SUBOXONE 4MG/1MG Sublingvální film

Substituční léčba závislosti na opioidech v rámci lékařské, sociální a psychologické péče. Účelem složky naloxon je zabránit nesprávnému intravenóznímu použití. Přípravek Suboxone je indikován k léčbě dospělých a dospívajících osob starších 15 let, které souhlasily s léčbou své závislosti.

Léčba musí být prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou fyzické závislosti na

opioidech / závislosti na opioidech spojené se změnou chování.

Opatření před indukcí

Před zahájením léčby má být stanoven typ závislosti na opioidech (tj. dlouhodobě nebo krátkodobě působící opioid), doba od posledního užití opioidu a stupeň závislosti na opioidu. Pro zabránění urychlení syndromu z vysazení má být provedena indukce pouze kombinací buprenorfin/naloxon nebo buprenorfinem, když jsou objektivní a jasné známky syndromu z vysazení zřejmé (jak ukazuje např. skóre značící nízký až střední odvykací stav na schválené stupnici odvykacích stavů Clinical Opioid Withdrawal Scale; COWS).

• U pacientů závislých na heroinu nebo krátkodobě působících opioidech má být první dávka kombinace buprenorfin/naloxon užita tehdy, když se objeví známky syndromu z vysazení, ale ne dříve než 6 hodin po posledním užití dávky opioidu.

• U pacientů užívajících methadon má být dávka methadonu před zahájením léčby kombinací buprenorfin/naloxon snížena na maximálně 30 mg/den. Při zahájení léčby kombinací buprenorfin/naloxon má být zvážen dlouhý biologický poločas methadonu. První dávka kombinace buprenorfin/naloxon má být užita až když se objeví známky syndromu z vysazení, ale ne dříve než 24 hodin po posledním užití methadonu. Buprenorfin může u pacientů závislých na methadonu uspíšit syndrom z vysazení.

Dávkování

Zahájení léčby (indukce)

Doporučená zahajovací dávka u dospělých a dospívajících osob starších 15 let je 4 mg/1 mg a tuto dávku lze 1. den podávat opakovaně až do maximální denní dávky 12 mg/3 mg, aby se minimalizovaly nežádoucí příznaky z vysazení a pacient v léčbě setrval.

Vzhledem k tomu, že expozice naloxonu po bukálním podání je poněkud vyšší než po sublingválním podání, doporučuje se během indukce použít sublingvální místo podání, aby se minimalizovala expozice naloxonu a snížilo se riziko rychlejšího nástupu syndromu z vysazení.

Během zahájení léčby se doporučuje každodenní dohled při podávání dávky pro zajištění správného sublingválního umístění dávky a pro sledování odpovědi pacienta na léčbu jako návod pro účinnou titraci dávky podle klinického účinku.

Stabilizace dávky a udržovací léčba

Po indukci léčby 1. den musí být pacient rychle stabilizován na přiměřené udržovací dávce pomocí titrace, aby se dosáhlo dávky, která zajistí pokračování pacienta v léčbě a potlačí účinky syndromu z vysazení opioidů. Toto dávkování se řídí opětovným posouzením klinického a psychologického stavu pacienta. Maximální jednorázová denní dávka nemá překročit 24 mg buprenorfinu.

Během udržovací léčby může být nutné pravidelně restabilizovat pacienta na nové udržovací dávce

v reakci na měnící se potřeby pacienta.

Dávkování méně často než každodenně

Po dosažení uspokojivé stabilizace může být frekvence podávání přípravku Suboxone snížena na dvojnásobek individuálně titrované denní dávky podávaný obden. Například pacient stabilizovaný na denní dávce 8 mg/2 mg může dostávat 16 mg/4 mg obden bez podání dávky v jiných dnech.

