CHENODEOXYCHOLIC ACID LEADIANT 250MG Tvrdá tobolka

Chenodeoxycholová kyselina je indikována k léčbě vrozených poruch syntézy primární kyseliny žlučové způsobených deficitem sterol 27-hydroxylázy (projevující se jako cerebrotendinózní xantomatóza (CTX)) u kojenců, dětí a dospívajících ve věku od 1 měsíce do 18 let a u dospělých.

Léčba musí být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenosti s poruchou CTX nebo vrozenými poruchami syntézy primární kyseliny žlučové.

Během zahajování léčby a úpravy dávky je nutné sledovat hladiny cholestanolu v séru a/nebo žlučových alkoholů v moči každé 3 měsíce do metabolické kompenzace a poté každý rok. Je nutné zvolit nejnižší dávku chenodeoxycholové kyseliny, která účinně redukuje hladinu cholestanolu v séru a/nebo žlučových alkoholů v moči na normální hodnotu. Je také nutné monitorovat funkci jater.

Současné zvýšení hladiny jaterních enzymů nad běžnou úroveň může indikovat předávkování. Po zahájení léčby je nutné minimálně jednou za rok vyšetřit hladinu cholestanolu a žlučových alkoholů

v moči a funkci jater, a podle toho upravovat dávkování (viz bod 4.4). Mohou být zapotřebí další nebo častější vyšetření za účelem monitorování léčby během období rychlého růstu, průvodních nemocí nebo těhotenství (viz bod 4.6).

V případě přetrvávající nedostatečné odezvy na monoterapii chenodeoxycholovou kyselinou je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Dávkování

Dospělí

Počáteční dávka pro dospělé je 750 mg/den, ve třech rozdělených dávkách, pakliže je dostatečná

k normalizaci hladiny sérového cholestanolu a/nebo žlučových alkoholů v moči. Denní dávku lze poté zvyšovat po 250mg krocích až na maximální dávku 1 000 mg/den, jestliže hladiny sérového cholestanolu a/nebo žlučových alkoholů v moči zůstávají zvýšené.

Pediatrická populace (1 měsíc – 18 let)

Počáteční dávka pro děti je 5 mg/kg/den ve třech rozdělených dávkách. V případě, že vypočtená dávka není dělitelná 250 mg, musí být zvolena nejbližší dávka pod maximální hodnotou 15 mg/kg/den, pakliže je dostatečná k normalizaci hladiny cholestanolu v séru a/nebo žlučových alkoholů v moči.

Novorozenci do jednoho měsíce

Bezpečnost a účinnost u novorozenců ve věku do jednoho měsíce nebyly stanoveny. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti (viz bod 4.8).

Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání dávky, má pacient užít další dávku v plánovaném čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, za účelem nahrazení vynechané dávky.

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let)

Úprava dávky není potřeba.

Porucha funkce ledvin

Pro použití přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou dostupné žádné údaje. Nicméně tito pacienti mají být pečlivě monitorováni a dávku je třeba upravit individuálně.

Porucha funkce jater

Pro použití přípravku u pacientů s poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné údaje. Nicméně tito pacienti mají být pečlivě monitorováni a dávku je třeba upravit individuálně.

Způsob podání

Perorální podání. Tobolky s chenodeoxycholovou kyselinou lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Tvrdé tobolky musí být požity vcelku a zapity dostatečným množstvím vody. Užívají se každý den ve zhruba stejnou dobu.

U kojenců a dětí, které nedokáží polknout tobolky, mohou být tobolky opatrně otevřeny a obsah přidán do 8,4% roztoku jedlé sody, viz bod 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Monitorování

Po zahájení léčby je nutné minimálně jednou za rok vyšetřit hladiny cholestanolu, žlučových alkoholů v moči a funkci jater, a podle toho upravovat dávkování (viz bod 4.2). Mohou být zapotřebí další nebo častější vyšetření za účelem monitorování léčby během období rychlého růstu, průvodních nemocí nebo těhotenství (viz bod 4.6).

Společné podání chenodeoxycholové kyseliny s jinými léčivými přípravky

Společné podání s cyklosporinem, sirolimem a fenobarbitalem se nedoporučuje, podrobnosti viz bod 4.5.

Colestipol nebo antacida obsahující hydroxid hlinitý a/nebo smektit musí být podávány buď 2 hodiny před, nebo 2 hodiny po podání chenodeoxycholové kyseliny, podrobnosti viz bod 4.5.

Chenodeoxycholová kyselina musí být podávána buď jednu hodinu před cholestyraminem, nebo 4-6 hodin po něm, podrobnosti viz bod 4.5.

Společné podání s perorální antikoncepcí se nedoporučuje, podrobnosti viz bod 4.5. Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce, podrobnosti viz bod 4.6.

U pacientů s CTX nebyly prováděny studie interakce s chenodeoxycholovou kyselinou podávanou souběžně s dalšími léčivými přípravky.

Colestipol a antacida

Chenodeoxycholová kyselina se nesmí podávat společně s colestipolem nebo antacidy obsahujícími hydroxid hlinitý a/nebo smektit (oxid hlinitý), protože tyto přípravky vážou léčivou látku chenodeoxycholové kyseliny ve střevech a tím brání její reabsorpci a účinnosti. Je-li potřeba podávat léčivý přípravek obsahující jednu z těchto léčivých látek, musí být podán buď 2 hodiny před, nebo

2 hodiny po užití chenodeoxycholové kyseliny. Cholestyramin

Chenodeoxycholová kyselina nesmí být podávána společně s cholestyraminem, protože tento váže chenodeoxycholovou kyselinu ve střevech a tím brání její reabsorpci a účinnosti. Je-li nutné podávat cholestyramin, pak musí být chenodeoxycholová kyselina podávána buď jednu hodinu před cholestyraminem, nebo 4–6 hodin po něm.

