ESBRIET 801MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ESBRIET 801MG
Přípravek Esbriet je určen k léčbě idiopatické plicní fibrózy (IPF) u dospělých.
Léčbu přípravkem Esbriet má zahájit a sledovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě
idiopatické plicní fibrózy.
Dávkování
Dospělí
Denní dávka se má během 14 dnů od zahájení léčby postupně zvýšit až na doporučenou dávku 2403 mg/denně následujícím způsobem:
-
1. až 7. den: dávka 267 mg podána třikrát denně (801 mg denně),
-
8. až 14. den: dávka 534 mg podána třikrát denně (1 602 mg denně),
-
15. den a další dny: dávka 801 mg podána třikrát denně (2 403 mg denně).
Doporučená denní udržovací dávka přípravku Esbriet je 801 mg třikrát denně s jídlem, což činí celkem
2403 mg/den.
Dávky vyšší než 2403 mg denně se nedoporučují u žádného pacienta (viz bod 4.9).
Pacienti, kteří přeruší léčbu přípravkem Esbriet na 14 a více po sobě jdoucích dnů, mají znovu zahájit léčbu tak, že první 2 týdny budou opět dodržovat režim postupného zvyšování dávky až k doporučené denní dávce.
Pokud je přerušení léčby kratší než 14 po sobě jdoucích dnů, může se léčba znovu zahájit rovnou na dávce odpovídající předchozí doporučené denní dávce bez nutnosti postupného zvyšování.
Úpravy dávkování a další doporučení pro bezpečné užívání
Gastrointestinální příhody: Pokud pacienti netolerují léčbu z důvodů gastrointestinálních nežádoucích účinků, je třeba je upozornit, aby léčivý přípravek užívali s jídlem. Pokud příznaky přetrvávají, je možné dávku pirfenidonu snížit na 1–2 tobolky (267–534 mg) dva až třikrát denně s jídlem, a poté dávku podle tolerance pacienta postupně zvyšovat k doporučené denní dávce. Pokud příznaky pokračují, je možné dát pacientovi pokyn, aby na jeden až dva týdny přerušil léčbu, aby mohly symptomy odeznít.
Fotosenzitivní reakce nebo vyrážka: Pokud se u pacientů vyskytne mírná až střední fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, mají být znovu upozorněni na nutnost denně používat krémy s ochranným filtrem a nevystavovat se slunečnímu záření (viz bod 4.4). Dávkování pirfenidonu je možné snížit na 3 tobolky denně (1 tobolka třikrát denně). Pokud vyrážka přetrvává i po 7 dnech, má se léčba přípravkem Esbriet na 15 dní přerušit, přičemž při novém zahájení léčby je třeba postupně zvyšovat doporučenou denní dávku stejným způsobem jako během úvodního období postupného zvyšování dávky.
Pokud se u pacienta objeví závažná fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, je třeba mu dát pokyn, aby přerušil léčbu a vyhledal lékařskou pomoc (viz bod 4.4). Jakmile vyrážka zmizí, je možné znovu začít podávat přípravek Esbriet a postupně zvýšit dávkování až na doporučenou denní dávku podle uvážení lékaře.
Jaterní funkce: Pokud se vyskytne významné zvýšení hladiny alanin a/nebo aspartát aminotransferáz (ALT/AST) s nebo bez zvýšení hladiny bilirubinu, je třeba dávkování pirfenidonu upravit nebo léčbu přerušit podle pokynů uvedených v bodě 4.4.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let a více není třeba dávkování upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child Pugh třída A a B) není nutná žádná úprava dávkování. Protože však u některých jedinců s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater může být zvýšena hladina pirfenidonu v plazmě, je třeba u této skupiny pacientů při léčbě přípravkem Esbriet postupovat obezřetně. Léčba přípravkem Esbriet se nemá používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo s terminálním onemocněním jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Přípravek Esbriet se má používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo s
terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu nemají být přípravkem Esbriet léčeni (viz body
a 5.2).
Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Esbriet u pediatrické populace v léčbě onemocnění IPF. Způsob podání
Přípravek Esbriet se používá perorálně. Tablety se polykají vcelku, zapijí se vodou a užívají se spolu s jídlem, aby se snížila pravděpodobnost vzniku nevolnosti a závratí (viz body 4.8 a 5.2).
-
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
-
Angioedém v souvislosti s pirfenidonem v anamnéze (viz bod 4.4).
-
Současné užívání fluvoxaminu (viz bod 4.5).
-
Těžká porucha funkce jater nebo terminální onemocnění jater (viz body 4.2 a 4.4).
-
Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo terminální onemocnění ledvin vyžadující dialýzu (viz body 4.2 a 5.2).
Jaterní funkce
U pacientů léčených přípravkem Esbriet byly často hlášené zvýšené hladiny aminotransferáz. Před zahájením léčby přípravkem Esbriet mají být provedeny testy jaterních funkcí (ALT, AST a bilirubin), přičemž tyto testy se poté mají opakovat během prvních 6 měsíců v měsíčních intervalech
a posléze každé 3 měsíce (viz bod 4.8).
Pokud u pacienta dojde po zahájení léčby přípravkem Esbriet ke zvýšení hladiny aminotransferáz
v rozmezí > 3 až < 5násobku ULN bez zvýšení hodnot bilirubinu a bez příznaků nebo známek polékového poškození jater, mají být vyloučeny jiné příčiny a pacienta je třeba pečlivě sledovat. Má být zváženo přerušení podávání jiných léčivých přípravků, které mohou souviset s jaterní toxicitou. Pokud je to klinicky vhodné, dávkování přípravku Esbriet má být sníženo nebo přerušeno. Jakmile se hodnoty testů jaterních funkcí vrátí do normálního rozmezí, je možné opět začít podávat přípravek Esbriet a postupně podle tolerance zvyšovat jeho dávkování až k doporučené denní dávce.
Polékové poškození jater
Méně často byla zvýšení AST a ALT spojena se současným zvýšením hodnot bilirubinu. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažného polékového poškození jater včetně ojedinělých fatálních případů. (viz bod 4.8).
Mimo doporučeného pravidelného monitorování testů jaterních funkcí má být okamžitě prováděno klinické zhodnocení u pacientů, kteří hlásí příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, včetně únavy, anorexie, diskomfortu v pravé horní části břicha, tmavé moči nebo žloutenky.
Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferáz v rozmezí > 3 až < 5násobku ULN a současně se vyskytne hyperbilirubinémie nebo klinické známky nebo příznaky naznačující poškození jater, má se léčba přípravkem Esbriet trvale ukončit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.
Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferázy na ≥ 5násobek ULN, má se léčba přípravkem Esbriet trvale ukončit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.
Porucha funkce jater
U osob se středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída B) se zvýšila expozice pirfenidonu o 60 %. Přípravek Esbriet je třeba užívat obezřetně u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater (tj. Child-Pugh třída A a B) vzhledem k možnému zvýšení expozice pirfenidonu.
Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.5 a 5.2). Přípravek Esbriet nebyl studován u jedinců s těžkou poruchou funkce jater a nesmí být u těchto pacientů ani používán (viz bod 4.3).
Fotosenzitivní reakce a vyrážka
Během léčby přípravkem Esbriet je třeba zabránit či minimalizovat vystavování se přímému slunečnímu záření (včetně solárních lamp). Pacienti mají být poučeni, aby denně používali krémy s ochranným filtrem, aby nosili oděv, který chrání před slunečními paprsky, a aby neužívali žádné
další léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují fotosenzitivitu. Pacienti mají dostat pokyn, aby příznaky fotosenzitivní reakce nebo vyrážku oznámili svému lékaři. Závažné fotosenzitivní reakce
jsou méně časté. Ve středně závažných až závažných případech fotosenzitivní reakce nebo vyrážky může být nezbytné upravit dávkování nebo dočasně přerušit léčbu (viz bod 4.2).
