CINQAERO 10MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, jiná

systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest; ATC kód: R03DX08

Mechanismus účinku

Reslizumab je humanizovaná monoklonální protilátka (IgG4, κ) proti lidskému interleukinu-5 (IL-5). Reslizumab se specificky váže na IL-5 a interferuje s vazbou IL-5 na receptory pro IL-5 na buněčném povrchu. IL-5 je klíčový cytokin zodpovídající za diferenciaci, zrání, migraci a aktivaci lidských eozinofilů. Reslizumab váže lidský IL-5 s pikomolární afinitou a blokuje jeho biologickou funkci;

v důsledku toho je přežívání eozinofilů zkráceno a jejich aktivita snížena.

Farmakodynamické účinky

Účinek na eozinofily ve sputu

Účinek reslizumabu u pacientů s astmatem a zvýšeným počtem eozinofilů ve sputu (nejméně 3 %) byl hodnocen v 15týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze 2 s reslizumabem v dávce 3 mg/kg. Eozinofily ve sputu byly měřeny u podskupiny 38 dospělých pacientů na konci léčby. V této studii se ve skupině užívající reslizumab procentuální podíl eozinofilů

ve sputu snížil oproti střední hodnotě výchozího stavu o 17,4 % (směrodatná odchylka: 15,9 %) o 82 % na konci léčby.

Účinek na eozinofily v krvi

V klinických studiích I a II s reslizumabem v dávce 3 mg/kg byl zjištěn pokles počtu eozinofilů v krvi po první dávce; udržel se po celou 52týdenní dobu léčby beze známek tachyfylaxe. Ve sloučených datech byly ve skupinách léčených placebem a reslizumabem výchozí střední hodnoty počtů eozinofilů 655 µl^-1 (n=476) a 654 µl^-1 (n=477) a v 52. týdnu 514 µl^-1 (n=405) a 61 µl^-1 (n=407)

(v uvedeném pořadí). U pacientů léčených reslizumabem, kteří absolvovali následné sledování

s vyhodnocením po 90 dnech, se eozinofily začaly vracet k výchozím hodnotám (394 µl^-1, n=36).

Pokles počtu eozinofilů v krvi souvisel s hladinou reslizumabu.

Pokles počtu eozinofilů v krvi vyvolaný reslizumabem u pacientů s pozitivními protilátkami proti reslizumabu se nelišil od poklesu u pacientů s negativními protilátkami proti reslizumabu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přehled klinické účinnosti

Účinnost reslizumabu u eozinofilního astmatu (eozinofily v krvi ≥ 400 µl^-1) byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (studie I až III) trvajících 16 až 52 týdnů, kterých se zúčastnilo 1 268 pacientů se středně závažným až závažným astmatem nedostatečně zvládnutým při střední až vysoké dávce inhalačních kortikosteroidů (ICS) (nejméně

440 μg flutikason-propionátu denně nebo ekvivalentní dávka), kteří užívali jiné prostředky ke kontrole astmatu nebo nikoli; předchozí stabilní imunoterapie alergeny byla povolena.

Studie I a II byly 52týdenní randomizované, placebem kontrolované studie u pacientů, kteří měli nejméně jednu exacerbaci astmatu vyžadující použití systémových kortikosteroidů v posledních dvanácti měsících. Udržovací léčba OCS (do 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) byla povolena. Pacientům bylo podáno buď 13 dávek placeba nebo reslizumabu (3 mg/kg) vždy jednou za 4 týdny.

Studie III byla 16týdenní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Tato studie nekladla žádný požadavek na předchozí exacerbaci astmatu. Udržovací léčba OCS nebyla povolena. Pacientům byly podány buď čtyři dávky placeba nebo reslizumabu (0,3 mg/kg nebo 3 mg/kg) vždy jednou za 4 týdny.

Tabulka 3 uvádí demografické údaje a výchozí charakteristiky pro studii I, II a III.

Tabulka 3: Demografické údaje a výchozí charakteristiky pro studie astmatu I-III

Studie I a II

Primárním měřítkem účinnosti jak ve studii I, tak ve studii II byla frekvence exacerbací astmatu

u jednotlivých pacientů během 52týdenního období léčby. V obou studiích byla exacerbace astmatu

definována jako zhoršení astmatu, které si vyžádalo následující lékařský zákrok:

1. použití systémových kortikosteroidů nebo zvýšené využití léčby ICS po dobu 3 nebo více dní, a/nebo

2. neodkladný léčebný zákrok související s astmatem a zahrnující nejméně jednu z následujících možností: neplánovaná návštěva zdravotníka za účelem nasazení léčby rozprašovačem (nebulizátorem) nebo jiná urgentní léčba zabraňující zhoršení symptomů astmatu; návštěva lékařské pohotovosti v souvislosti s léčbou astmatu nebo hospitalizace v souvislosti s astmatem.

