce 5 mg/kg s odstupem 2 týdnů, a další intravenózní infuze infliximabu 5 mg/kg může být podána 4 týdny po druhé infuzi. Doporučená udržovací dávka přípravku Remsima k subkutánnímu podání je 120 mg jednou za 2 týdny. 

Dostupné údaje naznačují, že klinická odpověď je obvykle dosažena během 14 týdnů léčby (viz bod 5.1). U pacientů, kteří během tohoto období nevykazují žádný léčebný přínos, je třeba pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

Ankylozující spondylitida
Léčbu přípravkem Remsima podávaným subkutánně je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání dvou intravenózních infuzí infliximabu 5 mg/kg podaných v rozmezí 2 týdnů. Doporučená dávka přípravku Remsima k subkutánnímu podání je 120 mg jednou za 2 týdny. Jestliže pacient nereaguje na léčbu do šesti týdnů (tj. po 2 intravenózní infuze), nesmí se další léčba infliximabem podávat.

Psoriatická artritida
Léčbu přípravkem Remsima podávaným subkutánně je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání dvou intravenózních infuzí infliximabu 5 mg/kg podaných v rozmezí 2 týdnů. Doporučená dávka přípravku Remsima k subkutánnímu podání je 120 mg jednou za 2 týdny.

Psoriáza
Léčbu přípravkem Remsima podávaným subkutánně je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání dvou intravenózních infuzí infliximabu 5 mg/kg podaných v rozmezí 2 týdnů. Doporučená dávka přípravku Remsima k subkutánnímu podání je 120 mg jednou za 2 týdny. Jestliže pacient neodpovídá na léčbu do 14 týdnů (tj. 2 intravenózní infuze a 5 subkutánní injekce), nesmí se další léčba infliximabem podávat.

Opětovné podání u Crohnovy choroby a revmatoidní artritidy
Jestliže se známky a příznaky choroby znovu objeví, může být infliximab na základě zkušeností s intravenózně podávaným infliximabem opět podán během 16 týdnů po posledním podání.
V klinických studiích s intravenózně podávaným infliximabem byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a objevily se po intervalu bez léčby infliximabem kratším než 1 rok (viz body 4.4 a 4.8). Bezpečnost a účinnost opětovného podávání po intervalu bez léčby infliximabem delším než 16 týdnů nebyla prokázána. To platí u pacientů s Crohnovou chorobou i u pacientů s revmatoidní artritidou.

Opětovné podání u ulcerózní kolitidy
Na základě zkušeností s intravenózně podávaným infliximabem nebyla stanovena bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 8. týden (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u ankylozující spondylitidy
Na základě zkušeností s intravenózně podávaným infliximabem nebyla stanovena bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 6. až 8. týden (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u psoriatické artritidy
Na základě zkušeností s intravenózně podávaným infliximabem nebyla stanovena bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 8. týden (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u psoriázy
Omezené zkušenosti s opětovnou léčbou psoriázy jednotlivou intravenózní dávkou infliximabu po 20 týdnech svědčí pro snížení účinnosti a vyšší incidenci mírných až středně závažných reakcí na infuzi v porovnání s úvodní indukční terapií (viz bod 5.1).

Omezené zkušenosti z opětovné léčby intravenózního infliximabu reindukčním režimem po vzplanutí onemocnění svědčí oproti udržovací léčbě intravenózního infliximabu podávané v 8-týdenních intervalech pro vyšší incidenci reakcí na infuzi, včetně závažných (viz bod 4.8).

Opětovné podání napříč indikacemi
V případě přerušení udržovací léčby a nutnosti nového zahájení léčby se používání reindukčního režimu intravenózního infliximabu nedoporučuje (viz bod 4.8). V této situaci musí být obnoveno intravenózní podávání infliximabu jako samostatné dávky s dodržením odporučení o udržovací subkutánní dávce infliximabu, jak je popsáno výše, a to 4 týdny po posledním intravenózním podání infliximabu.

Převádění pacientů na subkutánní formu přípravku Remsima nebo z této formy na jinou napříč indikacemi
Při přechodu z udržovací léčby infliximabem k intravenóznímu podání na subkutánní formu přípravku Remsima, lze infliximab k subkutánnímu podání podat v době příštího plánovaného podání intravenózních infuzí infliximabu.

Nejsou dostupné dostatečné údaje týkající se převodu pacientů léčených intravenózními infuzemi infliximabu s vyššími dávkami než 3mg/kg pro revmatoidní artritidy nebo 5 mg/kg pro Crohnovy choroby každých 8 týdnů na subkutánní podávání přípravku Remsima.

Údaje týkající se převodu pacientů ze subkutánně podávaného na intravenózně podávaný přípravek
Remsima nejsou k dispozici.

Vynechaná dávka
Jestliže pacienti vynechají injekci subkutánně podávaného přípravku Remsima, je třeba je poučit, aby si vynechanou dávku ihned podali, pokud od vynechání dávky uplynulo nanejvýš 7 dnů, a poté pokračovali v podávání jako obvykle. Pokud od vynechání dávky uplynulo 8 a více dnů, je třeba pacienta poučit, aby si vynechanou dávku nepodával, počkal až do příští plánované dávky a poté pokračoval v podávání jako obvykle.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Specifické studie nebyly s přípravkem infliximabem u starších pacientů provedeny. V klinických studiích s intravenózně podávaným infliximabem nebyly pozorovány žádné významnější na věku závislé rozdíly v clearance nebo distribučním objemu, a to samé se očekává u subkutánně podávaného infliximabu. Žádná úprava dávky není potřeba (viz bod 5.2). Více informací o bezpečnosti přípravku infliximabu u starších pacientů (viz body 4.4 a 4.8).

Porucha funkce ledvin a/nebo jater

Přípravek infliximab nebyl studován u této populace pacientů. Žádná doporučení ohledně dávkování nelze dát (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost léčby subkutánně podávaným přípravkem Remsima u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Z tohoto důvodu se subkutánní podávání přípravku Remsima doporučuje pouze u dospělých.