U některých pacientů může být frekvence podávání přípravku Suboxone po dosažení úspěšné stabilizace snížena na 3krát týdně (například v pondělí, ve středu a v pátek). Pondělní a středeční dávka má být dvakrát tak velká, než je individuálně titrovaná denní dávka a páteční dávka má být třikrát tak velká, než je individuálně titrovaná denní dávka bez podání dávky v jiných dnech. Avšak dávka podaná v jednom dni nesmí překročit 24 mg. Pro pacienty, jejichž stav vyžaduje titrovanou denní dávku > 8 mg buprenorfinu/den nemusí být tento režim vhodný.

Ukončení léčby

Po dosažení uspokojivé stabilizace, a pokud pacient souhlasí, může být dávka postupně redukována na nižší udržovací dávku; v některých příznivých případech může být léčba přerušena. Dostupnost sublingválního filmu v dávkách 2 mg/0,5 mg, 4 mg/1 mg a 8 mg/2 mg umožňuje titraci směrem

k nižším dávkám. U pacientů s potřebou nižší dávky buprenorfinu mohou být použity sublingvální

tablety obsahující 0,4 mg buprenorfinu. Po ukončení léčby mají být pacienti sledováni vzhledem

k potenciálnímu riziku relapsu.

Přechod mezi sublingválním a bukálním místem podání

Systémová expozice buprenorfinu u bukálního a sublingválního podání filmu Suboxone je přibližně

stejná (viz bod 5.2). Proto mohou pacienti po dokončení indukce přecházet mezi bukálním

a sublingválním podáváním bez významného rizika poddávkování nebo předávkování.

Přechod mezi buprenorfinem a kombinací buprenorfin/naloxon

Kombinace buprenorfin/naloxon a buprenorfin mají při sublingválním podání podobné klinické účinky

a jsou tedy zaměnitelné; nicméně před přechodem mezi kombinací buprenorfin/naloxon

a buprenorfinem mají ošetřující lékař i pacient se změnou souhlasit a pacient má být sledován pro

případ, že by bylo nutné dávku znovu upravit.

Přechod mezi sublingválními tabletami a filmem (když je to vhodné)

Pacienti, kteří přecházejí mezi sublingválními tabletami Suboxone a filmem Suboxone, mají zahajovat léčbu stejnou dávkou jako u dříve podávaného léčivého přípravku. Při přechodu mezi léčivými přípravky však může být nezbytná úprava dávky. Vzhledem k potenciálně vyšší relativní biologické dostupnosti filmu Suboxone ve srovnání se sublingválními tabletami Suboxone mají být pacienti, kteří přecházejí ze sublingválních tablet na film, monitorováni vzhledem k možnosti předávkování. Pacienti přecházející z filmu na sublingvální tablety mají být sledováni s ohledem na možný výskyt syndromu z vysazení nebo jiných známek poddávkování. V klinických studiích neodpovídala farmakokinetika filmu Suboxone konzistentně odpovídajícím silám sublingválních tablet Suboxone, ani kombinacím (viz bod 5.2). Při přechodu mezi filmem Suboxone a sublingválními tabletami Suboxone má být pacient monitorován pro případ, že by bylo třeba dávku znovu upravit. Nedoporučuje se kombinování různých forem přípravku nebo střídání mezi přípravkem ve formě filmu a ve formě sublingválních tablet.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Bezpečnost a účinnost kombinace buprenorfin/naloxon u starších pacientů ve věku více než 65 let

nebyly stanoveny. Není možné doporučit žádné dávkování.

Porucha funkce jater

Protože farmakokinetika kombinace buprenorfin/naloxon může být u pacientů s poruchou funkce jater změněna, jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater doporučeny nižší zahajovací dávky a pečlivá titrace dávky. Kombinace buprenorfin/naloxon je kontraindikována

u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Úprava dávkování kombinace buprenorfin/naloxon není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se doporučuje při určování dávky postupovat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kombinace buprenorfin/naloxon u dětí ve věku do 15 let nebyly stanoveny.

Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání

Pouze sublingvální podání nebo bukální podání.