Celková populace

Ve studiích I a II u pacientů užívajících reslizumab v dávce 3 mg/kg došlo ve srovnání s placebem

k významnému snížení exacerbací astmatu (o 50 %, resp. 59 %) (viz tabulka 4). Celkové snížení bylo 54 %.

Tabulka 4: Frekvence exacerbací astmatu během 52týdenního období léčby – studie I a II,

sloučené údaje (studie I a II) pro celkovou populaci a podskupinu GINA 4 a 5

U podskupiny pacientů, kteří ke zvládnutí exacerbace astmatu potřebovali několik sérií léčby OCS, bylo prokázáno, že reslizumab snižoval frekvenci exacerbací astmatu o 56 % (p < 0,0001) ve studii I a o 60 % (p < 0,0001) ve studii II. Po dávce reslizumabu 3 mg/kg bylo pozorováno snížení exacerbací astmatu, které vedly k hospitalizaci nebo k návštěvě pohotovosti, které bylo statisticky významné (ve studii I o 34 % [p=0,2572] a ve studii II o 31 % [p=0,4020]).

Podíl pacientů, u nichž nedošlo k exacerbaci astmatu během 52týdenního období léčby, byl vyšší ve skupině s dávkou reslizumabu 3 mg/kg (62 % ve studii I a 75 % ve studii II) ve srovnání se skupinou s placebem (46 % ve studii I a 55 % ve studii II).

Pacienti se závažným eozinofilním astmatem

Ve studiích I a II je závažné eozinofilní astma definováno jako jakýkoli stav pacienta, který lze zařadit do kroků 4 a 5 podle GINA (střední až vysoká dávka ICS [≥ 440 µg flutikason-propionátu] plus další přípravek pro kontrolu astmatu, s udržovací léčbou OCS nebo bez ní) s počtem eozinofilů ≥ 400 µl^-1 na začátku léčby. Kohorta 763 pacientů ze studií I a II toto kritérium splnila a primární výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Ve sloučených studiích I a II pacienti užívající reslizumab v dávce 3 mg/kg vykazovali ve srovnání s placebem významné snížení exacerbací astmatu (56 % v případě podskupiny GINA 4 a 5).

Účinek reslizumabu v dávce 3 mg/kg podávané jednou za 4 týdny na sekundární cílové parametry, zahrnující FEV¹, dotazník AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire, dotazník kvality života

s astmatem), dotazník ACQ (Asthma Control Questionnaire, dotazník kontroly astmatu) a index ASUI (Asthma Symptom Utility Index, index funkčnosti astmatických příznaků) dále svědčí ve prospěch

účinnosti reslizumabu (3 mg/kg) ve srovnání s placebem. Zlepšení byla pozorována již od 4 týdnů po

první dávce reslizumabu (AQLQ v 16. týdnu) a udržela se do 52. týdnu.

Výsledky pro FEV¹, ACQ a AQLQ jsou znázorněny v tabulce 5 níže pro celkovou populaci a pro podskupinu GINA 4 a 5.

Tabulka 5: Rozdíl v léčbě u průměrné změny oproti výchozímu stavu pro vybrané sekundární proměnné účinnosti – sloučené údaje (studie I a II) pro celkovou populaci a podskupinu GINA 4 a 5

Pacienti se závažným refrakterním eozinofilním astmatem

Reslizumab vedl k významnému snížení exacerbací astmatu oproti placebu u refrakterní populace (59 %) a nerefrakterní populace (49 %). Výsledky byly podpořeny sekundárními cílovými ukazateli účinnosti a odpovídaly celé populaci.

Studie III

Primárním cílovým parametrem byla změna FEV¹ oproti výchozímu stavu po 16 týdnech. Ve studii III měli pacienti užívající reslizumab v dávce 3 mg/kg významně většínárůst FEV¹ oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem (rozdíl v léčbě: 160 ml, p=0,0018). Zlepšení FEV¹ bylo zaznamenáno za 4 týdny po podání první dávky reslizumabu.