Závažné kožní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny v souvislosti s léčbou přípravkem Esbriet Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková reakce s eozinofilií
a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Pokud se objeví známky a příznaky připomínající tyto reakce, podávání přípravku Esbriet má být okamžitě ukončeno. Pokud se u pacienta při užívání přípravku Esbriet vyskytl SJS, TEN nebo DRESS, nesmí být léčba přípravkem Esbriet znovu zahájena a má být trvale ukončena.
Angioedém/Anafylaxe
Byl hlášen angioedém (v některých případech závažný), jako je například otok obličeje, rtů a/nebo jazyka, který může být spojen s dýchacími obtížemi nebo sípáním, ve spojení s používáním přípravku Esbriet během sledování po uvedení na trh. Také byly hlášeny anafylaktické reakce. Proto pacienti, u nichž se objeví známky či příznaky angioedému nebo těžkých alergických reakcí po podání přípravku Esbriet, musí léčbu okamžitě přerušit. Pacienti s angioedémem nebo těžkými alergickými reakcemi se musí léčit podle standardů péče. Přípravek Esbriet se nesmí používat u pacientů s angioedémem nebo hypersenzitivitou po podání přípravku Esbriet v anamnéze (viz bod 4.3).
Závratě
U pacientů užívajících přípravek Esbriet byly hlášeny případy závratě. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na tento léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci (viz bod 4.7). U většiny pacientů, u nichž se během klinických studií vyskytly závratě, šlo o ojedinělý případ, přičemž valná část těchto příhod odezněla se střední délkou trvání 22 dnů.
Pokud se závratě nezlepší nebo se jejich závažnost zhorší, je třeba zajistit úpravu dávkování nebo
dokonce přerušení léčby přípravkem Esbriet.
Únava
U pacientů užívajících přípravek Esbriet byla hlášena únava. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na tento léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci (viz bod 4.7).
Úbytek tělesné hmotnosti
U pacientů léčených přípravkem Esbriet byl hlášen úbytek tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Lékaři mají sledovat váhu pacienta a případně mu doporučit zvýšit kalorický příjem, pokud je úbytek tělesné hmotnosti považován za klinicky významný.
Hyponatremie
U pacientů léčených přípravkem Esbriet byla hlášena hyponatremie (viz bod 4.8). Vzhledem k tomu, že příznaky hyponatremie mohou být nepatrné a maskované přítomností komorbidit, doporučuje se pravidelné sledování příslušných laboratorních parametrů, zejména při výskytu evokujících známek a příznaků, jako jsou nauzea, bolest hlavy nebo závrať.
Sodík
Přípravek Esbriet obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.
Pití šťávy (džusu) z grapefruitu je spojováno s inhibicí enzymu CYP1A2, a proto je třeba se ho během léčby pirfenidonem vyvarovat.
Fluvoxamin a inhibitory enzymu CYP1A2
Ve studii fáze 1 vedlo současné podání přípravku Esbriet a fluvoxaminu (silného inhibitoru enzymu CYP1A2 s inhibičními účinky na další izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 a 2D6]) u nekuřáků ke čtyřnásobnému zvětšení expozice pirfenidonu.
Přípravek Esbriet je kontraindikován u pacientů, kteří současně užívají fluvoxamin (viz bod 4.3). Před zahájením léčby přípravkem Esbriet je třeba užívání fluvoxaminu přerušit a během léčby přípravkem Esbriet se mu vyhnout kvůli snížené clearanci pirfenidonu. Další léčiva, která jsou inhibitory enzymu CYP1A2 a jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. CYP2C9, 2C19 a 2D6), nemají být během léčby pirfenidonem podávána.
Extrapolace in vitro a in vivo ukazuje, že silné a selektivní inhibitory CYP1A2 (např. enoxacin) mají potenciál zvyšovat expozici pirfenidonu přibližně dvakrát až čtyřikrát. Pokud se užívání přípravku Esbriet současně se silným a selektivním a inhibitorem CYP1A2 nelze vyhnout, denní dávku pirfenidonu je třeba snížit na 801 mg (267 mg třikrát denně). Je nutné pozorně sledovat, zda u pacienta nedochází v souvislosti s léčbou přípravkem Esbriet k nežádoucím účinkům. V případě potřeby lze Esbriet vysadit (viz bod 4.2 a 4.4).