Během indukce se má kombinace buprenorfin/naloxon podávat sublingválně. Během udržovací léčby je možno přípravek Suboxone ve formě filmu podávat bukálně a/nebo sublingválně.

Film se nesmí polykat. Film má být vložen pod jazyk nebo na vnitřní stranu tváře, kde se nechá úplně rozpustit. Pacientům se doporučuje zvlhčit si před podáním ústa. Pacienti nemají polykat nebo konzumovat jídlo nebo nápoje, dokud se film úplně nerozpustí. S filmem se po umístění nesmí hýbat; pacient má být poučen ohledně správné techniky podávání.

Při bukálním podání se má jeden film umístit na vnitřní stranu pravé nebo levé tváře. Pokud je

k dosažení předepsané dávky nutné použít další film, má se umístit na protilehlou stranu. Film musí zůstat na vnitřní straně tváře, dokud se úplně nerozpustí. Pokud je k dosažení předepsané dávky nutné použit třetí film, má se umístit na vnitřní stranu pravé nebo levé tváře, jakmile se první dva filmy úplně rozpustí.

Při sublingválním podání se má jeden film umístit pod jazyk. Pokud je k dosažení předepsané dávky nutné použít další film, má se umístit pod jazyk na protilehlou stranu. Film musí zůstat pod jazykem, dokud se úplně nerozpustí. Pokud je k dosažení předepsané dávky nutné použit třetí film, má se umístit pod jazyk, jakmile se první dva filmy úplně rozpustí.

Denní dávku přípravku Suboxone lze připravit z několika filmů o různé síle. Mohou být užity všechny najednou nebo ve dvou rozdělených dávkách. Druhá dávka se umístí sublingválně a/nebo bukálně ihned po rozpuštění první dávky.

Současně se nemají podávat více než dva filmy. Je nutné zajistit, aby se filmy nepřekrývaly. Film se nesmí půlit nebo rozdělovat na menší dávky.

• Hypersensitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• Závažná respirační insuficience

• Těžká porucha funkce jater

• Akutní alkoholismus nebo delirium tremens

• Souběžné podávání antagonistů opioidů (naltrexon, nalmefen) pro léčbu závislosti na alkoholu

  nebo opioidech

Nesprávné použití, zneužití a nevhodné použití

Buprenorfin může být nesprávně použit nebo zneužit podobným způsobem jako jiné opioidy, legální nebo nelegální. Rizika nesprávného použití a zneužití zahrnují předávkování, šíření virových nebo lokalizovaných a systémových infekcí přenášených krevní cestou, útlum dýchání a poškození jater. Nesprávné použití buprenorfinu jinou osobou než pacientem, kterému je předepsán, představuje další riziko výskytu nových jedinců se závislostí užívajících buprenorfin jako primární zneužívanou drogu. Může se vyskytnout, pokud je lék distribuován pro nelegální použití přímo pacientem, kterému je předepsán nebo pokud není léčivý přípravek zabezpečen proti krádeži.

Není-li léčba kombinací buprenorfin/naloxon optimální, může podpořit pacienta v nesprávném používání přípravku, což může vést k předávkování nebo přerušení léčby. Pacient, který je poddávkován kombinací buprenorfin/naloxon, může reagovat na nekontrolované příznaky z vysazení samoléčbou pomocí opioidů, alkoholu nebo dalších sedativ-hypnotik, jako jsou benzodiazepiny.

Pro minimalizaci rizika nesprávného a nevhodného použití a zneužití se mají přijmout příslušná opatření při předepisování a výdeji buprenorfinu, jako je nepředepisování více balení najednou v časné fázi léčby, a mají se provádět následné prohlídky pacienta s klinickým monitorováním, které je vhodné pro potřeby pacienta.