Způsob podání

Přípravek Remsima 120 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce nebo v předplněném peru se podává pouze subkutánní injekcí. Celý návod k použití je uveden v příbalové informaci. Co se týče dvou počátečních intravenózních infuzí, mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem a rychlost infuze může být snížena z důvodu snížení rizika vzniku reakcí souvisejících s infuzí, zvláště pokud se reakce související s infuzí dříve objevily (viz bod 4.4). Lékař musí zajistit, aby byli pacienti po podání počáteční subkutánní injekce řádně sledováni pro jakékoli systémové reakce po podání injekce a lokální reakce v místě vpichu.

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s tuberkulózou nebo s jinými závažnými infekcemi, jako jsou sepse, abscesy a oportunní

infekce (viz bod 4.4).

Pacienti se středně závažným nebo závažným srdečním selháním (NYHA třída III/IV) (viz body 4.4 a 4.8).

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Systémová reakce na injekci / lokalizovaná reakce v místě vpichu a hypersenzitivita

Podávání infliximabu bylo spojeno se systémovými reakcemi na injekci, anafylaktickým šokem

a opožděnými hypersenzitivními reakcemi (viz bod 4.8).

Akutní reakce včetně anafylaktických reakcí se mohou rozvinout (během několika sekund) při podání infliximabu, nebo během několika málo hodin po jeho podání. Jestliže se objeví akutní reakce, je nutné okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Z tohoto důvodu se musí podávat počáteční intravenózní injekce tam, kde je ihned k dispozici vybavení pro akutní pomoc, jako je epinefrin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umělé dýchání. K prevenci mírných a přechodných reakcí mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem.

Byly hlášeny lokalizované reakce v místě vpichu související s léčbou subkutánně podávaným infliximabem, které byly převážně mírné až středně těžké a zahrnovaly následující reakce omezené na místo vpichu: erytém, bolest, pruritus, otok, ztvrdnutí kůže, podlitiny, hematom, edém, pocit

chladu, parestézie, krvácení, podráždění, vyrážku, vřed, kopřivka, vytvoření puchýřů a strupu. Většina těchto reakcí se může vyskytnout ihned nebo během 24 hodin po podání subkutánní injekce. Většina těchto reakcí vymizela spontánně bez léčby.

Proti infliximabu se mohou vyvinout protilátky, spojené se vzrůstem frekvence reakcí na infuzi, pokud je podán ve formě intravenózní infuze. Malá část reakcí na infuzi byly těžké alergické reakce. Při intravenózním podání infliximabu byla pozorována také souvislost mezi vývojem protilátek proti infliximabu a redukcí trvání odpovědi na léčbu. Současné podávání imunomodulátorů bylo spojeno s nižší incidencí protilátek proti infliximabu a v případě intravenózně podávaného infliximabu s redukcí frekvence reakcí na infuzi. Účinek současné imunomodulační terapie byl větší u občasně léčených pacientů než u pacientů s udržovací léčbou. U pacientů, kteří přerušili imunosupresivní léčbu před nebo v průběhu léčby infliximabem, je větší riziko vývoje těchto protilátek. Protilátky proti infliximabu nemusejí být ve vzorcích séra vždy detekovány. Pokud se dostaví těžké reakce, je nutné zahájit symptomatickou léčbu a infliximab přestat podávat (viz bod 4.8).

V klinických studiích byly hlášeny opožděné hypersenzitivní reakce. Dostupná data nasvědčují zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby přípravkem infliximabem. Pacienty je nutno poučit, že v případě výskytu jakýchkoli opožděných nežádoucích reakcí (viz bod 4.8) musí neprodleně vyhledat lékařskou péči. Pokud jsou pacienti opětovně léčeni infliximabem po delším období bez léčby, musí být pečlivě sledováni z hlediska eventuálního výskytu známek a symptomů opožděné hypersenzitivity.

Infekce

Před započetím, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem infliximabem musí být pacienti pečlivě monitorováni na přítomnost infekce včetně tuberkulózy. Protože eliminace infliximabu může trvat až šest měsíců, monitorování musí po tuto dobu pokračovat. Pokud se rozvine u pacienta závažná infekce nebo sepse, nesmí být zahájena další léčba přípravkem infliximabem.

Opatrnosti je třeba při zvažování užití infliximabu u pacientů trpících chronickou infekcí či s anamnézou rekurentních infekcí, včetně současné imunosupresivní léčby. Pacienty je nutno poučit, aby se vhodným způsobem vyvarovali možných rizikových faktorů rozvoje infekce.

Tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) zprostředkovává zánět a moduluje buněčnou imunitní odpověď. Experimentální data ukazují, že TNFα je nezbytný pro eliminaci intracelulárních infekcí. Klinická zkušenost ukazuje, že obranyschopnost proti infekci je u některých pacientů léčených infliximabem snížena.

Je třeba zdůraznit, že suprese TNFα může maskovat příznaky infekce, jako je horečka. Časné rozpoznání atypických klinických projevů závažných infekcí a typického klinického projevu vzácných a neobvyklých infekcí je nesmírně důležité s ohledem na minimalizaci časového prodlení k zahájení diagnózy a léčby.

Pacienti užívající inhibitory TNF jsou náchylnější k závažným infekcím.

U pacientů léčených infliximabem byly pozorovány tuberkulóza, bakteriální infekce, včetně sepse a pneumonie, invazivní mykotické, virové a ostatní oportunní infekce. Některé z těchto infekcí byly fatální, nejčastěji hlášené oportunní infekce s poměrem mortality > 5 % zahrnují pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu.

Pacienti, u kterých se v průběhu infliximabem objeví nová infekce, musí být pečlivě monitorováni a musí podstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud se u pacienta rozvine nová závažná infekce nebo sepse, infliximabu se musí přerušit a až do zvládnutí infekce se musí podávat příslušná antimikrobiální či antimykotická terapie.

Tuberkulóza

U pacientů léčených infliximabem byly hlášeny případy aktivní tuberkulózy. Je třeba zdůraznit, že ve většině těchto hlášení byla tuberkulóza extrapulmonální, projevující se jako lokální nebo diseminované onemocnění.

Před započetím infliximabem musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní a inaktivní (latentní) tuberkulózy. Toto vyšetření musí obsahovat podrobnou anamnézu s anamnézou tuberkulózy nebo možného dřívějšího kontaktu s tuberkulózou a dřívější a/nebo současné imunosupresivní léčby. Příslušná screeningová vyšetření (např. tuberkulinový kožní test, rentgen plic, a/nebo vyšetření na stanovení uvolňování interferonu gama) musí být provedena u všech pacientů (podle místních doporučení). Doporučuje se, aby provedení těchto vyšetření bylo zapsáno do karty pacienta léčeného přípravkem Remsima. Je třeba, aby lékař vzal do úvahy riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu, zvláště u pacientů se závažnou chorobou nebo imunosuprimovaných pacientů.

