RINVOQ 1MG/ML Perorální roztok

Přípravek RINVOQ je indikován k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy (polyartikulární forma s pozitivním [RF+] nebo negativním [RF−] revmatoidním faktorem, rozšířená oligoartikulární forma) u pacientů ve věku 2 let a starších s nedostatečnou odpovědí nebo intolerancí na jedno nebo více chorobu modifikujících antirevmatik (DMARD). Přípravek RINVOQ lze použít v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem.

Léčba upadacitinibem má být zahájena lékaři se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou stavů, pro které je upadacitinib indikován, a má probíhat pod jejich dohledem.

Dávkování

Doporučená dávka je stanovena na základě tělesné hmotnosti.

Tabulka 1 Dávkování upadacitinibu u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 2 let a starších

Přípravek RINVOQ ve formě tablet a přípravek RINVOQ perorální roztok nejsou bioekvivalentní. Tyto dvě lékové formy nejsou proto zaměnitelné v poměru miligram ku miligramu.

Zahájení léčby

Léčba nemá být zahajována u pacientů s celkovým počtem lymfocytů (ALC) < 0,5 × 10⁹ buněk/l, celkovým počtem neutrofilů (ANC) < 1 × 10⁹ buněk/l nebo s hladinou hemoglobinu (Hb) < 8 g/dl (viz body 4.4 a 4.8).

Přerušení léčby

Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, léčba má být přerušena, dokud není infekce zvládnuta.

Pro zvládnutí laboratorních abnormalit může být nutné přerušení dávkování, jak je popsáno v tabulce 2.

Tabulka 2 Laboratorní hodnoty a pokyny pro monitorování

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou pro podávání upadacitinibu k dispozici omezené údaje (viz bod 5.2). Upadacitinib má být používán s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Použití upadacitinibu nebylo studováno u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stadiu, a proto se jeho použití u těchto pacientů nedoporučuje.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou (skóre A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (skóre B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Upadacitinib nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (skóre C dle Childa a Pugha) (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku RINVOQ u dětí s tělesnou hmotností < 10 kg nebo mladších 2 let nebyly stanoveny. K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek RINVOQ perorální roztok se užívá perorálně dvakrát denně s jídlem nebo bez jídla. Přípravek RINVOQ perorální roztok se podává pomocí dodaného nástavce do lahvičky a perorální dávkovací stříkačky. Po připojení stříkačky k adaptéru se lahvička otočí dnem vzhůru a natáhne se správný objem. Nástavec se při prvním použití vloží do hrdla lahvičky a po vložení se nemá vyjímat.

Pokyny k přípravě a podávání přípravku RINVOQ perorální roztok naleznete v části Návod k použití (bod 7) v příbalové informaci pro pacienta nebo pečovatele.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Aktivní tuberkulóza (TBC) nebo aktivní závažné infekce (viz bod 4.4).

• Těžká porucha funkce jater (viz bod 4.2).

• Těhotenství (viz bod 4.6).

Použití u pacientů ve věku 65 let a starších

Vzhledem ke zvýšenému riziku výskytu MACE, malignit, závažných infekcí a mortality z různých příčin u pacientů ve věku 65 let a starších, jak bylo pozorováno v rozsáhlé randomizované studii tofacitinibu (jiný inhibitor Janusovy kinázy (JAK)), se má upadacitinib u těchto pacientů používat, pouze pokud nejsou k dispozici žádné jiné vhodné alternativy léčby.

U pacientů ve věku 65 let a starších existuje při užívání upadacitinibu v dávce 30 mg jednou denně zvýšené riziko výskytu nežádoucích účinků. V důsledku toho je doporučená dávka pro dlouhodobé používání u této populace pacientů 15 mg jednou denně (viz body 4.2 a 4.8).

Imunosupresivní léčivé přípravky

Kombinace s jinými silnými imunosupresivy, jako jsou azathioprin, 6-merkaptopurin, cyklosporin, takrolimus a biologické DMARD nebo jiné inhibitory JAK, nebyla v klinických studiích hodnocena a nedoporučuje se, protože nelze vyloučit riziko aditivní imunosuprese.

Závažné infekce

U pacientů užívajících upadacitinib byly hlášeny závažné a někdy fatální infekce. Nejčastější závažné infekce hlášené u upadacitinibu zahrnovaly pneumonii (viz bod 4.8) a flegmonu. U pacientů užívajících upadacitinib byly hlášeny případy bakteriální meningitidy a sepse. Mezi oportunními

infekcemi byly při léčbě upadacitinibem hlášeny tuberkulóza, multidermatomální herpes zoster, orální/jícnová kandidóza a kryptokokóza.

Upadacitinib nemá být podáván pacientům s aktivní závažnou infekcí, včetně lokalizovaných infekcí (viz bod 4.3).

Zvažte rizika a přínosy léčby před zahájením léčby upadacitinibem u pacientů:

• s chronickou nebo rekurentní infekcí

• kteří měli tuberkulózu

• s anamnézou závažné nebo oportunní infekce

• kteří pobývali nebo cestovali v oblastech endemické tuberkulózy nebo endemických mykóz, nebo

• se základními onemocněními, které je mohou predisponovat k infekci.

Pacienty je třeba během léčby a po léčbě upadacitinibem pečlivě sledovat s ohledem na vývoj známek a příznaků infekce. Léčba upadacitinibem má být přerušena, pokud se u pacienta rozvine závažná nebo oportunní infekce. Pacient, u kterého se během léčby upadacitinibem objeví nová infekce, má být podroben rychlému a úplnému diagnostickému vyšetření vhodnému pro pacienty s oslabeným imunitním systémem. Je třeba zahájit vhodnou antimikrobiální léčbu, pacient musí být pečlivě sledován a léčba upadacitinibem má být přerušena, pokud pacient na antimikrobiální léčbu nereaguje. Léčba upadacitinibem může být opětovně zahájena, jakmile je infekce zvládnuta.

Vyšší výskyt závažných infekcí byl pozorován u upadacitinibu v dávce 30 mg oproti upadacitinibu v dávce 15 mg.