Kombinace buprenorfinu a naloxonu v přípravku Suboxone je určena pro zabránění nesprávnému použití a zneužití buprenorfinu. Očekává se, že nesprávné intravenózní nebo intranazální použití přípravku Suboxone bude méně pravděpodobné než u samotného buprenorfinu, protože naloxon v tomto léčivém přípravku může vyvolat syndrom z vysazení u jedinců závislých na heroinu, methadonu nebo jiných opioidních agonistech.

Poruchy dýchání spojené se spánkem

Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání spojené se spánkem včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a hypoxemie spojené se spánkem. Používání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. Je třeba zvážit snížení celkové dávky opioidů u pacientů, u nichž se projevuje CSA.

Respirační deprese

Bylo hlášeno několik případů úmrtí v důsledku respirační deprese, zejména při podání buprenorfinu v kombinaci s benzodiazepiny (viz bod 4.5) nebo pokud nebyl buprenorfin užíván podle předpisu. Úmrtí byla také hlášena v souvislosti se souběžným podáváním buprenorfinu a dalších tlumivých látek, jako jsou alkohol nebo jiné opioidy. Pokud je buprenorfin podáván jedincům bez závislosti na opioidech, kteří nejsou tolerantní k účinkům opioidů, může potenciálně dojít k výskytu fatální respirační deprese.

Tento přípravek má být používán s opatrností u pacientů s astmatem nebo respirační insuficiencí (např. chronickou obstrukční plicní nemocí, cor pulmonale, sníženou respirační rezervou, hypoxií, hyperkapnií, již existujícím útlumem dýchání nebo kyfoskoliózou (zakřivením páteře vedoucím

k potenciální dušnosti)).

Kombinace buprenorfin/naloxon může v případě náhodného nebo úmyslného požití způsobit vážnou, potenciálně fatální respirační depresi u dětí a osob bez závislosti. Pacienti musí být upozorněni, aby sáček ukládali na bezpečné místo, nikdy jej neotvírali v předstihu a uchovávali jej mimo dosah dětí

a dalších členů domácnosti, a také na to, aby tento přípravek neužívali před dětmi. V případě náhodného požití nebo podezření na požití je nutné okamžitě kontaktovat lékařskou pohotovost.

Tlumivý účinek na CNS

Kombinace buprenorfin/naloxon může vyvolat ospalost, zvláště pokud je užívána v kombinaci

s alkoholem nebo látkami tlumícími centrální nervový systém (CNS) (jako jsou benzodiazepiny, trankvilizéry, sedativa nebo hypnotika, viz body 4.5 a 4.7).

Riziko souběžného používání sedativ jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné léčivé přípravky

Souběžné používání kombinace buprenorfin/naloxon a sedativ jako jsou benzodiazepiny nebo obdobné léčivé přípravky může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a úmrtí. Vzhledem k těmto rizikům je souběžné předepisování s těmito sedativy vyhrazeno pro pacienty, u nichž není možná alternativní léčba. Pokud dojde k rozhodnutí předepsat kombinaci buprenorfin/naloxon souběžně se sedativy, má být použita nejnižší účinná dávka sedativ a délka léčby má být co nejkratší. Pacienti mají být pečlivě sledováni ohledně známek a příznaků respirační deprese a sedace. V tomto ohledu se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto příznacích věděli (viz

bod 4.5). Serotoninový syndrom

Souběžné podávání přípravku Suboxone a dalších serotonergních látek, např. inhibitorů MAO, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo tricyklických antidepresiv, může vést k serotoninovému syndromu, což je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.5).

Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními látkami klinicky opodstatněná, doporučuje se pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a zvýšení dávky.

Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální symptomy.

V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti symptomů zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

Závislost

Buprenorfin je částečný agonista µ (mí)-opiátového receptoru a jeho chronické podávání vyvolává závislost opioidního typu. Studie na zvířatech a rovněž zkušenosti z klinické praxe prokázaly, že buprenorfin může vyvolat závislost, ale na nižší úrovni než plný agonista, např. morfin.