V případě diagnózy aktivní tuberkulózy nesmí být léčba přípravkem infliximabem započata (viz

bod 4.3).

U podezření na latentní tuberkulózu je nutno konzultovat lékaře specializovaného na léčbu tuberkulózy. Ve všech níže popsaných situacích je třeba pečlivě zvážit poměr prospěchu a rizika léčby infliximabem.

Jestli je diagnostikována neaktivní (latentní) tuberkulóza, musí být před zahájením léčby infliximabem

započata léčba latentní tuberkulózy antituberkulotiky podle místních pokynů.

U pacientů s vícečetnými nebo významnými rizikovými faktory tuberkulózy a negativním vyšetřením na latentní tuberkulózu je nutno před zahájením podávání infliximabu zvážit antituberkulózní terapii.

Použití antituberkulózní terapie je nutno zvážit rovněž před zahájením léčby infliximabem u pacientů

s anamnézou latentní nebo aktivní tuberkulózy, u kterých nelze zajistit patřičný průběh léčby.

U pacientů, kterým se během léčby a po léčbě latentní tuberkulózy podával infliximab, bylo hlášeno několik případů aktivní tuberkulózy.

Všichni pacienti musí být informováni, že mají vyhledat lékaře, jakmile se u nich během léčby nebo po ukončení léčby infliximabem projeví známky/příznaky svědčící pro tuberkulózu (např. vytrvalý kašel, chřadnutí/úbytek tělesné hmotnosti, zvýšená teplota).

Invazivní mykotické infekce

Pacientů léčených infliximabem musí být vyšetřeni na invazivní mykotické infekce, jako je aspergilóza, kandidóza, pneumocystóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, pokud se u nich vyvine těžké systémové onemocnění, a již v časné fázi vyšetření musí být konzultován lékař specializovaný na diagnostiku a léčbu invazivních mykotických infekcí.

Invazivní mykotické infekce se mohou projevovat spíše jako diseminované než lokalizované onemocnění a testované antigeny a protilátky mohou být u některých pacientů s aktivní infekcí negativní. V průběhu stanovení diagnózy musí být zvážena příslušná empirická antimykotická terapie, beroucí v úvahu jak riziko těžké mykotické infekce, tak riziko antimykotické léčby.

U pacientů, kteří žili nebo cestovali v oblastech s endemickým výskytem invazivních mykotických infekcí, jako je histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, se ještě před zahájením léčby infliximabem musí pečlivě zvážit její přínosy a rizika.

Crohnova choroba s píštělemi

Pacienti s Crohnovou chorobou s píštělemi s akutně hnisajícími píštělemi nesmí zahájit léčbu

infliximabem, dokud není vyloučen zdroj možné infekce, zvláště absces (viz bod 4.3). Reaktivace hepatitidy B (HBV)

Reaktivace hepatitidy B se objevila u pacientů, kteří dostávali inhibitory TNF, včetně infliximabu, kteří jsou chronickými přenašeči tohoto viru. Některé případy skončily fatálně.

Pacienti před zahájením léčby infliximabem musí být vyšetřeni na HBV infekci. U pacientů

s pozitivním výsledkem testu na HBV infekci se doporučuje konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou hepatitidy B. Přenašeči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem infliximabem, musí být pečlivě monitorováni ohledně známek a příznaků aktivní infekce HBV během léčby a po několik

měsíců po jejím ukončení. Adekvátní údaje o léčbě pacientů, kteří jsou přenašeči HBV a užívají spolu s terapií inhibitorem TNF jako prevenci reaktivace HBV antivirovou léčbu, nejsou k dispozici. U pacientů, u kterých dojde k reaktivaci HBV, se musí podávání přípravku infliximabu zastavit a měla by se zahájit účinná antivirová terapie s vhodnou podpůrnou léčbou.

Poruchy jater a žlučových cest

Po uvedení infliximabu na trh byly pozorovány případy žloutenky a neinfekční hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy. Vyskytly se ojedinělé případy jaterního selhání, které měly za následek transplantaci jater nebo úmrtí. Pacienty s příznaky nebo známkami jaterní dysfunkce je nutno vyšetřit na poškození jater. Jestliže se objeví žloutenka a/nebo zvýšení ALT ≥ 5násobek horního limitu normálního rozmezí, je třeba přerušit podávání infliximabu a zajistit pečlivé vyšetření abnormality.

Současné podávání inhibitoru TNF-alfa a anakinry

V klinických studiích se současným užíváním anakinry a jiného inhibitoru TNFα etanerceptu byly zjištěny těžké infekce a neutropenie, bez přídavného klinického přínosu ve srovnání s etanerceptem samotným. Vzhledem k povaze nežádoucích účinků, pozorovaných při kombinované léčbě etanerceptem a anakinrou, mohou být podobné toxicity také výsledkem kombinace anakinry a ostatních inhibitorů TNFα. Proto se kombinace infliximabu a anakinry nedoporučuje.

Současné podávání inhibitoru TNF-alfa a abataceptu

Současné podávání inhibitoru TNF a abataceptu bylo v klinických studiích spojeno se zvýšeným rizikem infekcí, včetně závážných infekcí, v porovnání se samotnými inhibitory TNF-, bez zvýšeného klinického prospěchu. Kombinace infliximabu a abataceptu se nedoporučuje.

Současné podávání s jinou biologickou léčbou

Informace týkající se současného podávání infliximabu s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako infliximab jsou nedostatečné. Současné používání infliximabu s těmito biologickými přípravky se nedoporučuje vzhledem k možnosti zvýšeného rizika infekce a dalších potenciálních farmakologických interakcí.

Změna mezi biologickými DMARD

Pokud se u pacienta přechází z jedné biologické látky na jinou, je nutná zvýšená opatrnost a pacienti musí být i nadále monitorováni, jelikož překrývající se biologická aktivita může dále zvyšovat riziko výskytu nežádoucích účinků, včetně infekce.