Současné podání přípravku Esbriet a 750 mg ciprofloxacinu (středně silného inhibitoru CYP1A2) vedlo ke zvýšené expozici pirfenidonu o 81 %. Jestliže je podávání ciprofloxacinu v dávce 750 mg dvakrát denně nezbytné, dávku pirfenidonu je třeba redukovat na 1602 mg denně (534 mg třikrát denně). Esbriet je třeba podávat s opatrností, jestliže je ciprofloxacin podáván v dávkách 250 mg či 500 mg jednou či dvakrát denně.
Přípravek Esbriet je třeba užívat obezřetně u pacientů léčených dalšími středně silnými inhibitory enzymu CYP1A2 (např. amiodaronem, propafenonem).
Zvláštní pozornosti je zapotřebí v případě, kdy se podávají inhibitory enzymu CYP1A2 současně se silnými inhibitory jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu například CYP2C9 (např. amiodaron, flukonazol), 2C19 (např. chloramfenikol) a D6 (např. fluoxetin, paroxetin).
Kouření cigaret a induktory enzymu CYP1A2
Studie fáze 1 zaměřená na interakci hodnotila účinek kouření cigaret (induktor enzymu CYP1A2) na farmakokinetiku pirfenidonu. U kuřáků činila expozice pirfenidonu 50 % hodnoty expozice pozorované u nekuřáků. Kouření má schopnost indukovat tvorbu jaterních enzymů, a zvýšit tak clearanci léčivého přípravku a snížit expozici. Při léčbě přípravkem Esbriet je třeba se vyhnout silným induktorům enzymu CYP1A2 včetně kouření vzhledem k pozorovanému vztahu mezi kouřením cigaret a jeho schopností indukovat enzym CYP1A2. Před léčbou pirfenidonem a během ní se má pacientům doporučit, aby přestali užívat silné induktory enzymu CYP1A2 a přestali kouřit.
Současné užívání může v případě mírných induktorů enzymu CYP1A2 (např. omeprazolu) teoreticky vést ke snížení hladiny pirfenidonu v plazmě.
Současné podávání léčivých přípravků, které působí jako silné induktory jak enzymu CYP1A2, tak i dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. rifampicin), může vést
k významnému snížení hladiny pirfenidonu v plazmě. Tyto léčivé přípravky by se pokud možno neměly podávat.
Těhotenství
Údaje o používání přípravku Esbriet u těhotných žen nejsou k dispozici.
U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě.
Při vysokých dávkách přípravku (≥1000 mg/kg/den) docházelo u potkanů k prodloužení doby gestace a snížení životaschopnosti plodu.
Podávání přípravku Esbriet v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se pirfenidon nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů do mléka, což může vést k hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v mléce (viz bod 5.3).
Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem Esbriet pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit podávání přípravku Esbriet.
Fertilita
V preklinických studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
Přípravek Esbriet může způsobit závratě a únavu, což může mít středně závažný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto by pacienti měli být při řízení nebo obsluhování strojů opatrní, pokud se u nich tyto příznaky objeví.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky během klinických studií s přípravkem Esbriet o dávce 2403 mg/den v porovnání s placebem, v uvedeném pořadí, byly nevolnost (32,4 % oproti 12,2 %), vyrážka (26,2 % oproti 7,7 %), průjem (18,8 % oproti 14,4 %), únava (18,5 % oproti 10,4 %), trávicí potíže (16,1 % oproti 5,0 %), snížená chuť k jídlu (20,7 % oproti 8,0 %), bolesti hlavy (10,1 % oproti 7,7 %) a fotosenzitivní reakce (9,3 % oproti 1,1 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Bezpečnost přípravku Esbriet byla hodnocena v klinických studiích, které zahrnovaly 1650 dobrovolníků a pacientů. V otevřených klinických studiích bylo hodnoceno více než 170 pacientů po dobu delší než pět let a někteří až po dobu 10 let.