Náhlé vysazení léčby se nedoporučuje, protože může vést k syndromu z vysazení, který může mít opožděný nástup.

Hepatitida a poruchy jaterních funkcí

V klinických studiích i v hlášeních o nežádoucích účincích po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy akutního poškození jater u osob závislých na opioidech. Spektrum abnormalit se pohybuje od přechodných asymptomatických elevací jaterních aminotransferáz až k hlášení případů selhání jater, nekrózy jater, hepatorenálního syndromu, hepatální encefalopatie a úmrtí. V mnoha případech může mít přítomnost již existujícího mitochondriálního poškození (genetické onemocnění, abnormality jaterních enzymů, infekce virem hepatitidy B nebo C, zneužívání alkoholu, anorexie, souběžné používání jiných potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků) a pokračování v injekční aplikaci drog kauzální nebo nápomocnou roli. Tyto základní faktory musí být zváženy před předepsáním kombinace buprenorfin/naloxon a v průběhu léčby touto kombinací. V případě podezření na případ jaterního poškození se vyžadují další biologická a etiologická vyhodnocení. Podle výsledků může být léčivý přípravek opatrně vysazen tak, aby se předešlo příznakům z vysazení a návratu k ilegálnímu používání drogy. Pokud se v léčbě pokračuje, je nutno pečlivě sledovat jaterní funkce.

Urychlení syndromu z vysazení opioidů

Při zahájení léčby kombinací buprenorfin/naloxon si musí být lékař vědom částečného agonistického profilu buprenorfinu, který může urychlit syndrom z vysazení u pacientů závislých na opioidech, zvláště je-li podáván dříve než za 6 hodin po poslední dávce heroinu nebo jiného krátkodobě působícího opioidu nebo je-li podáván dříve než 24 hodin po poslední dávce methadonu. V souvislosti s přechodem z buprenorfinu nebo methadonu na kombinaci buprenorfin/naloxon byl hlášen výskyt příznaků syndromu z vysazení, proto mají být v tomto přechodném období pacienti pečlivě sledováni. Aby se zabránilo urychlenému nástupu syndromu z vysazení, má být indukce kombinací buprenorfin/naloxon provedena až když jsou zřejmé objektivní známky syndromu z vysazení (viz

bod 4.2).

Příznaky z vysazení mohou také souviset se suboptimálním dávkováním.

Porucha funkce jater

Účinky poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu byly hodnoceny ve studii

po uvedení přípravku na trh. Buprenorfin i naloxon jsou rozsáhle metabolizovány v játrech

a u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater byly ve srovnání se zdravými subjekty zjištěny vyšší plazmatické hladiny obou látek, buprenorfinu i naloxonu. U pacientů musí být sledovány známky a příznaky vyvolané urychleným vysazením opioidů, toxicitou nebo předávkováním způsobeným zvýšenými hladinami naloxonu a/nebo buprenorfinu.

Před zahájením léčby se doporučuje provést jaterní testy a zdokumentovat stav s ohledem na virovou hepatitidu. U pacientů, kteří mají pozitivní výsledky vyšetření na virovou hepatitidu, souběžně užívají jiné léčivé přípravky (viz bod 4.5) nebo již mají poruchu funkce jater, existuje zvýšené riziko poškození jater. Doporučuje se pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater má být kombinace buprenorfin/naloxon používána s opatrností (viz body 4.3 a 5.2). U pacientů se závažnou jaterní nedostatečností je používání buprenorfinu/naloxonu kontraindikováno.

Porucha funkce ledvin

Renální eliminace může být prodloužena, protože 30 % podané dávky se vylučuje ledvinami.