Vakcinace

Pokud je to možné, doporučuje se, aby byli všichni pacienti proočkování v souladu se současnými pokyny k očkování před zahájením léčby přípravkem Remsima. Pacienti léčení infliximabem mohou podstoupit souběžné očkování, kromě očkování živými vakcínami (viz body 4.5 a 4.6).

V podskupině 90 dospělých pacientů s revmatoidní artritidou ze studie ASPIRE, došlo k účinnému dvojnásobnému zvýšení titrů na polyvalentní pneumokokovou vakcínu s podobným rozčleněním

v každé skupině (metotrexát plus: placebo [n = 17], 3 mg / kg [n = 27] nebo 6 mg / kg infliximabu [n = 46]) což naznačuje, že přípravek infliximab neinterferoval s humorální imunitní odpovědí nezávisle na T-buňkách. Nicméně studie z publikované literatury týkající se různých indikací (např. revmatoidní artritida, psoriáza, Crohnova choroba) naznačují, že neživá očkovací séra přijatá během léčby inhibitory TNF, včetně přípravku infliximabu, mohou vyvolat nižší imunitní odpověď než u pacientů, kteří nedostávali léčbu inhibitory TNF.

Živé vakcíny/terapeutické infekční agens

U pacientů, léčených inhibitory TNF jsou k dispozici omezené údaje týkající se odpovědi na očkování živými vakcínami nebo sekundárního přenosu infekce živými vakcínami. Použití živých vakcín může způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Současné podávání živých vakcín

s infliximabem se nedoporučuje. Expozice kojenců in utero

U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, bylo po podání BCG vakcíny po narození hlášeno úmrtí způsobené diseminovanou infekcí Bacillus Calmette Guérin (BCG). U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, se po narození doporučuje počkat 12 měsíců před podáním živých vakcín. Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání

infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence. (viz bod 4.6)

Expozice kojenců přes mateřské mléko

Podání živé vakcíny kojenému dítěti během doby, kdy matka používá infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné (viz bod 4.6).

Terapeutická infekční agens

Další použití terapeutických infekčních agens, jako jsou živé atenuované bakterie (např. instilace BCG do močového měchýře při léčbě rakoviny), by mohlo způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Nedoporučuje se podávat terapeutické infekční agens současně s přípravkem obsahujícím infliximab.

Autoimunitní procesy

Relativní deficit TNFα způsobený terapií inhibitory TNF může vést k iniciaci autoimunitního procesu.

Pokud se u nemocného po léčbě infliximabem objeví příznaky, které svědčí pro lupus-like syndrom a pacient má pozitivní protilátky proti dvouvláknové DNA, další léčba infliximabem nesmí být podávána (viz bod 4.8).

Neurologické příhody

Používání inhibitorů TNF, včetně infliximabu, bylo spojeno s případy vzniku nebo exacerbací klinických symptomů a/nebo radiografického nálezu demyelinizačních poruch centrálního nervového systému, včetně sclerosis multiplex, a periferních demyelinizačních poruch, včetně Guillain-Barré syndromu. U pacientů s preexistujícími nebo nedávno vzniklými demyelinizačními poruchami je nutné pečlivě zvážit prospěch a riziko terapie inhibitory TNF před zahájením léčby infliximabem.

Jestliže se tyto poruchy rozvinou, je nutné zvážit přerušení léčby infliximabem. Malignity a lymfoproliferativní poruchy

V kontrolovaných klinických studiích s inhibitory TNF, bylo pozorováno více případů malignit včetně lymfomu u pacientů, kteří dostávali inhibitor TNF ve srovnání s kontrolními pacienty. V průběhu klinických studií infliximabu u všech schválených indikací byl výskyt lymfomu u pacientů léčených infliximabem vyšší, než se očekávalo pro běžnou populaci, výskyt lymfomu byl však vzácný. V postmarketingovém sledování byly u pacientů léčených inhibitory TNF hlášeny případy leukemie. U pacientů s revmatoidní artritidou, kteří trpí dlouhotrvajícím, vysoce aktivním, zánětlivým onemocněním, je zvýšené základní riziko lymfomu a leukemie, což odhad rizika komplikuje.

V explorativní klinické studii hodnotící použití infliximabu u pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN) bylo ve skupině pacientů léčených infliximabem v porovnání s kontrolní skupinou pacientů hlášeno více malignit. Všichni pacienti měli anamnézu

těžkého kuřáctví. U pacientů s vyšším rizikem malignity v důsledku těžkého kuřáctví je při zvažování léčby nutno dbát zvýšené opatrnosti.

Při současných znalostech nelze vyloučit možné riziko vývoje lymfomů a ostatních malignit

u pacientů léčených inhibitory TNF (viz bod 4.8). Obezřetně je třeba postupovat při léčbě inhibitorem TNF u pacientů s nádorovým onemocněním v anamnéze nebo při zvažování pokračování léčby u pacientů, u nichž se nádorové onemocnění objevilo.

Opatrnosti je též zapotřebí u pacientů s psoriázou a anamnézou extenzivní imunosupresivní terapie nebo dlouhodobé léčby PUVA.

Přestože subkutánní podání není indikováno u dětí mladších 18 let, je třeba vzít na vědomí, že v postmarketingovém sledování u dětí, dospívajících a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli

léčeni inhibitory TNF (začátek léčby ≤ 18 let věku), včetně infliximabu, byly hlášeny malignity, některé fatální. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u pacientů léčených inhibitory TNF nelze vyloučit.

U pacientů léčených inhibitory TNF včetně infliximabu byly v období po uvedení přípravku na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu (HSTCL). Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni pacienti byli současně s inhibitorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP.

Velká většina případů tohoto onemocnění v souvislosti s infliximabem se vyskytla u pacientů

s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u dospívajících nebo mladých dospělých mužů. Je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP

s infliximabem. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů léčených přípravkem infliximabem nemůže být vyloučeno (viz bod 4.8).

U pacientů, kteří byli léčeni inhibitory TNF včetně infliximabu byl hlášen výskyt melanomu a karcinomu Merkelových buněk (viz bod 4.8). Doporučuje se pravidelné kožní vyšetření, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik rakoviny kůže.

Retrospektivní populační kohortová studie využívající údaje ze švédských národních zdravotních registrů zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let. U žen léčených přípravkem infliximabem se musí pokračovat v pravidelném screeningu včetně pacientek starších 60 let.

Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, kteří mají zvýšené riziko dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva (například pacienti s dlouhodobou ulcerózní kolitidou nebo primární sklerotizující cholangitidou) nebo pacienti s anamnézou dysplazie či karcinomu tlustého střeva, musí být

v pravidelných intervalech před zahájením léčby a v průběhu onemocnění vyšetřováni. Toto vyšetření musí zahrnovat kolonoskopii a biopsii podle místních doporučení. Současné údaje nenaznačují, zda léčba infliximabem ovlivňuje riziko vývoje dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva.

Jelikož možnost zvýšeného rizika vývoje karcinomu u pacientů léčených přípravkem Remsima s nově diagnostikovanou dysplazií není stanovena, rizika a přínosy pokračujicí léčby pro jednotlivé pacienty musí být klinickým lékařem pečlivě zhodnoceny.

Srdeční selhání

Infliximab musí být podáván s opatrností u pacientů s mírným srdečním selháním (NYHA třída I/II). Pacienti musí být pečlivě monitorováni a léčba infliximabem nesmí pokračovat u pacientů, u kterých se rozvinuly nové nebo zhoršily původní příznaky srdečního selhání (viz body 4.3 a 4.8).

Hematologické reakce

U pacientů, kterým byly podávány inhibitory TNF, včetně infliximabu, byla hlášena pancytopenie, leukopenie, neutropenie a trombocytopenie. Všichni pacienti musí být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou péči, jestliže se u nich objeví známky nebo příznaky připomínající krevní dyskrazie (např. perzistující horečka, podlitiny, krvácení, bledost). Přerušení léčby infliximabem se musí zvážit u pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami.

Ostatní

Při plánování chirurgického výkonu je třeba vzít v úvahu dlouhý poločas eliminace infliximabu. Pacient léčený infliximabem, u kterého je potřeba provést chirurgický výkon, musí být pečlivě monitorován na výskyt infekčních a neinfekčních komplikací a musí být provedena příslušná opatření (viz bod 4.8).

Nedostatečná reakce na léčbu Crohnovy choroby může signalizovat přítomnost fixní fibrotické striktury, která může vyžadovat chirurgickou léčbu. Není žádný důkaz o tom, že infliximab zhoršuje nebo vyvolává fibrotické striktury.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 let a starších léčených infliximabem byl výskyt závažných infekcí vyšší než u pacientů mladších 65 let. Některé případy byly fatální. Při léčbě starších pacientů je třeba věnovat zvláštní pozornost riziku infekcí (viz bod 4.8).

Pomocné látky se známým účinkem

Obsah sodíku a sorbitolu

Přípravek Remsima obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. v podstatě je bez

sodíku, a 45 ml sorbitolu v 1 ml (v jedné 120mg dávce).

Polysorbát 80

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce / jednom předplněném peru, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

U pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou se ukazuje, že současné podávání methotrexátu a ostatních imunomodulátorů redukuje tvorbu protilátek proti infliximabu a zvyšuje plasmatickou koncentraci infliximabu. Nicméně výsledky nejsou jisté, vzhledem k nedostatečným metodám, používaným ke stanovení infliximabu v séru a protilátek proti infliximabu.

Kortikosteroidy nejeví klinicky významný vliv na farmakokinetiku infliximabu.

Kombinace infliximabu s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako infliximab,

včetně anakinry a abataceptu, se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Současně s infliximabem se nedoporučuje aplikovat živé vakcíny. Také se nedoporučuje podávat živé vakcíny kojencům po in utero expozici infliximabu po dobu alespoň 6 měsíců po narození. Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence (viz bod 4.4).

Podání živé vakcíny kojenému dítěti během doby, kdy matka používá infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné (viz body 4.4 a 4.6).

Nedoporučuje se podávat terapeutická infekční agens současně s infliximabem (viz bod 4.4).

Ženy, které mohou otěhotnět

Ženy, které mohou otěhotnět mají zvážit užívání adekvátní antikoncepce k zábraně otěhotnění a

v jejím užívání mají pokračovat nejméně 6 měsíců po poslední kúře infliximabem

Těhotenství

Nevelký počet prospektivně shromážděných těhotenství vystavených infliximabu se známými výsledky, včetně přibližně 1 100 těhotenství vystavených působení během prvního trimestru, nenaznačuje zvýšenou četnost malformací u novorozenců.

Na základě výsledků observační studie ze severní Evropy u žen vystavených působení infliximabu v průběhu těhotenství (s nebo bez imunomodulátorů/kortikosteroidů, 270 těhotenství) ve srovnání s ženami vystavenými pouze imunomodulátorům a/nebo kortikosteroidům (6 460 těhotenství), byly pozorovány zvýšené riziko (OR, 95 % CI; p-value) pro císařský řez (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), předčasné narození dítěte (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), nízký gestační věk (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007), a nízká porodní váha (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002). Potenciální přínos expozice infliximabem a/nebo závažnost základního onemocnění ve vztahu k těmto výsledkům zůstávají nejasné.

Vzhledem k inhibici TNFα může podávání infliximabu v průběhu těhotenství ovlivnit normální imunitní reakce u novorozeného dítěte. Ve studii toxických účinků na normální vývoj u myší za užití analogické protilátky selektivně inhibující funkční aktivitu myšího TNFα nebyla zjištěna toxicita pro matku ani žádné embryotoxické ani teratogenní účinky (viz bod 5.3).

Dostupná klinická zkušenost je omezená. Infliximab má být v průběhu těhotenství používán, pouze

pokud je to zcela nezbytné.

Infliximab prochází placentou a byl detekován v séru kojenců po dobu až 12 měsíců od narození.

U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, může být zvýšené riziko infekce, včetně závažných diseminovaných infekcí, které mohou být fatální. Nedoporučuje se podávání živých vakcín (např. BCG vakcína) kojencům vystaveným in utero infliximabu po dobu 12 měsíců po narození (viz body 4.4 a 4.5). Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence. Byly také hlášeny případy agranulocytózy (viz bod 4.8).

Kojení

Omezené údaje z publikované literatury naznačují, že infliximab byl detekován v nízkých hladinách v mateřském mléce v koncentracích až do 5 % jeho hladiny v séru matky. Infliximab byl také detekován v séru kojence po expozici infliximabem prostřednictvím mateřského mléka. Přestože se očekává, že systémová expozice u kojeného dítěte bude nízká, protože je infliximab do značné míry degradován v gastrointestinálním traktu, podávání živých vakcín kojenému dítěti během doby, kdy je matce podáván infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné. Podávání infliximabu může být zvažováno během kojení.