Vzhledem k vyššímu výskytu infekcí u starších osob a v diabetické populaci obecně je třeba při léčbě starších osob a pacientů s diabetem postupovat opatrně. U pacientů ve věku 65 let a starších se má upadacitinib používat, pouze pokud nejsou k dispozici žádné jiné vhodné alternativy léčby (viz

bod 4.2).

Tuberkulóza

Před zahájením léčby upadacitinibem mají být pacienti vyšetřeni na přítomnost tuberkulózy (TBC). Upadacitinib nesmí být podáván pacientům s aktivní TBC (viz bod 4.3). U pacientů s dříve neléčenou latentní TBC nebo u pacientů s přítomností rizikových faktorů infekce TBC je zapotřebí zvážit antituberkulózní léčbu ještě před zahájením léčby upadacitinibem.

Při rozhodování o tom, zda je zahájení antituberkulózní léčby pro daného pacienta vhodné, je doporučena konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou TBC.

Pacienti mají být sledováni, zda se u nich nevyskytují známky a příznaky TBC, a to včetně pacientů, kteří měli před zahájením léčby negativní test na latentní infekci TBC.

Reaktivace viru

V klinických studiích byla hlášena reaktivace viru, včetně případů reaktivace viru herpes (např. herpes zoster) (viz bod 4.8). Riziko onemocnění herpes zoster se zdá být vyšší u japonských pacientů léčených upadacitinibem. Pokud se u pacienta vyvine herpes zoster, má být zváženo přerušení léčby upadacitinibem, dokud není epizoda vyřešena.

Před zahájením a během léčby upadacitinibem má být provedeno vyšetření na virovou hepatitidu a má být monitorována reaktivace. Pacienti, kteří měli pozitivní protilátky proti hepatitidě C a přítomnost RNA viru hepatitidy C, byli z klinických studií vyloučeni. Pacienti, kteří byli pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B nebo na přítomnost DNA viru hepatitidy B, byli z klinických studií vyloučeni.

Pokud je během podávání upadacitinibu detekována DNA viru hepatitidy B, má být provedena konzultace s jaterním specialistou.

Očkování

O reakci na očkování živými vakcínami u pacientů užívajících upadacitinib nejsou k dispozici žádné údaje. Podání živých atenuovaných vakcín během léčby upadacitinibem nebo bezprostředně před ní se nedoporučuje. Před zahájením léčby upadacitinibem je doporučeno, aby pacienti absolvovali

všechna očkování, včetně profylaktického očkování proti pásovému oparu, v souladu s platnými pokyny pro očkování (viz bod 5.1).

Maligní onemocnění

U pacientů užívajících inhibitory JAK, včetně upadacitinibu, byly hlášeny případy výskytu lymfomu a malignit.

V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii tofacitinibu (jiný inhibitor JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byl u tofacitinibu v porovnání s inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) pozorován vyšší výskyt malignit, zejména karcinomu plic, lymfomu a nemelanomového kožního nádoru (NMSC).

Vyšší výskyt malignit byl pozorován u upadacitinibu v dávce 30 mg oproti upadacitinibu v dávce 15 mg.

U pacientů ve věku 65 let a starších, pacientů, kteří jsou současní nebo bývalí dlouhodobí kuřáci, nebo u pacientů s jinými rizikovými faktory malignity (např. malignita v současnosti nebo malignita

v anamnéze) se má upadacitinib používat, pouze pokud nejsou dostupné žádné jiné vhodné alternativy léčby.

Nemelanomové kožní nádory (NMSC)

U pacientů léčených upadacitinibem byl hlášen výskyt NMSC (viz bod 4.8). Vyšší výskyt NMSC byl pozorován u upadacitinibu v dávce 30 mg oproti upadacitinibu v dávce 15 mg. U všech pacientů, zejména u těch s rizikovými faktory pro vznik kožního nádoru, se doporučuje pravidelné kožní vyšetření.

Hematologické abnormality

U ≤ 1 % pacientů v klinických studiích (viz bod 4.8) byl hlášen celkový počet neutrofilů (ANC) < 1 × 10⁹ buněk/l, celkový počet lymfocytů (ALC) < 0,5 × 10⁹ buněk/l a hemoglobin < 8 g/dl. U pacientů

s ANC < 1 × 10⁹ buněk/l, ALC < 0,5 × 10⁹ buněk/l nebo hemoglobinem < 8 g/dl pozorovaných během rutinních vyšetření pacientů (viz bod 4.2) nemá být léčba zahajována nebo má být dočasně přerušena.

Gastrointestinální perforace

V klinických studiích a z postmarketingových zdrojů byly hlášeny případy divertikulitidy a gastrointestinální perforace (viz bod 4.8).

Upadacitinib má být používán s opatrností u pacientů s rizikem gastrointestinální perforace (např. u pacientů s probíhající divertikulitidou, s divertikulitidou v anamnéze nebo u pacientů užívajících nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), kortikosteroidy nebo opioidy). U pacientů s aktivní Crohnovou chorobou existuje zvýšené riziko výskytu perforace střeva. Pacienti, u kterých se nově objeví břišní známky a příznaky, mají být okamžitě vyšetřeni z důvodu včasné identifikace divertikulitidy nebo gastrointestinální perforace.

Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody

V klinických studiích s upadacitinibem byly pozorovány příhody MACE.

V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii tofacitinibu (jiný inhibitor JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním

rizikovým faktorem byl u tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF pozorován vyšší výskyt MACE, definovaných jako kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu (IM) bez fatálních následků a cévní mozková příhoda bez fatálních následků.

U pacientů ve věku 65 let a starších, pacientů, kteří jsou současní nebo bývalí dlouhodobí kuřáci, a u pacientů s aterosklerotickou kardiovaskulární nemocí v anamnéze nebo s jinými

kardiovaskulárními rizikovými faktory v anamnéze se má upadacitinib používat, pouze pokud nejsou dostupné žádné jiné vhodné alternativy léčby.

Lipidy

Léčba upadacitinibem byla spojena se zvýšením lipidových parametrů v závislosti na dávce, včetně celkového cholesterolu, cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinů (LDL) a cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteinů (HDL) (viz bod 4.8). Zvýšení hladiny LDL cholesterolu bylo sníženo na úroveň před léčbou jako odpověď na terapii pomocí statinů, ačkoli důkazy jsou omezené. Účinek zvýšení těchto lipidových parametrů na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl stanoven (viz v bodu 4.2 pokyny pro monitorování).

Zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz

Léčba upadacitinibem byla ve srovnání s placebem spojena se zvýšeným výskytem zvýšení hladinyjaterních enzymů (viz bod 4.8).

Jaterní aminotransferázy musí být vyhodnoceny na začátku léčby a poté v rámci rutinních vyšetření pacienta. K identifikaci potenciálních případů poškození jater vyvolaných léky je doporučeno urychlené vyšetření příčiny zvýšení hladiny jaterních enzymů.

Pokud je během rutinního vyšetření pacienta pozorováno zvýšení hladiny ALT nebo AST a existuje podezření na poškození jater vyvolané léky, léčba upadacitinibem má být přerušena, dokud tato diagnóza není vyloučena.

Žilní tromboembolie

V klinických hodnoceních s upadacitinibem byly pozorovány případy hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE).

V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii tofacitinibu (jiný inhibitor JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byl u tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF pozorován vyšší výskyt VTE v závislosti na dávce, včetně DVT a PE.

U pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo rizikovými faktory pro malignity (viz také bod 4.4 Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody a Maligní onemocnění) se má upadacitinib používat, pouze pokud nejsou dostupné žádné jiné vhodné alternativy léčby.

U pacientů se známými rizikovými faktory pro VTE kromě kardiovaskulárních rizikových faktorů nebo rizikových faktorů pro malignity má být upadacitinib podáván se zvýšenou opatrností. Mezi rizikové faktory pro VTE kromě kardiovaskulárních rizikových faktorů nebo rizikových faktorů pro malignity jsou zahrnuty výskyt VTE v minulosti, velká operace, kterou pacient podstupuje, imobilizace, použití kombinované hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční léčba

a hereditární koagulopatie. Pacienti mají být během léčby upadacitinibem pravidelně vyšetřováni, aby

bylo možné posoudit změny rizika výskytu VTE. Pacienti se známkami a příznaky VTE mají být okamžitě vyšetřeni a u pacientů s podezřením na VTE má být léčba upadacitinibem přerušena bez ohledu na výši dávky.

Okluze retinální žíly

U pacientů léčených inhibitory JAK, včetně upadacitinibu, byla hlášena okluze retinální žíly. Pacienti musí být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví příznaky naznačující okluzi retinální žíly, okamžitě vyhledali lékařskou péči.

Hypersenzitivní reakce

U pacientů užívajících upadacitinib byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce, jako jsou anafylaxe a angioedém. Pokud se objeví klinicky významná hypersenzitivní reakce, podávání upadacitinibu musí být přerušeno a musí být zahájena vhodná léčba (viz body 4.3 a 4.8).

Hypoglykemie u pacientů léčených s diabetem

U pacientů léčených s diabetem byly po zahájení léčby inhibitory JAK, včetně upadacitinibu, hlášeny případy hypoglykemie. V případě výskytu hypoglykemie může být nutná úprava dávky antidiabetických léčivých přípravků.

Pomocné látky se známým účinkem

Natrium-benzoát

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,3 mg natrium-benzoátu v jednom ml.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v ml, to znamená, že je v podstatě

„bez sodíku“.

Možnost ovlivnění farmakokinetiky upadacitinibu jinými léčivými přípravky

Upadacitinib je metabolizován především prostřednictvím CYP3A4. Proto mohou být plazmatické expozice upadacitinibu ovlivněny léčivými přípravky, které silně inhibují nebo indukují CYP3A4.

Souběžné podávání s inhibitory CYP3A4

Expozice upadacitinibu je zvýšena při současném podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klarithromycin a grapefruit). V klinické studii vedlo současné podávání upadacitinibu s ketokonazolem k 70% zvýšení Cmax upadacitinibu a 75% zvýšení jeho AUC. Upadacitinib v dávce 15 mg ve formě tablet jednou denně nebo 3 mg, 4 mg či

6 mg ve formě perorálního roztoku dvakrát denně má být používán s opatrností u pacientů, kteří jsou dlouhodobě léčeni silnými inhibitory CYP3A4. Při dlouhodobém užívání je třeba zvážit alternativy silných inhibitorů CYP3A4. Během léčby upadacitinibem je třeba se vyhnout pokrmům a nápojům obsahujícím grapefruit.

Souběžné podávání s induktory CYP3A4

Expozice upadacitinibu je snížena při současném podávání se silnými induktory CYP3A4 (jako jsou rifampicin a fenytoin), což může vést ke sníženému terapeutickému účinku upadacitinibu. V klinické studii vedlo současné podávání upadacitinibu po opakovaných dávkách rifampicinu (silný induktor CYP3A) k přibližně 50% snížení Cmax upadacitinibu a 60% snížení jeho AUC. Pokud je upadacitinib podáván současně se silnými induktory CYP3A4, je třeba u pacientů sledovat změny aktivity onemocnění.

Methotrexát a léčivé přípravky ovlivňující pH (např. antacida nebo inhibitory protonové pumpy) nemají žádný vliv na plazmatické expozice upadacitinibu.

Možnost ovlivnění farmakokinetiky jiných léčivých přípravků upadacitinibem

Opakované podávání upadacitinibu v dávkách 30 mg nebo 45 mg ve formě tablet jednou denně zdravým subjektům mělo omezený vliv na plazmatické expozice midazolamu (citlivý substrát pro CYP3A) (pokles AUC a Cmax) midazolamu o 24–26 %), což naznačuje, že upadacitinib v dávkách 30 mg nebo 45 mg ve formě tablet jednou denně může mít slabý indukční účinek na CYP3A.

V klinické studii došlo po opakovaném podávání upadacitinibu v dávce 30 mg ve formě tablet jednou denně zdravým subjektům ke snížení AUC rosuvastatinu o 33 % a AUC atorvastatinu o 23 % a ke snížení Cmax rosuvastatinu o 23 %. Upadacitinib neměl žádný relevantní účinek na Cmax atorvastatinu ani na plazmatické expozice ortohydroxyatorvastatinu (hlavní aktivní metabolit atorvastatinu).