U pacientů s renálním selháním dochází ke kumulaci metabolitů buprenorfinu. Proto se při určování dávky pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) doporučuje postupovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Inhibitory CYP3A4

Podávání léčivých přípravků, které inhibují enzym CYP3A4, může vést ke zvýšeným koncentracím buprenorfinu. Může být nutné snížení dávky kombinace buprenorfin/naloxon. U pacientů, kteří jsou již léčeni inhibitory CYP3A4, má být dávka kombinace buprenorfin/naloxon pečlivě titrována, protože u těchto pacientů může být dostačující snížená dávka (viz bod 4.5).

Skupinové účinky

Opioidy mohou vyvolat ortostatickou hypotenzi u ambulantně léčených pacientů.

Opioidy mohou zvýšit tlak mozkomíšního moku, což může způsobit záchvaty, proto mají být opioidy používány s opatrností u pacientů s úrazem hlavy, intrakraniálními lézemi či za jiných okolností, kdy může dojít ke zvýšení tlaku mozkomíšního moku nebo u pacientů se záchvaty v anamnéze.

Opioidy mají být používány s opatrností u pacientů s hypotenzí, hypertrofií prostaty nebo stenózou

uretry.

Opioidy indukovaná mióza, změny na úrovni vědomí nebo změny ve vnímání bolesti jako příznaku onemocnění mohou interferovat se schopností pacienta vyhodnotit svůj stav nebo ztížit diagnózu či zastřít klinický průběh souběžného onemocnění.

Opioidy mají být používány s opatrností u pacientů s myxedémem, hypotyreózou nebo

adrenokortikální insuficiencí (např. Addisonova nemoc).

U opioidů bylo prokázáno, že zvyšují tlak ve žlučovodu, a mají být používány s opatrností u pacientů

s dysfunkcí žlučových cest.

Opioidy mají být podávány s opatrností starším nebo oslabeným pacientům.

Souběžné užívání inhibitorů monoaminooxidázy (monoamine oxidase inhibitors, MAOI) může vyvolat zvýšení účinků opioidů, což vyvozujeme na základě zkušeností s morfinem (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje roztok maltitolu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy

s intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje oranžovou žluť (E 110). Oranžová žluť může způsobit alergické

reakce.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom filmu, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Pediatrická populace

Použití u dospívajících osob (ve věku 15 až < 18 let)

Vzhledem k nedostatku údajů u dospívajících osob (ve věku 15 až < 18 let) mají být pacienti v této

věkové skupině během léčby sledováni pečlivěji.

Kombinace buprenorfin/naloxon nemá být užívána společně s:

• alkoholickými nápoji nebo léčivými přípravky obsahujícími alkohol, protože alkohol zvyšuje sedativní účinek buprenorfinu (viz bod 4.7).

  Kombinace buprenorfin/naloxon má být užívána s opatrností, je-li podávána společně:

• se sedativy jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné léčivé přípravky.

  Souběžné používání opioidů a sedativ jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné léčivé přípravky zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí z důvodu přídavného tlumícího účinku na CNS. Dávka a trvání souběžného používání sedativ má být omezená (viz bod 4.4).

  Pacienti mají být upozorněni na mimořádné nebezpečí samovolného užití benzodiazepinů bez lékařského předpisu v průběhu užívání tohoto léku a na to, že v případě souběžného používání benzodiazepinů s tímto léčivým přípravkem musí léčba probíhat pouze podle pokynů ošetřujícího lékaře (viz bod 4.4).

  • Souběžné používání přípravku Suboxone s gabapentinoidy (gabapentinem a pregabalinem)

  může vést k respirační depresi, hypotenzi, hluboké sedaci, kómatu nebo úmrtí (viz bod 4.4).

• s ostatními léky s tlumícími účinky na centrální nervový systém, ostatními opioidními deriváty (např. methadonem, analgetiky a antitusiky), některými antidepresivy, sedativními antagonisty H¹-receptorů, barbituráty, anxiolytiky jinými než benzodiazepiny, neuroleptiky, klonidinem

  a příbuznými látkami: tyto kombinace zvyšují útlum centrálního nervového systému. Snížená úroveň pozornosti může být riziková při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.