Imunogenita

V placebem kontrolovaných studiích fáze 3 o délce trvání 16 až 52 týdnů byly zjištěny nízké titry protilátek proti reslizumabu, často s přechodným výskytem, u 53z 983 pacientů s astmatem (5 %) užívajících 3 mg/kg reslizumabu. V otevřené pokračovací studii fáze 3 byly zjištěny nízké titry protilátek proti reslizumabu, často s přechodným výskytem, u 49 z 1 014 pacientů s astmatem (5 %), kteří užívali 3 mg/kg reslizumabu po dobu až 36 měsíců. Zdá se, že na systémovou expozici reslizumabu neměly protilátky proti reslizumabu vliv. Tyto protilátky neměly vliv na klinickou farmakodynamiku, účinnost či bezpečnost.

Etnický původ

Analýzy farmakokinetiky populací ukázaly, že farmakokinetika reslizumabu se u různých etnických skupin významně neliší (u bílých, černošských a asijských skupin). Bezpečnostní údaje u populací jiného typu než bělošských jsou omezené.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem CINQAERO u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

39 pediatrických pacientů s astmatem ve věku od 12 do 17 let bylo randomizováno pro používání reslizumabu v dávce 0,3 mg/kg, reslizumabu v dávce 3 mg/kg nebo placeba v rámci dvou 52týdenních studií exacerbace (studie I a II) a jedné 16týdenní studie plicní funkce (studie III). Pouze ve studii I a II bylo vyžadováno, aby pacienti měli nejméně jednu exacerbaci astmatu vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy v roce, který předcházel jejich vstupu do studie. Exacerbace astmatu byly hodnoceny pouze ve studiích exacerbace (studie I a II, reslizumab 3 mg/kg [n=14] a placebo [n=11]). V této věkové skupině nebyly pozorovány žádné účinky léčby na exacerbace astmatu (poměr míry exacerbací astmatu [reslizumab/placebo] 2,09). Vzhledem k malé velikosti vzorku a nerovnováze výchozí úrovně vyplývající z analýzy podskupin nelze u pediatrické populace dojít k závěru

o účinnosti při astmatu.

Maximální koncentrace v séru přibližně 80 µg/ml jsou typicky zjišťovány na konci infuze. Obecně koncentrace reslizumabu v séru klesá z maximální hodnoty dvoufázově. Po podání více dávek se koncentrace reslizumabu v séru kumulativně zvýší přibližně 1,5 až 1,9násobně. Po podání dávek

v rozmezí 0,3 mg/kg až 3,0 mg/kg nebyla zjištěna žádná zjevná odchylka od farmakokinetiky přímé úměry k dávce reslizumabu. Variabilita maximální koncentrace a celkové expozice mezi jednotlivci je přibližně 20-30 %.

Na základě analýzy farmakokinetiky populací se zdá, že systémová expozice reslizumabu není

ovlivněna cirkulujícími protilátkami proti reslizumabu.

Distribuce

Reslizumab má distribuční objem přibližně 5 l, což svědčí o minimální distribuci do extravaskulárních tkání.

Biotransformace

Stejně jako u jiných monoklonálních protilátek se předpokládá, že reslizumab je odbouráván enzymovou proteolýzou na malé peptidy a aminokyseliny. Protože se reslizumab váže na rozpustný nosič, předpokládá se lineární clearance nezprostředkovaná nosičem.

Eliminace

Clearance reslizumabu je přibližně 7 ml/h. Poločas eliminace reslizumabu je přibližně 24 dní. Zvláštní populace

Starší pacienti

Farmakokinetika reslizumabu byla podobná u dospělých (18-65 let, n=759) i u starších pacientů (věk

více než 65 let, n=30).

Pediatrická populace

Rozsah systémové expozice u pacientů od 12 do méně než 18 let (n=15) se překrýval s rozsahem systémové expozice u jiných skupin, i když hodnota mediánu byla mírně nižší než u dospělých pacientů (18-65 let, n=759) a starších pacientů (věk více než 65 let, n=30).

Pohlaví

Farmakokinetika reslizumabu u mužů a žen se významně neliší.

Etnický původ

Analýzy farmakokinetiky populací ukázaly, že farmakokinetika reslizumabu se u různých etnických skupin významně neliší (u bílých, černošských a asijských skupin).

Porucha funkce jater

Reslizumab nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater. Neočekává se přímý vliv funkce jater na farmakokinetiku reslizumabu, protože eliminace protilátek v zásadě probíhá formou katabolismu. Při analýze farmakokinetiky populací byli pacienti klasifikováni podle výchozí úrovně funkce jater. Většina pacientů měla testy funkce jater normální (n=766, přibližně 95 %) nebo mírně zvýšené (buď v prvním případě celkový bilirubin nad horním limitem normy [upper limit of normal, ULN], ale nižší nebo rovný 1,5násobku ULN, nebo ve druhém případě aspartátaminotransferáza vyšší než ULN

a celkový bilirubin nižší nebo rovný ULN, n=35, přibližně 4 %). Mezi těmito skupinami nebyl

pozorován významný rozdíl ve farmakokinetice reslizumabu.