Fertilita

Preklinická data jsou nedostatečná, aby mohl být učiněn závěr o účincích infliximabu na fertilitu a na celkovou reprodukční funkci (viz bod 5.3).

Přípravek Remsima může mít slabý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání

infliximabu se mohou objevit závratě (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v klinických studiích s infliximabem byla infekce horních cest dýchacích, vyskytující se u 25,3 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 16,5 % pacientů

v kontrolní skupině. Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s užíváním inhibitorů TNF, které byly u infliximabu hlášeny, zahrnují reaktivaci HBV, CHSS (chronické srdeční selhání), těžké infekce (včetně sepse, oportunní infekce a TBC), sérovou nemoc (opožděná hypersenzitivní reakce), hematologické reakce, systémový lupus erythematodes/lupus-like syndrom, demyelizační poruchy, hepatobiliární příhody, lymfom, HSTCL, leukemii, karcinom Merkelových buněk, melanom, sarkoidózu/reakci podobnou sarkoidóze (sarkoid-like reakce), intestinální nebo perianální absces

(u Crohnovy choroby) a těžké reakce na infuzi (viz bod 4.4).

Bezpečnostní profil přípravku Remsima pro subkutánní podání (získaný na základě údajů) od pacientů s aktivní revmatoidní artritidou (hodnocený u 168 pacientů ve skupině se subkutánně podávaným infliximabem a 175 pacientů ve skupině s intravenózně podávaným infliximabem), od pacientů

s aktivní Crohnovou chorobou (hodnoceno u 297 pacientů ve skupině se subkutánním podáváním infliximabu, u 38 pacientů ve skupině s intravenózním podáváním infliximabu a u 105 pacientů ve skupině s podáváním placeba) a od pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou (hodnoceno u 334 pacientů ve skupině se subkutánním podáváním infliximabu, u 40 pacientů ve skupině s intravenózním podáváním infliximabu a u 140 pacientů ve skupině s podáváním placeba) byl celkově podobný bezpečnostnímu profilu intravenózně podávaného přípravku.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky založené na zkušenosti z klinických studií i nežádoucí účinky, některé s fatálními následky, hlášené po uvedení přípravku na trh. V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedené podle popisu frekvence výskytu v následujících kategoriích: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1

Nežádoucí účinky v klinických studiích a ze zkušeností s infliximabem po uvedení přípravku na

trh

* Po s.c. podání přípravku Remsima bylo pozorováno onemocnění COVID-19

** Včetně bovinní tuberkulózy (diseminovaná BCG infekce), viz bod 4.4

1 Ve 12. měsíci kontrolovaného období klinických hodnocení u dospělých byl ve všech indikacích medián nárůstu tělesné hmotnosti 3,50 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem. Medián nárůstu tělesné hmotnosti u indikací zánětlivého onemocnění střev byl 4,14 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem a medián nárůstu tělesné hmotnosti u revmatologických indikací byl 3,40 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem.

Popis vybraných nežádoucích účinků léčivého přípravku:

Systémová reakce na injekci a lokalizovaná reakce v místě vpichu u dospělých pacientů léčených subkutánně podávaným přípravkem Remsima

Bezpečnostní profil přípravku Remsima k subkutánnímu podání v kombinaci s metotrextátem byl hodnocen ve studii fáze I/III s paralelními skupinami u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou. Populace pro sledování bezpečnosti sestávala ze 168 pacientů ve skupině se subkutánně podávaným přípravkem Remsima a 175 pacientů ve skupině s intravenózně podávaným přípravkem Remsima. Více informací o studii je uvedeno v bodě 5.1.

Míra incidence systémových reakcí na injekci (např. vyrážka, pruritus, návaly horka a edém) byla 1,2 pacienta na 100 paciento-roků ve skupině se subkutánně podávaným přípravkem Remsima (počínaje 6. týdnem) a 2,1 pacienta na 100 paciento-roků ve skupině s intravenózně podávaným přípravkem Remsima (počínaje 30. týdnem). Všechny systémové reakce na injekci byly mírné až středně těžké.

Míra incidence lokalizovaných reakcí v místě vpichu (např. erytém v místě vpichu, bolest, pruritus a

otok) byla 17,6 pacienta na 100 paciento-roků ve skupině se subkutánně podávaným přípravkem

Remsima (počínaje 6. týdnem) a 21,4 pacienta na 100 paciento-roků u pacientů, kteří přešli na subkutánně podávaný přípravek Remsima (počínaje 30. týdnem). Většina těchto reakcí byla mírná až středně závažná a vymizela spontánně bez jakékoli léčby do jednoho dne.

V integrované analýze zahrnující studii fáze I u pacientů s aktivní Crohnovou chorobou a aktivní ulcerózní kolitidou, studii fáze III prováděnou u pacientů s aktivní Crohnovou chorobou a , studií fáze III prováděnou u pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou tvořilo bezpečnostní populaci 631 pacientů ve skupině se subkutánně podávaným přípravkem Remsima (297 pacientů s aktivní Crohnovou chorobou a 334 pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou) a 245 ve skupině s podáváním placeba (105 pacientů

s aktivní Crohnovou chorobou a 140 pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou). Podrobnosti o studii jsou uvedeny v bodě 5.1.

Míra incidence systémových reakcí na injekci (např. nauzea a závratě) byla 3,56 pacienta na

100 paciento-roků ve skupině se subkutánně podávaným přípravkem Remsima.

Míra incidence lokalizovaných reakcí v místě aplikace injekce (např. erytém v místě vpichu, bolest, pruritus, podlitiny) byla 8,68 pacienta na 100 paciento-roků ve skupině se subkutánně podávaným přípravkem Remsima Většina těchto reakcí byla mírná až středně těžkézávažná a většinou vymizely spontánně bez jakékoli léčby během několika dnů.