• Kromě toho může být u pacientů užívajících kombinaci buprenorfin/naloxon při podávání úplných opioidních agonistů obtížné dosáhnout adekvátní analgezie. Z tohoto důvodu existuje riziko potenciálního předávkování úplným agonistou, a to zejména při pokusu o překonání částečného agonistického účinku buprenorfinu, nebo pokud klesají hladiny buprenorfinu

  v plazmě.

• se serotonergními léčivými látkami, např. inhibitory MAO, selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo tricyklickými antidepresivy, neboť dochází ke zvýšení rizika serotoninového syndromu, což je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.4).

• Naltrexon a nalmefen jsou antagonisty opioidů, které mohou blokovat farmakologické účinky buprenorfinu. Souběžné podávání během léčby kombinací buprenorfin/naloxon je kontraindikováno vzhledem k potenciálně nebezpečné interakci, která může urychlit náhlý nástup prodloužených a intenzivních příznaků z vysazení opioidů (viz bod 4.3).

• s inhibitory CYP3A4: studie interakcí buprenorfinu s ketokonazolem (účinným inhibitorem CYP3A4) ukázaly zvýšené C^max a AUC (plocha pod křivkou) buprenorfinu (přibližně o 50 %, respektive 70 %) a v menší míře i norbuprenorfinu. Pacienti užívající přípravek Suboxone mají být pečlivě monitorováni a v případě souběžného užívání účinných inhibitorů CYP3A4 (např. inhibitorů proteáz ritonaviru, nelfinaviru nebo indinaviru, nebo azolových antimykotik ketokonazolu nebo itrakonazolu, či makrolidových antibiotik), může být žádoucí snížení dávky.

• s induktory CYP3A4: Souběžné používání induktorů CYP3A4 s buprenorfinem může snižovat plazmatické koncentrace buprenorfinu, což může vést k suboptimální léčbě závislosti na opioidech buprenorfinem. Doporučuje se, aby byli pacienti léčení kombinací buprenorfin/naloxon při souběžném podávání induktorů (např. fenobarbitalu, karbamazepinu, fenytoinu, rifampicinu) pečlivě sledováni. Dávka buprenorfinu nebo induktoru CYP3A4 může vyžadovat odpovídající úpravu.

• Souběžné používání MAOI může vyvolat zvýšení účinků opioidů, což vyvozujeme na základě

  zkušeností s morfinem.

Těhotenství

Údaje o podávání kombinace buprenorfin/naloxon těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou

k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Ke konci těhotenství může buprenorfin i po krátké době podávání indukovat respirační depresi

u novorozence. Dlouhodobé podávání buprenorfinu během posledních tří měsíců těhotenství může vyvolat syndrom z vysazení u novorozence (např. hypertonii, třes novorozence, agitovanost novorozence, myoklonus nebo křeče). Tento syndrom se objevuje obvykle se zpožděním několika hodin až několika dnů po porodu.

Vzhledem k dlouhému poločasu buprenorfinu má být na konci těhotenství zváženo monitorování novorozence po dobu několika dnů, aby se předešlo riziku respirační deprese nebo syndromu

z vysazení u novorozenců.

Kromě toho má používání kombinace buprenorfin/naloxon během těhotenství posoudit lékař. Kombinace buprenorfin/naloxon má být používána během těhotenství pouze, pokud potenciální přínos léčby převáží potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se naloxon vylučuje do lidského mateřského mléka. Buprenorfin a jeho metabolity jsou vylučovány do lidského mateřského mléka. Bylo zjištěno, že u potkanů buprenorfin inhibuje laktaci. Proto má být kojení v průběhu léčby přípravkem Suboxone přerušeno.

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly snížení fertility samic při vysokých dávkách (systémová expozice

> 2,4násobek expozice u člověka při maximální doporučené dávce 24 mg buprenorfinu, na základě

AUC; viz bod 5.3).