Opakované podávání upadacitinibu v dávce 45 mg ve formě tablet jednou denně zdravým subjektům ^{vedlo k omezenému zvýšení AUC dextrometorfanu (citlivý substrát CYP2D6) o 30 % a C}max dextrometorfanu o 35 %, což naznačuje, že upadacitinib v dávce 45 mg ve formě tablet jednou denně má slabý inhibiční účinek na CYP2D6. U substrátů CYP3A, substrátů CYP2D6, rosuvastatinu nebo atorvastatinu se při současném podávání s upadacitinibem nedoporučuje žádná úprava dávky.

Upadacitinib nemá klinicky významný vliv na plazmatické expozice ethinylestradiolu, levonorgestrelu, methotrexátu ani léčivých přípravků, které jsou substráty metabolismu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 nebo CYP2C19.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a 4 týdny po poslední dávce upadacitinibu. Pediatričtí pacienti ženského pohlaví a/nebo jejich rodiče/pečovatelé mají být informováni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud dostanou první menstruaci během užívání upadacitinibu.

Těhotenství

Údaje o podávání upadacitinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Upadacitinib byl teratogenní u potkanů

a králíků s účinky na kosti u plodů potkanů a na srdce u plodů králíků při expozici in utero. Upadacitinib je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Pokud pacientka během užívání upadacitinibu otěhotní, rodiče mají být informováni o možném riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda se upadacitinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování upadacitinibu do mléka (viz bod 5.3).

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Upadacitinib se v období kojení nemá podávat. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit podávání upadacitinibu.

Fertilita

Účinek upadacitinibu na lidskou fertilitu nebyl hodnocen. Studie na zvířatech nenaznačují účinky s ohledem na fertilitu (viz bod 5.3).

Upadacitinib může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože se během léčby přípravkem RINVOQ mohou objevit závratě a vertigo (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

V placebem kontrolovaných klinických studiích zabývajících se revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a axiální spondylartritidou byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥ 2 % pacientů

v alespoň jedné z indikací s nejvyšší mírou mezi uvedenými indikacemi) upadacitinibu v dávce 15 mg infekce horních cest dýchacích (19,5 %), zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi (CPK) (8,6 %), zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (4,3 %), bronchitida (3,9 %), nauzea (3,5 %), neutropenie (2,8 %), kašel (2,2 %), zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (2,2 %) a hypercholesterolemie

(2,2 %).

V placebem kontrolovaných klinických studiích zabývajících se atopickou dermatitidou byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥ 2 % pacientů) upadacitinibu v dávce 15 mg nebo 30 mg infekce horních dýchacích cest (25,4 %), akné (15,1 %), herpes simplex (8,4 %), bolest hlavy (6,3 %), zvýšení hladiny CPK v krvi (5,5 %), kašel (3,2 %), folikulitida (3,2 %), bolest břicha (2,9 %), nauzea (2,7 %), neutropenie (2,3 %), pyrexie (2,1 %) a chřipka (2,1 %).

V placebem kontrolovaných klinických studiích zahajovací a udržovací léčby ulcerózní kolitidy

a Crohnovy choroby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥ 3 % pacientů) upadacitinibu

v dávce 45 mg, 30 mg nebo 15 mg infekce horních cest dýchacích (19,9 %), pyrexie (8,7 %), zvýšení hladiny CPK v krvi (7,6 %), anemie (7,4 %), bolest hlavy (6,6 %), akné (6,3 %), herpes zoster (6,1 %), neutropenie (6,0 %), vyrážka (5,2 %), pneumonie (4,1 %), hypercholesterolemie (4,0 %), bronchitida (3,9 %), zvýšení hladina aspartátaminotransferázy (3,9 %), únava (3,9 %), folikulitida (3,6 %), zvýšení hladina alaninaminotransferázy (3,5 %), herpes simplex (3,2 %) a chřipka (3,2 %).

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly závažné infekce (viz bod 4.4).

Bezpečnostní profil upadacitinibu se při dlouhodobé léčbě u všech indikací obecně podobal bezpečnostnímu profilu v placebem kontrolované fázi.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující seznam nežádoucích účinků vychází z klinických studií a ze zkušeností získaných během postmarketingového období u dospělých a dospívajících léčených upadacitinibem ve formě tablet.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000). Frekvence v tabulce 3 vycházejí z vyšších četností nežádoucích účinků hlášených

u přípravku RINVOQ v klinických studiích zabývajících se revmatologickým onemocněním (15 mg tablety), atopickou dermatitidou (15 mg a 30 mg tablety), alopecií areata (15 mg a 30 mg tablety), vitiligem (15 mg tablety), ulcerózní kolitidou (15 mg, 30 mg a 45 mg tablety) nebo Crohnovou chorobou (15 mg, 30 mg a 45 mg tablety). Pokud byly u jednotlivých indikací pozorovány významné rozdíly ve frekvenci, jsou uvedeny v poznámkách pod tabulkou.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích účinků

Revmatoidní artritida

Infekce

V placebem kontrolovaných klinických studiích s doprovodnou léčbou DMARD byla frekvence infekce po dobu 12/14 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 27,4 % ve srovnání s 20,9 % ve skupině s placebem. Ve studiích s methotrexátem (MTX) byla frekvence infekce po dobu 12/14 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu v monoterapii 19,5 % ve srovnání s 24,0 % ve skupině s MTX. Celkový dlouhodobý výskyt infekcí ve skupině s 15 mg upadacitinibu ve všech pěti klinických studiích fáze 3 (2 630 pacientů) byl 93,7 příhod na 100 pacientoroků.

V placebem kontrolovaných klinických studiích s doprovodnou léčbou DMARD byla frekvence závažné infekce po dobu 12/14 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 1,2 % ve srovnání s 0,6 % ve skupině s placebem. Ve studiích kontrolovaných MTX byla frekvence závažné infekce během 12/14 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu v monoterapii 0,6 % ve srovnání s 0,4 % ve skupině s MTX. Celkový dlouhodobý výskyt závažných infekcí ve skupině s 15 mg upadacitinibu ve všech pěti klinických studiích fáze 3 byl 3,8 příhod na 100 pacientoroků. Nejčastější závažnou infekcí byla pneumonie. Výskyt závažných infekcí zůstal stabilní i při dlouhodobé expozici.