Porucha funkce ledvin

Reslizumab je protilátka s molekulovou hmotností 147 kilodaltonů, a proto se neočekává jeho vylučování do moči. Většina pacientů zahrnutých do analýzy farmakokinetiky populací měla normální funkci ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace [eGFR]) vyšší nebo rovna 90 ml/min/1,73 m², n=294, přibližně 37 %), mírnou poruchu funkce ledvin (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m², n=446, přibližně 56 %) nebo středně závažnou poruchu funkce ledvin (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m², n=63, přibližně 8 %).

Nebyly zjištěny žádné zaznamenáníhodné rozdíly ve farmakokinetice reslizumabu mezi těmito skupinami s různou funkcí ledvin. Reslizumab nebyl studován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo pacientů v terminální fázi selhání ledvin.

Trihydrát natrium-acetátu Kyselina octová 99 % Sacharosa

Voda pro injekci

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou

uvedeny v bodě 6.6.

4 roky

Naředěný léčivý přípravek

Bylo prokázáno, že chemická a fyzikální stabilita používaného přípravku při teplotě 2 °C-8 °C a při teplotě 25 °C po přidání infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) za podmínek ochrany před světlem je až 16 hodin.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit ihned. Pokud není použit ihned, zodpovídá za dobu a podmínky uchovávání před použitím uživatel. Při teplotě 2 °C-8 °C nesmí být normálně doba uchovávání delší než 16 hodin, pokud bylo ředění provedeno při kontrolovaných a validovaných aseptických podmínách.

Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

2,5 ml koncentrátu v injekční lahvičce z čirého skla třída I uzavřené zátkou z butylové pryže potaženou kopolymerem polyethylenu a tetrafluorethylenu s hliníkovým uzávěrem a bílým plastovým odtrhovacím víčkem.

10 ml koncentrátu v injekční lahvičce z čirého skla třída I uzavřená zátkou z butylové pryže potaženou kopolymerem polyethylenu a tetrafluorethylenu s hliníkovým uzávěrem a modrým plastovým odtrhovacím víčkem.

Velikosti balení:

1 injekční lahvička o objemu 2,5 ml

2 injekční lahvičky o objemu 2,5 ml

1 injekční lahvička o objemu 10 ml

2 injekční lahvičky o objemu 10 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Přípravek CINQAERO je dodáván jako koncentrát pro infuzní roztok v injekční lahvičce na jednorázové použití. Infuzní roztok je určen pouze pro intravenózní podání výhradně po naředění a musí být připraven s použitím aseptické techniky podle následujícího postupu:

Příprava infuzního roztoku

1. Vyjměte přípravek CINQAERO z chladničky. Injekční lahvičkou netřepejte.

2. Před použitím je potřeba léčivý přípravek prohlédnout. Koncentrát je čirý až mírně zakalený, opalescentní, bezbarvý až mírně nažloutlý. V koncentrátu mohou být přítomny částice proteinů, které vypadají jako průsvitné až bílé amorfní částice, přičemž některé z nich mohou vypadat jako vlákna. To není u roztoků proteinů neobvyklé. Koncentrát se nesmí použít, pokud je zabarven (kromě mírného zažloutnutí) nebo pokud jsou přítomny cizorodé částice.

3. K nasátí potřebného množství koncentrátu z injekční lahvičky (lahviček) se použije vhodná injekční stříkačka (viz bod 4.2).

4. Pomalu nadávkujte obsah injekční stříkačky (stříkaček) do infuzního vaku obsahujícího 50 ml infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Opatrným obrácením vaku roztok promíchejte. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

5. Jakýkoli zbývající koncentrát v injekční lahvičce se musí zlikvidovat.

6. Doporučuje se podávat infuzní roztok ihned po přípravě. Roztok přípravku CINQAERO naředěného infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) lze skladovat v chladničce při teplotě 2 °C-8 °C (nebo do 25 °C, pokud bylo ředění provedeno při kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách) chráněný před světlem po dobu až 16 hodin.

7. Přípravek CINQAERO lze podávat z infuzních vaků z polyvinylchloridu (PVC) nebo polyolefinu (PO).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.