Kombinace buprenorfin/naloxon má malý až střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, pokud je podávána pacientům závislým na opioidech. Tento léčivý přípravek může vyvolat ospalost, závrať nebo poruchu myšlení, zvláště při zahájení a úpravě léčby. Pokud je užíván spolu s alkoholem nebo léky tlumícími centrální nervový systém, může dojít k zesílení účinku (viz body 4.4 a 4.5).

Pacienti mají být upozorněni na nebezpečí při řízení a obsluze nebezpečných strojů, jelikož kombinace buprenorfin/naloxon může nepříznivě ovlivnit jejich schopnost takovéto aktivity provádět.

Souhrn bezpečnostního profilu

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s léčbou, které byly hlášeny během pivotních klinických studií, patřily zácpa a příznaky běžně spojované s vysazením (např. nespavost, bolest hlavy, nauzea, hyperhidróza a bolest). Některá hlášení záchvatů, zvracení, průjmu a zvýšených hodnot jaterních testů byla považována za závažná.

Nejčastější nežádoucí účinky související s léčbou, které byly spojovány se sublingválním nebo bukálním podáním kombinace buprenorfin/naloxon, byly hypoestézie úst, respektive erytém sliznice úst. Další nežádoucí účinky spojené s léčbou, které byly hlášeny více než jedním pacientem, byly zácpa, glosodynie a zvracení.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou také zahrnuty.

Frekvence možných nežádoucích účinků uvedených níže jsou definované podle následujících

konvence:

velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky kombinace buprenorfin/naloxon související s léčbou zaznamenané v klinických studiích a ve sledování po uvedení na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

V případech intravenózního zneužití léku jsou některé nežádoucí účinky připisovány spíše zneužití než léčivému přípravku. Zahrnují lokální reakce, někdy septické (absces, celulitida) a potenciálně závažnou akutní hepatitidu, přičemž byly hlášeny další infekce, jako jsou pneumonie, endokarditida (viz bod 4.4).

U pacientů s výraznou drogovou závislostí může úvodní podání buprenorfinu vyvolávat obdobný

syndrom z vysazení léku, jaký je spojen s podáváním naloxonu (viz body 4.2 a 4.4.).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Příznaky

Primárním příznakem vyžadujícím intervenci v případě předávkování je respirační deprese, která je důsledkem útlumu centrálního nervového systému a může vést k respirační zástavě a úmrtí. Mezi známky předávkování mohou rovněž patřit somnolence, amblyopie, mióza, hypotenze, nauzea, zvracení a/nebo poruchy řeči.

Léčba

Mají být zahájena obecná podpůrná opatření, včetně pečlivého sledování respiračních a srdečních funkcí pacienta. Mají být zahájeny symptomatická léčba respirační deprese a standardní opatření intenzivní péče. Musí být zajištěna průchodnost dýchacích cest pacienta a asistovaná nebo kontrolovaná ventilace. Pacient má být přemístěn na pracoviště, kde je k dispozici kompletní vybavení pro resuscitaci.

Jestliže pacient zvrací, je nutné se preventivně postarat, aby neaspiroval zvratky.

Doporučuje se použít antagonistu opioidů (např. naloxon), i když může mít jen mírný vliv na zvrácení respiračních symptomů buprenorfinu ve srovnání s jeho účinky na plné agonisty opioidů.

Při stanovení délky léčby, a pokud je nutný lékařský dohled při léčbě předávkování, je třeba vzít

v úvahu dlouhé trvání účinku buprenorfinu v případě, že je používán naloxon. Naloxon může být vylučován rychleji než buprenorfin, což umožňuje návrat dříve kontrolovaných příznaků předávkování buprenorfinem, takže může být nezbytná kontinuální infuze. Pokud infuze není možná, mohou být nutné opakované dávky naloxonu. Rychlost probíhající intravenózní infuze má být titrována podle reakce pacienta.