Po uvedení na trh byly s intravenózním podáváním infliximabu spojeny případy reakcí podobných anafylaktickým, včetně laryngeálního/faryngeálního otoku a těžkého bronchospazmu, a záchvaty křečí (viz bod 4.4). Byly také hlášeny případy dočasné ztráty zraku vyskytující se během infuze nebo do dvou hodin po infuzi infliximabu. Byly hlášeny případy (některé fatální) myokardiální ischemie/infarktu a arytmie, některé v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu; také byly hlášeny případy cévní mozkové příhody v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu.

Opožděná hypersenzitivita

V klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a vyskytly se po intervalu bez léčby infliximabem kratším než 1 rok. Ve studiích zaměřených na psoriázu léčených intravenózním infliximabem se časně v průběhu léčby objevovaly reakce opožděné hypersenzitivity.Známky a příznaky zahrnovaly myalgii a/nebo altralgii s horečkou a/nebo vyrážkou, u některých pacientů

s výskytem svědění, otoku obličeje, rukou nebo rtů, dysfagie, kopřivky, bolesti v krku a bolesti hlavy.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o incidenci opožděných hypersenzitivních reakcí po intervalu bez léčby infliximabem delším než 1 rok, ale omezená data z klinických studií nasvědčují zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby infliximabem (viz bod 4.4).

V jednoroční klinické studii s opakovanými infuzemi intravenózního infliximabu u pacientů s Crohnovou chorobou (studie ACCENT 1) byla incidence reakcí podobných sérové nemoci (serum sickness-like) 2,4 %.

Imunogenita

Intravenózní podání

Pacienti, u kterých se vyvinuly protilátky na infliximab, byli s větší pravděpodobností (přibližně 2-3násobně) náchylní k rozvoji reakcí souvisejících s infuzi. Ukazuje se, že současné podání imunosupresivních látek redukuje frekvenci reakcí souvisejících s infuzí.

V klinických studiích, ve kterých byly podávány jednorázové nebo opakované dávky infliximabu v rozmezí 1 až 20 mg/kg, byly zjištěny protilátky na infliximab u 14 % pacientů léčených různými imunosupresivy, a u 24 % pacientů bez imunosupresivní léčby. U pacientů s revmatoidní artritidou, kteří dostávali opakovanou dávku methotrexátu v doporučeném dávkovacím režimu, se vyvinuly protilátky proti infliximabu u 8 % pacientů. U pacientů trpících psoriatickou artritidou, kterým bylo podáváno 5 mg/kg s methotrexátem i bez něj, byl výskyt protilátek zaznamenán u 15 % pacientů (protilátky se objevily celkem u 4 % pacientů původně léčených methotrexátem a 26 % pacientů

původně neléčených methotrexátem). U pacientů s Crohnovou chorobou, kteří podstoupili udržovací léčbu, se protilátky proti infliximabu vyvinuly přibližně u 3,3 % pacientů užívajících imunosupresiva a u 13,3 % pacientů, kteří imunosupresiva neužívali. Incidence protilátek je 2 až 3násobně vyšší u pacientů léčených epizodicky. Vzhledem k metodologickým omezením nebylo možno na základě negativního výsledku vyšetření vyloučit přítomnost protilátek na infliximab. U některých pacientů

s vysokým titrem protilátek na infliximab byla prokázána snížená účinnost léčby. U pacientů s psoriázou léčených infliximabem v udržovacím režimu bez současné přítomnosti imunomodulátorů došlo přibližně ve 28 % k tvorbě protilátek proti infliximabu (viz bod 4.4: „Systémová reakce na injekci / lokalizovaná reakce v místě vpichu a hypersenzitivita“).

Jelikož jsou analýzy imunogenicity závislé na způsobu stanovení, může být porovnání incidence vzniku protilátek proti infliximabu uvedené v této části oproti incidenci vzniku protilátek v jiných studiích zavádějící.

Subkutánní podání

U pacientů s revmatickou artritidou při udržovací léčbě, bylo prokázáno, že incidence vzniku protilátek proti infliximabu po subkutánním podání infliximabu nebyla vyšší než u intravenózně podávaného infliximabu a protilátek proti infliximabu neměla významný vliv na účinnost (stanoveno dle skóre aktivity onemocnění u 28 kloubů [DAS28] a kritérií dle Americké revmatologické společnosti 20 [ACR20]) a bezpečnostní profil.

U pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou na udržovací léčbě nebyla incidence vzniku protilátek proti infliximabu vyšší u pacientů, kterým byl infliximab podáván subkutánně, ve srovnání s pacienty, kterým byl infliximab podáván intravenózně. U pacientů s Crohnovou chorobou

a u pacientů s ulcerózní kolitidou byla zjištěna korelace mezi ztrátou odpovědi a přítomností protilátek proti infliximabu, avšak protilátky proti infliximabu neměly významný vliv na bezpečnostní profil.

Infekce

U pacientů léčených infliximabem byl zaznamenán výskyt tuberkulózy, bakteriálních infekcí včetně sepse a pneumonie, invazivních mykotických, virových a dalších oportunních infekcí. Některé z těchto infekcí byly fatální; nejčastěji hlášené oportunní infekce s mírou mortality > 5 % zahrnují pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu (viz bod 4.4).

V klinických studiích bylo 36 % pacientů léčených infliximabem léčeno na infekční komplikace ve

srovnání s 25 % pacientů ze skupiny placebové.

V klinických studiích revmatoidní artritidy byla incidence závažných infekcí včetně pneumonie vyšší ve skupině pacientů léčených infliximabem a methotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou samotným methotrexátem, zvláště při dávkách 6 mg/kg nebo vyšších (viz bod 4.4).

Ve spontánních hlášeních po uvedení přípravku na trh jsou infekce nejčastější závažnou nežádoucí reakcí. Některé případy končily fatálně. Téměř 50 % hlášených úmrtí bylo spojeno s infekcí. Byly hlášeny případy tuberkulózy, někdy fatální, včetně miliární tuberkulózy a extrapulmonální tuberkulózy (viz bod 4.4).

Malignity a lymfoproliferativní poruchy

V klinických studiích s infliximabem, v rámci nichž bylo léčeno 5 780 pacientů, reprezentujících 5 494 paciento-roků se vyskytlo 5 případů lymfomů a 26 jiných malignit ve srovnání se žádným lymfomem a jednou malignitou jiného typu v placebové skupině o 1 600 pacientech, reprezentující 941 paciento-roků.