Cyklosporin a sirolimus

U cyklosporinu byla prokázána redukce syntézy chenodeoxycholové kyseliny prostřednictvím inhibice CYP27A1 a zvýšení aktivity HMG CoA reduktázy. Podobný účinek na CYP27A1, i když při větších dávkách, byl také prokázán u sirolimu. Společnému podání chenodeoxycholové kyseliny

s cyklosporinem nebo sirolimem je třeba se vyhnout. Je-li podání cyklosporinu nebo sirolimu považováno za nezbytné, je nutné pečlivě monitorovat hladinu žlučových alkoholů v séru a moči a podle toho upravit dávku chenodeoxycholové kyseliny.

Fenobarbital

Společné podání chenodeoxycholové kyseliny s fenobarbitalem zvyšuje aktivitu HMG CoA reduktázy a tím působí proti jednomu z farmakodynamických účinků chenodeoxycholové kyseliny u CTX. Je-li podání fenobarbitalu považováno za nezbytné, je nutné pečlivě monitorovat hladinu žlučových alkoholů v séru a moči a podle toho upravit dávku chenodeoxycholové kyseliny.

Perorální antikoncepce

Podání perorální antikoncepce snižuje nahromadění chenodeoxycholové kyseliny. Perorální antikoncepce tak může zhoršit základní deficit a působit proti účinnosti chenodeoxycholové kyseliny u CTX. Společné podání s perorální antikoncepcí se nedoporučuje.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. U pacientek, které užívají chenodeoxycholovou kyselinu, se nedoporučuje používání perorální antikoncepce, podrobnosti viz bod 4.5.

Těhotenství

Pacientky s CTX a vysokou hladinou cholestanolu prokazovaly negativní výsledky během těhotenství. V odborné literatuře se uvádí dvě nitroděložní úmrtí u matky s CTX. Dvě těhotenství u matek s CTX měla za následek předčasný porod s prokázanou nitroděložní růstovou retardací, rovněž uvedeno

v odborné literatuře. Nejsou žádné nebo jen omezené údaje o používání chenodeoxycholové kyseliny u těhotných žen. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Užívání kyselina chenodeoxycholové se nedoporučuje během těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda jsou chenodeoxycholová kyselina a její metabolity vylučovány do lidského mléka. Riziko pro kojené novorozence /kojence nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání chenodeoxycholové kyseliny.

Fertilita

Chenodeoxycholová kyselina je endogenní žlučová kyselina, která se používá k substituční léčbě, a předpokládá se, že při terapeutických dávkách nemá žádné účinky na plodnost.

Chenodeoxycholová kyselina má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky u pacientů (jak u dospělých tak u dětí) užívajících chenodeoxycholovou kyselinu jsou obecně mírné až středně závažné; hlavní pozorované účinky jsou uvedeny v tabulce níže.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů MedDRA s následujícími parametry: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Ve dvou neintervenčních studiích s chenodeoxycholovou kyselinou byly hlášeny celkem tři nežádoucí účinky u tří ze 63 pacientů (vzorek osob, které obdržely léčivý přípravek) Uvedené tři nežádoucí účinky byly všechny nezávažné. Jeden případ mírné občasné zácpy se vyskytl u dospělé osoby a jeden případ u dítěte. Jeden případ nežádoucí účinku postihujícího játra se vyskytl u dva týdny starého kojence s diagnózou CTX a je dále popsán v následující části textu.

Pediatrická populace

Ve dvou neintervenčních studiích s chenodeoxycholovou kyselinou bylo celkem 14 pediatrických pacientů s CTX léčeno chenodeoxycholovou kyselinou: 1 kojenec (0 až < 2 roky), 6 dětí (2 roky až

< 12 let) a 7 dospívajících (12 let až < 18 let). Všichni pediatričtí pacienti obdrželi 15 mg/kg/den jako počáteční dávku.

U jediného kojenec zahrnutého do studie byla prokázána zvýšená funkce jater během šesti týdnů od začátku léčby. Funkce jater kojence se normalizovala po dočasném přerušení léčby chenodeoxycholovou kyselinou. Substituce chenodeoxycholové kyseliny byla obnovena a udržována při nižší dávce 5 mg/kg/den bez dalších komplikací.

Tento případ hepatálního nežádoucí účinku u kojence se projevil současně s dalšími nálezy, například současnou parechovirovou infekcí, současným podáním léčivých přípravků, u kterých je znám vliv na funkci jater (acyklovir a fenobarbital) a přítomností hyperbilirubinemie při narození.

Vzhledem k vzácnosti CTX je dostupná literatura nedostačující k detekování rozdílu v bezpečnosti chenodeoxycholové kyseliny v rámci pediatrických věkových skupin nebo mezi pediatrickými a dospělými pacienty.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Pravděpodobnost poškození předávkováním je považována za extrémně nízkou, protože kumulace chenodeoxycholové kyseliny je nepravděpodobná vzhledem k účinnému endogennímu mechanismu eliminace a exkrece.