Oportunní infekce (kromě tuberkulózy)

V placebem kontrolovaných klinických studiích s doprovodnou léčbou DMARD byla frekvence výskytu oportunních infekcí po dobu 12/14 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 0,5 % ve srovnání s 0,3 % ve skupině s placebem. Ve studiích kontrolovaných MTX nebyly žádné případy oportunní infekce po dobu 12/14 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu v monoterapii a 0,2 % ve skupině

s MTX. Celkový dlouhodobý výskyt oportunních infekcí ve skupině s 15 mg upadacitinibu ve všech pěti klinických studiích fáze 3 byl 0,6 příhod na 100 pacientoroků.

Dlouhodobý výskyt herpes zoster ve skupině s 15 mg upadacitinibu ve všech pěti klinických studiích fáze 3 byl 3,7 příhod na 100 pacientoroků. Většina příhod herpes zoster zahrnovala jediný dermatom a nebyla závažná.

Zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz

V placebem kontrolovaných studiích s doprovodnou léčbou DMARD bylo po dobu až 12/14 týdnů pozorováno zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a hladiny aspartátaminotransferázy (AST)

≥ 3násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) při nejméně jednom měření u 2,1 % a 1,5 % pacientů léčených dávkou 15 mg upadacitinibu ve srovnání s 1,5 % a 0,7 % pacientů léčených placebem. Z 22 případů zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz byla většina asymptomatická a přechodná.

Ve studiích kontrolovaných MTX bylo po dobu 12/14 týdnů pozorováno zvýšení hladiny ALT

a hladiny AST ≥ 3× ULN při nejméně jednom měření u 0,8 % a 0,4 % pacientů léčených dávkou 15 mg upadacitinibu, ve srovnání s 1,9 % a 0,9 % u pacientů léčených MTX.

Vzorec a výskyt zvýšení hladiny ALT/AST zůstaly v průběhu času stabilní, včetně dlouhodobých prodloužených studií.

Zvýšení hodnot lipidů

Léčba dávkou 15 mg upadacitinibu byla spojena se zvýšením lipidových parametrů, včetně celkového cholesterolu, triacylglycerolů, LDL cholesterolu a HDL cholesterolu. Poměr LDL/HDL zůstal beze změny. Zvýšení bylo pozorováno po 2 až 4 týdnech léčby a zůstalo při dlouhodobé léčbě stabilní.

U pacientů v kontrolovaných studiích s výchozími hodnotami pod stanovenými limity bylo pozorováno, že se následující frekvence pacientů posouvají nad stanovené limity nejméně jednou během 12/14 týdnů (včetně pacientů, kteří měli izolované zvýšené hodnoty):

• Celkový cholesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62 % ve skupině s 15 mg upadacitinibu vs. 31 % ve skupině s placebem

• LDL cholesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42 % ve skupině s 15 mg upadacitinibu vs. 19 % ve skupině s placebem

• HDL cholesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89 % ve skupině s 15 mg upadacitinibu vs. 61 % ve skupině s placebem

• Triacylglyceroly ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25 % ve skupině s 15 mg upadacitinibu vs. 15 % ve skupině s placebem

  Kreatinfosfokináza

  V placebem kontrolovaných studiích s doprovodnou léčbou DMARD bylo po dobu 12/14 týdnů pozorováno zvýšení hladiny CPK. Zvýšení hladiny CPK > 5× ULN bylo hlášeno u 1,0 % ve skupině

  s 15 mg upadacitinibu a 0,3 % pacientů s placebem v průběhu 12/14 týdnů. Většina zvýšení > 5× ULN byla přechodná a nevyžadovala ukončení léčby. Průměrné hladiny CPK se zvýšily za 4 týdny

  s průměrným zvýšením 60 U/l ve 12. týdnu a poté zůstaly stabilní na zvýšené hodnotě včetně prodloužené terapie.

  Neutropenie

  V placebem kontrolovaných studiích s doprovodnou léčbou DMARD po dobu až 12/14 týdnů došlo ke snížení počtu neutrofilů pod 1 × 10⁹ buněk/l při nejméně jednom měření u 1,1 % pacientů ve skupině

  s 15 mg upadacitinibu a u < 0,1 % pacientů ve skupině s placebem. V klinických studiích byla léčba přerušena v reakci na pokles ANC < 1 × 10⁹ buněk/l (viz bod 4.2). Průměrné počty neutrofilů se snížily během 4 až 8 týdnů. Snížení počtu neutrofilů zůstalo v průběhu doby stabilní na nižší hodnotě, než byla výchozí hodnota, a to i při prodloužené terapii.

  Psoriatická artritida

  Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s aktivní psoriatickou artritidou léčených upadacitinibem v dávce 15 mg konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů

  s revmatoidní artritidou. U pacientů léčených upadacitinibem v kombinaci s léčbou MTX ve srovnání s pacienty léčenými v monoterapii byl pozorován vyšší výskyt závažných infekcí (2,6 příhod na

  100 pacientoroků, resp. 1,3 příhod na 100 pacientoroků) a zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz (frekvence výskytu zvýšení ALT stupně 3 a vyššího 1,4 %, resp. 0,4 %).

  Axiální spondylartritida

  Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s aktivní axiální spondylartritidou léčených upadacitinibem v dávce 15 mg konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů

  s revmatoidní artritidou.

  Obrovskobuněčná arteriitida

  Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s obrovskobuněčnou arteriitidou léčených upadacitinibem v dávce 15 mg konzistentní se známým bezpečnostním profilem upadacitinibu.

  Závažné infekce

  V placebem kontrolované klinické studii byla frekvence závažných infekcí během 52 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 5,7 % a 10,7 % ve skupině s placebem. Dlouhodobý výskyt závažných infekcí byl 5,9 příhod na 100 pacientoroků ve skupině s 15 mg upadacitinibu a 10,5 příhod na 100 pacientoroků ve skupině s placebem.

  Oportunní infekce (kromě tuberkulózy)

  V placebem kontrolované klinické studii byla frekvence oportunních infekcí (kromě tuberkulózy a herpes zoster) během 52 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 1,9 % a 0,9 % ve skupině

  s placebem. Dlouhodobý výskyt oportunních infekcí (kromě tuberkulózy a herpes zoster) byl 1,8 příhod na 100 pacientoroků ve skupině s 15 mg upadacitinibu a 1,5 příhod na 100 pacientoroků ve skupině s placebem.