V dlouhodobém sledování bezpečnosti klinických studií s infliximabem v trvání až 5 let, reprezentujících 6 234 paciento-roků (3 210 pacientů), bylo hlášeno 5 případů lymfomů a 38 malignit jiného typu.

Po uvedení na trh byly také hlášeny případy malignit, včetně lymfomu (viz bod 4.4).

V explorativní klinické studii zahrnující pacienty se středně těžkou až těžkou CHOPN, kteří byli buď současnými, nebo bývalými kuřáky, bylo 157 dospělých pacientů léčeno infliximabem v dávkách podobných dávkám užívaným u revmatoidní artritidy a Crohnovy choroby. U devíti z těchto pacientů se objevily malignity, včetně 1 lymfomu. Medián dalšího sledování byl 0,8 roku (incidence 5,7 % [95 % CI 2,65 %-10,6 %]). Mezi 77 kontrolními pacienty byl hlášen jeden případ malignity (medián sledování byl 0,8 roku; incidence 1,3 % [95 % CI 0,03 %-7,0 %]). Většina malignit se objevila v plicích, hlavě nebo krku.

Retrospektivní populační kohortová studie zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let (viz bod 4.4).

Kromě tohobyly u pacientů léčených infliximabem po uvedení na trh hlášeny případy

hepatosplenického T-buněčného lymfomu, přičemž velká většina případů se objevila u pacientů

s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou, z nichž většina byli dospívající nebo mladí dospělí muži (viz bod 4.4).

Srdeční selhání

Ve studii Fáze II, provedené za účelem zhodnocení infliximabu u CHSS, byla pozorována vyšší incidence mortality způsobená zhoršením srdečního selhání u pacientů léčených infliximabem, zvláště u těch, kteří byli léčeni vyšší dávkou 10 mg/kg (tj. dvojnásobek maximální schválené dávky). V této studii byla skupina 150 pacientů s NYHA třídy III-IV CHF (ejekce levé ventrikulární frakce ≤ 35 %) léčena třemi infuzemi infliximabu 5 mg/kg, 10 mg/kg nebo placebem po dobu 6 týdnů. Za 38 týdnů zemřelo 9 ze 101 pacientů léčených infliximabem (2 při 5 mg/kg a 7 při 10 mg/kg) ve srovnání s jedním úmrtím ze 49 pacientů, kteří dostávali placebo.

V hlášeních po uvedení na trh byly u pacientů užívajících infliximab případy zhoršení srdečního selhání, s identifikovatelnými vyvolávajícími faktory nebo bez nich. Po uvedení na trh byla také hlášení nově vzniklých srdečních selhání, včetně srdečního selhání u pacientů bez preexistujícího kardiovaskulárního onemocnění. Někteří z těchto pacientů byli ve věku do 50 let.

Poruchy jater a žlučových cest

V klinických studiích bylo u pacientů, kteří dostávali infliximab, pozorováno mírné nebo středníě těžké zvýšení ALT a AST bez progrese k těžkému poškození jater. Bylo pozorováno zvýšení

ALT ≥5 x horní limit normálního rozmezí (viz Tabulka 2). Zvýšení aminotransferáz bylo pozorováno (ALT častěji než AST) z větší časti u pacientů léčených infliximabem než u kontrol, jak při podávání infliximabu jako monoterapie, tak při podávání v kombinaci s ostatními imunosupresivními látkami. Abnormality aminotransferáz byly většinou přechodné, u malého počtu pacientů se však vyskytlo déletrvající zvýšení. Obecně byli pacienti, u kterých se objevilo zvýšení ALT a AST, asymptomatičtí a abnormality se zmenšily nebo vymizely buď při pokračování nebo přerušení podávání infliximabu nebo modifikací doprovodné léčby. Při sledování po uvedení na trh byly u pacientů, kteří dostávali infliximab, hlášeny případy žloutenky a hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy (viz

bod 4.4).

Tabulka 2

Podíl pacientů se zvýšenou aktivitou ALT v klinických studiích s intravenózně podávaným

infliximabem

1 Pacienti s placebem dostávali methotrexát, zatímco pacienti s infliximabem dostávali infliximab i methotrexát.

2 Pacienti s placebem ve 2 studiích fáze III Crohnovy choroby, ACCENT I a ACCENT II, dostávali úvodní dávku infliximabu 5 mg/kg na začátku studie a v udržovací fázi užívali placebo. Pacienti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem v udržovací fázi a pak zkříženi na infliximab, byli při analýze ALT zahrnuti do skupiny s infliximabem. Ve studii Crohnovy choroby fáze III, SONIC, dostávali pacienti léčení placebem AZA 2,5 mg/kg/den jako aktivní kontrolu navíc k placebovým infuzím infliximabu.

3 Počet pacientů, u kterých byla hodnocena ALT.

4 Medián doby sledování se týká léčených pacientů.

Antinukleární protilátky (ANA)/protilátky proti dvouvláknové DNA (dsDNA)

V klinických studiích se přibližně u poloviny pacientů léčených infliximabem, kteří byli na začátku ANA negativní, vyvinula během studie pozitivita na ANA ve srovnání přibližně s jednou

pětinou pacientů léčených placebem. Protilátky proti dsDNA byly nově detekovány u přibližně 17 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 0 % u placebem léčených pacientů. V posledním vyhodnocení 57 % pacientů léčených infliximabem zůstávalo pozitivní na protilátky proti dsDNA. Nicméně zprávy o lupusu nebo lupus-like syndromu zůstávají méně časté (viz bod 4.4).

Další zvláštních populacích

Starší pacienti

V klinických studiích revmatoidní artritidy byl výskyt závažných infekcí vyšší u pacientů ve věku

65 let a starších léčených infliximabem + methotrexátem (11,3 %) než u pacientů mladších 65 let

(4,6 %). U pacientů léčených samotným methotrexátem byl u pacientů ve věku 65 let a starších výskyt závažných infekcí 5,2 % oproti 2,7 % u pacientů mladších 65 let (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Podání jednotlivých intravenózních dávek až do 20 mg/kg nemělo toxický účinek a po podání opakovaných dávek subkutánního přípravku Remsima až do 240 mg nebyly pozorovány žádné toxické účinky. Pro předávkování přípravkem Remsima neexistuje žádná specifická léčba. V případě předávkování se má pacient léčit symptomaticky a dle potřeby mají být použita podpůrná opatření.