  V placebem kontrolované klinické studii byla frekvence herpes zoster během 52 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 5,3 % a 2,7 % ve skupině s placebem. Dlouhodobý výskyt herpes zoster byl

  5,9 příhod na 100 pacientoroků ve skupině s 15 mg upadacitinibu a 3,0 příhody na 100 pacientoroků ve skupině s placebem.

  Atopická dermatitida

  Infekce

  V placebem kontrolované fázi klinických studií byla frekvence infekce po dobu 16 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 39 % a ve skupině s 30 mg upadacitinibu 43 % ve srovnání s 30 % ve skupině s placebem. Dlouhodobá frekvence infekcí ve skupinách s 15 mg a 30 mg upadacitinibu byla 98,5

  a 109,6 příhod na 100 pacientoroků.

  V placebem kontrolovaných klinických studiích byla frekvence závažné infekce po dobu 16 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 0,8 % a ve skupině s 30 mg upadacitinibu 0,4 % ve srovnání s 0,6 % ve skupině s placebem. Dlouhodobá frekvence závažných infekcí ve skupinách s 15 mg a 30 mg upadacitinibu byla 2,3 a 2,8 příhod na 100 pacientoroků.

  Oportunní infekce (kromě tuberkulózy)

  V placebem kontrolované fázi klinických studií zahrnovaly všechny hlášené oportunní infekce (kromě TBC a herpes zoster) herpetický ekzém. Frekvence herpetického ekzému po dobu 16 týdnů byla ve skupině s 15 mg upadacitinibu 0,7 % a ve skupině s 30 mg upadacitinibu 0,8 % ve srovnání s 0,4 % ve skupině s placebem. Dlouhodobá frekvence herpetického ekzému ve skupinách s 15 mg a 30 mg upadacitinibu byla 1,6 a 1,8 příhod na 100 pacientoroků. U upadacitinibu v dávce 30 mg byl hlášen jeden případ ezofageální kandidózy.

  Dlouhodobá frekvence herpes zoster ve skupinách s 15 mg a 30 mg upadacitinibu byla 3,5 a 5,2 příhod na 100 pacientoroků. Většina příhod herpes zoster zahrnovala jediný dermatom a nebyla závažná.

  Laboratorní abnormality

  Změny závislé na dávce zahrnující zvýšení hladiny ALT a/nebo zvýšení hladiny AST (≥ 3 × ULN), změny lipidových parametrů, hladiny CPK (> 5 × ULN) a neutropenie (ANC < 1 × 10⁹ buněk/l)

  a související s léčbou upadacitinibem byly podobné jako ty pozorované v klinických studiích revmatologického onemocnění.

  Po 16. týdnu bylo ve studiích zabývajících se atopickou dermatitidou pozorováno malé zvýšení LDL cholesterolu. V 52. týdnu bylo průměrné zvýšení LDL cholesterolu oproti výchozí hodnotě

  0,41 mmol/l u upadacitinibu v dávce 15 mg a 0,56 mmol/l u upadacitinibu v dávce 30 mg.

  Alopecia areata

  Bezpečnostní profil upadacitinibu v dávce 15 mg a 30 mg pozorovaný u pacientů s alopecií areata byl obecně konzistentní se známým bezpečnostním profilem u pacientů s atopickou dermatitidou. Nebyla identifikována žádná nová bezpečnostní zjištění.

  Vitiligo

  Bezpečnostní profil upadacitinibu v dávce 15 mg pozorovaný u pacientů s vitiligem byl obecně konzistentní se známým bezpečnostním profilem u pacientů s atopickou dermatitidou. Nebyla identifikována žádná nová bezpečnostní zjištění. U pacientů s vitiligem léčených upadacitinibem v dávce 15 mg byl pozorován vyšší výskyt hypercholesterolemie (3,4 %) ve srovnání s placebem (2,0 %).

  Ulcerózní kolitida

  Celkový bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s ulcerózní kolitidou byl obecně konzistentní s profilem pozorovaným u pacientů s revmatoidní artritidou.

  Byla pozorována vyšší míra výskytu herpes zoster v 16týdenním období zahájení léčby oproti 8týdennímu období zahájení léčby.

  Infekce

  V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby byla frekvence infekce v průběhu 8 týdnů ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg 20,7 % ve srovnání se skupinou s placebem, kde byla tato frekvence 17,5 %. V placebem kontrolované studii udržovací léčby byla frekvence infekce v průběhu 52 týdnů ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg 40,4 % a ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg 44,2 % ve srovnání se skupinou s placebem, kde byla tato frekvence 38,8 %. Dlouhodobá četnost výskytu infekcí u upadacitinibu v dávce 15 mg byla 64,5 příhod na 100 pacientoroků a v dávce 30 mg 77,8 příhod na 100 pacientoroků.

  V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby byla frekvence závažné infekce v průběhu 8 týdnů ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg i ve skupině s placebem 1,3 %. V průběhu

  8týdenní prodloužené léčby upadacitinibem v dávce 45 mg nebyly pozorovány žádné další závažné infekce. V placebem kontrolované studii udržovací léčby byla frekvence závažné infekce v průběhu 52 týdnů ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg 3,6 % a ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg 3,2 % ve srovnání se skupinou s placebem, kde byla tato frekvence 3,3 %. Dlouhodobá četnost výskytu závažných infekcí ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg byla 3,0 příhody na

  100 pacientoroků a ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg 4,6 příhod na 100 pacientoroků. Nejčastěji hlášenou závažnou infekcí v zahajovací a udržovací fázi byla pneumonie způsobená onemocněním covid-19.

  Oportunní infekce (kromě tuberkulózy)

  V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby v průběhu 8 týdnů byla frekvence oportunní infekce (kromě tuberkulózy a herpes zoster) ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg 0,4 % a ve skupině s placebem 0,3 %. V průběhu 8týdenní prodloužené léčby upadacitinibem v dávce 45 mg nebyly pozorovány žádné další oportunní infekce (kromě tuberkulózy a herpes zoster). V placebem kontrolované studii udržovací léčby v průběhu 52 týdnů byla frekvence oportunní infekce (kromě

  tuberkulózy a herpes zoster) ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg 0,8 % a ve skupině

  s upadacitinibem v dávce 30 mg 0,8 % ve srovnání se skupinou s placebem, kde byla tato frekvence 0,8 %. Dlouhodobá četnost výskytu oportunních infekcí (kromě tuberkulózy a herpes zoster) ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg byla 0,3 příhod na 100 pacientoroků a ve skupině

  s upadacitinibem v dávce 30 mg 0,6 příhod na 100 pacientoroků.

  V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby v průběhu 8 týdnů byla frekvence herpes zoster ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg 0,6 % a ve skupině s placebem 0 %. V průběhu 16týdenní léčby upadacitinibem v dávce 45 mg byla frekvence herpes zoster 3,9 %. V placebem kontrolované studii udržovací léčby v průběhu 52 týdnů byla frekvence herpes zoster ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg 4,8 % a ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg 5,6 % ve srovnání se skupinou

  s placebem, kde byla tato frekvence 0 %. Dlouhodobá četnost výskytu herpes zoster ve skupině

  s upadacitinibem v dávce 15 mg byla 4,5 příhod na 100 pacientoroků a ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg 7,2 příhod na 100 pacientoroků.

  Gastrointestinální perforace

  V placebem kontrolovaném udržovacím období byla gastrointestinální perforace hlášena u 1 pacienta s placebem (1,5 na 100 pacientoroků) a nebyla hlášena u žádného pacienta s upadacitinibem v dávce 15 mg nebo 30 mg. V dlouhodobé prodloužené studii hlásil příhody 1 pacient léčený upadacitinibem v dávce 15 mg (0,1 na 100 pacientoroků) a 1 pacient léčený upadacitinibem v dávce 30 mg (< 0,1 na 100 pacientoroků).

  Laboratorní abnormality

  V klinických studiích zahajovací a udržovací léčby byly laboratorní změny zahrnující zvýšení hladiny ALT a/nebo zvýšení hladiny AST (≥ 3 × ULN), změny hladiny CPK (> 5 × ULN) a neutropenie (ANC < 1 × 10⁹ buněk/l) související s léčbou upadacitinibem obecně podobné jako ty pozorované

  v klinických studiích u revmatologického onemocnění a atopické dermatitidy. Byly zaznamenány na dávce závislé změny těchto laboratorních parametrů spojené s léčbou upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg.

  V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby trvající až 8 týdnů došlo ke snížení počtu lymfocytů pod hodnotu 0,5 × 10⁹ buněk/l v minimálně jednom měření u 2,0 % pacientů ve skupině

  s upadacitinibem v dávce 45 mg a u 0,8 % pacientů ve skupině s placebem. V placebem kontrolované studii udržovací léčby trvající 52 týdnů došlo ke snížení počtu lymfocytů pod hodnotu

  0,5 × 10⁹ buněk/l v minimálně jednom měření u 1,6 % pacientů ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg, u 1,2 % pacientů ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg, a u 0,8 % pacientů ve skupině s placebem. V klinických studiích byla léčba přerušena v reakci na hodnotu ALC < 0,5 × 10⁹ buněk/l (viz bod 4.2). Během léčby upadacitinibem nebyly v průběhu času pozorovány žádné významné průměrné změny v počtu lymfocytů.

  Zvýšení lipidových parametrů bylo pozorováno v 8. týdnu léčby upadacitinibem v dávce 45 mg

  a zůstalo obecně stabilní při dlouhodobé léčbě upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg. U pacientů v placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby s výchozími hodnotami pod stanovenými mezními hodnotami byly pozorovány následující frekvence pacientů, u nichž došlo k posunu nad stanovené mezní hodnoty alespoň jednou během 8 týdnů (včetně pacientů, kteří měli izolované zvýšené hodnoty):

• Celkový cholesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49 % ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg oproti 11 % ve skupině s placebem

• LDL cholesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27 % ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg oproti 9 % ve skupině s placebem

• HDL cholesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79 % ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg oproti 36 % ve skupině s placebem

• Triacylglyceroly ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6 % ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg oproti 4 % ve skupině s placebem

Crohnova choroba

Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s Crohnovou chorobou léčených upadacitinibem byl obecně konzistentní se známým bezpečnostním profilem upadacitinibu.

Závažné infekce

V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby byla frekvence závažných infekcí v průběhu 12 týdnů 1,9 % ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg a 1,7 % ve skupině s placebem.

V placebem kontrolované studii udržovací léčby byla frekvence závažných infekcí během 52 týdnů 3,2 % ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg a 5,7 % ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg oproti 4,5 % ve skupině s placebem. Dlouhodobý výskyt závažných infekcí ve skupinách

s upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg u pacientů, kteří reagovali na upadacitinib v dávce 45 mg jako zahajovací léčbu, byl 5,1, resp. 7,3 příhod na 100 pacientoroků. Nejčastěji hlášenou závažnou infekcí v zahajovacích a udržovacích studiích byla gastrointestinální infekce.

Gastrointestinální perforace

V placebem kontrolovaných studiích fáze 3 zahajovací léčby v průběhu 12 týdnů byla gastrointestinální perforace hlášena u jednoho pacienta (0,1 %) léčeného upadacitinibem 45 mg

a u žádného pacienta ve skupině s placebem. Mezi všemi pacienty léčenými upadacitinibem 45 mg (n=938) v průběhu zahajovacích studií byla gastrointestinální perforace hlášena u 4 pacientů (0,4 %).

V průběhu dlouhodobé placebem kontrolované studie byla gastrointestinální perforace hlášena v jednom případě v každé skupině – jeden pacient ve skupině s placebem (0,7 příhod na 100

pacientoroků), jeden pacient ve skupině s upadacitinibem 15 mg (0,4 příhod na 100 pacientoroků) a jeden pacient ve skupině s upadacitinibem 30 mg (0,4 příhod na 100 pacientoroků). Mezi všemi pacienty se záchrannou léčbou upadacitinibem 30 mg (n=336) byla gastrointestinální perforace hlášená u tří pacientů (0,8 příhod na 100 pacientoroků) v průběhu dlouhodobé léčby.

Laboratorní abnormality

V klinických studiích zahajovací a udržovací léčby byly laboratorní změny zahrnující zvýšení hladiny ALT a/nebo AST (≥ 3×ULN), změny hladiny CPK (> 5×ULN), neutropenie (ANC < 1 × 10⁹ buněk/l) a lipidových parametrů spojené s léčbou upadacitinibem obecně podobné těm, které byly pozorovány v klinických studiích revmatologických onemocnění, atopické dermatitidy a ulcerózní kolitidy. Byly zaznamenány na dávce závislé změny těchto laboratorních parametrů spojené s léčbou upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg.

V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby došlo v průběhu až 12 týdnů k poklesu počtu lymfocytů pod 0,5 × 10⁹ buněk/l při alespoň jednom měření u 2,2 % pacientů ve skupině

s upadacitinibem v dávce 45 mg a u 2,0 % pacientů ve skupině s placebem. V placebem kontrolované studii udržovací léčby došlo v průběhu až 52 týdnů k poklesu počtu lymfocytů pod 0,5 × 10⁹ buněk/l alespoň v jednom měření u 4,6 %, 5,2 % a 1,8 % pacientů ve skupinách s upadacitinibem v dávce

15 mg, 30 mg, resp. s placebem. V klinických studiích byla léčba přerušena v reakci na hodnotu ALC

< 0,5 × 10⁹ buněk/l (viz bod 4.2). Během léčby upadacitinibem nebyly v průběhu času pozorovány žádné významné průměrné změny v počtu lymfocytů.

V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby došlo v průběhu až 12 týdnů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 8 g/dl při alespoň jednom měření u 2,7 % pacientů ve skupině

s upadacitinibem v dávce 45 mg a u 1,4 % pacientů ve skupině s placebem. V placebem kontrolované studii udržovací léčby došlo v průběhu až 52 týdnů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 8 g/dl alespoň v jednom měření u 1,4 %, 4,4 % a 2,8 % pacientů ve skupinách s upadacitinibem v dávce

15 mg, 30 mg, resp. s placebem. V klinických studiích byla léčba přerušena v reakci na hladinu Hb

< 8 g/dl (viz bod 4.2). Během léčby upadacitinibem nebyly v průběhu času pozorovány žádné významné průměrné změny koncentrace hemoglobinu.

Starší pacienti

Na základě omezených údajů u pacientů ve věku 65 let a starších s atopickou dermatitidou, ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou byla u dávky upadacitinibu 30 mg vyšší míra výskytu celkových nežádoucích účinků v porovnání s dávkou 15 mg (viz bod 4.4).

U pacientů ve věku 65 let a starších s těžkou alopecií areata nebyly k dispozici žádné údaje.

Z 612 pacientů léčených v klinických studiích fáze 3 zaměřených na vitiligo bylo 55 ve věku 65 let

a starších, z nichž 36 bylo během placebem kontrolované fáze léčeno upadacitinibem v dávce 15 mg. Celkově byly míry závažných a těžkých nežádoucích účinků u pacientů ve věku 65 let a starších srovnatelné mezi skupinou s upadacitinibem v dávce 15 mg a skupinou s placebem.

Pediatrická populace

Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida

Celkem 122 pediatrických pacientů (ve věku 2 až < 18 let) s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou bylo léčeno v otevřené, jednoramenné studii, což odpovídá 254,6 pacientoroků expozice, z nichž bylo 113 pacientů léčeno upadacitinibem po dobu alespoň jednoho roku. Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u pediatrických pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou léčených upadacitinibem v souladu se známým bezpečnostním profilem upadacitinibu.

Atopická dermatitida

Celkem 541 dospívajících ve věku od 12 do 17 let s atopickou dermatitidou bylo léčeno v globálních studiích fáze 3 (n=343) a v doplňkových substudiích pro dospívající (n=198), z nichž 264 bylo exponováno dávce 15 mg a 265 bylo exponováno dávce 30 mg. Bezpečnostní profil upadacitinibu

v dávce 15 mg a 30 mg u dospívajících byl podobný jako u dospělých. Při dlouhodobé expozici byl nežádoucí účinek kožní papilom hlášen u 3,4 % dospívajících pacientů s atopickou dermatitidou ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg a u 6,8 % dospívajících pacientů s atopickou dermatitidou ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg.

Alopecia areata

Celkem 117 dospívajících ve věku od 12 do 17 let s tělesnou hmotností nejméně 30 kg s alopecií areata bylo léčeno upadacitinibem v placebem kontrolovaných studiích fáze 3, z nichž 62 bylo exponováno dávce 15 mg a 57 bylo exponováno dávce 30 mg. Bezpečnostní profil upadacitinibu v dávce 15 mg a 30 mg u dospívajících byl podobný jako u dospělých.

Vitiligo

Celkem 52 dospívajících s vitiligem ve věku od 12 do 17 let s tělesnou hmotností nejméně 30 kg bylo ve studiích fáze 3 léčeno upadacitinibem v dávce 15 mg, z nichž 37 dostávalo během placebem kontrolované fáze upadacitinib v dávce 15 mg. Bezpečnostní profil upadacitinibu v dávce 15 mg pozorovaný u dospívajících pacientů s vitiligem byl obecně konzistentní se známým bezpečnostním profilem u dospívajících pacientů s atopickou dermatitidou. Nebyla identifikována žádná nová bezpečnostní zjištění. V dospívající populaci léčené upadacitinibem během placebem kontrolované fáze nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V klinických studiích byl upadacitinib podáván až do dávek, které jsou z hlediska denní AUC ekvivalentní dávce 60 mg s prodlouženým uvolňováním jednou denně. Nežádoucí účinky byly srovnatelné s účinky pozorovanými při nižších dávkách a nebyly identifikovány žádné specifické toxicity. Přibližně 90 % upadacitinibu v systémové cirkulaci je eliminováno během 24 hodin po podání (v rozmezí dávek hodnocených v klinických studiích). V případě předávkování se doporučuje u pacienta sledovat známky a příznaky nežádoucích účinků. Pacienty, u kterých se objeví nežádoucí účinky, je třeba léčit odpovídajícím způsobem.