Tabulka 1 ukazuje hlášené nežádoucí účinky s četností ≥2 % u 623 pacientů užívajících přípravek Esbriet při doporučeném dávkování 2403 mg/den v rámci tří poolovaných klíčových studií fáze 3. Nežádoucí účinky po uvedení na trh jsou rovněž vyjmenovány v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou vyjmenovány po třídách orgánových systémů a v každé skupině četnosti [Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)] jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Tabulka 1 Nežádoucí účinky rozdělené podle tříd orgánových systémů a frekvence podledatabáze MedDRA | |
| Infekce a infestace | |
| Velmi časté | Infekce horních cest dýchacích |
| Časté | Infekce močových cest |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Méně časté | Agranulocytóza1 |
| Poruchy imunitního systému | |
| Méně časté | Angioedém1 |
| Není známo | Anafylaxe1 |
| Poruchy metabolismu a výživy | |
| Velmi časté | Úbytek hmotnosti; snížená chuť k jídlu |
| Méně časté | Hyponatremie1 |
| Psychiatrické poruchy | |
| Velmi časté | Insomnie |
| Poruchy nervového systému | |
| Velmi časté | Bolesti hlavy; závratě |
| Časté | Ospalost; dysgeuzie; letargie |
| Cévní poruchy | |
| Časté | Návaly horka |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
| Velmi časté | Dyspnoe; kašel |
| Časté | Produktivní kašel |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Velmi časté | Trávicí potíže (dyspepsie); nauzea; průjem; refluxní choroba jícnu; zvracení;zácpa |
| Časté | Distenze břicha; nepříjemné pocity v krajině břišní; bolest břicha; bolestv horní oblasti břicha; žaludeční obtíže; gastritida; plynatost |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Časté | Zvýšená hladina ALT; zvýšená hladina AST; zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy |
| Méně časté | Zvýšená hladina celkového bilirubinu v séru v kombinaci se zvýšením ALTa AST1; polékové poškození jater2 |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Velmi časté | Vyrážka |
| Časté | Fotosenzitivní reakce; svědění; erytém; suchá pokožka; erytematózní vyrážka; makulární vyrážka; svědivá vyrážka |
| Není známo | Stevensův-Johnsonův syndrom1; toxická epidermální nekrolýza1; léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)1 |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Velmi časté | Artralgie |
| Časté | Myalgie |
| Tabulka 1 Nežádoucí účinky rozdělené podle tříd orgánových systémů a frekvence podledatabáze MedDRA | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Velmi časté | Únava |
| Časté | Astenie; bolest na hrudi, která není srdečního původu |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | |
| Časté | Spálení od slunce |
-
Zjištěno při sledování po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.4)
-
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažného polékového poškození jater včetně
fatálních případů (viz body 4.3, 4.4).
Analýzy souhrnných klinických studií pacientů s IPF po úpravě o expozici prokázaly, že profil bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Esbriet u pacientů s IPF s pokročilým onemocněním (n = 366) odpovídá profilu zjištěnému u pacientů s IPF s nepokročilým onemocněním (n = 942).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Snížená chuť k jídlu
Případy snížené chuti k jídlu z pivotních klinických hodnocení byly snadno zvládnutelné a obecně nebyly spojeny s významnými následky. Méně často byly případy snížené chuti k jídlu spojeny s významným úbytkem tělesné hmotnosti a vyžadovaly lékařský zásah.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Klinické zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Zdravým dospělým dobrovolníkům se během dvanáctidenního období zvyšování dávky podávaly opakované dávky pirfenidonu až po celkovou dávku 4806 mg/den podávanou jako šest tobolek o síle 267 mg třikrát denně. Nežádoucí účinky byly mírné, dočasné a odpovídaly nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům u pirfenidonu.
V případě podezření na předávkování má být poskytnuta podpůrná lékařská péče včetně sledování fyziologických funkcí a pečlivého dohledu nad klinickým stavem pacienta.
Farmakologické vlastnosti - ESBRIET 801MG
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX05.
Mechanismus účinku pirfenidonu dosud nebyl plně stanoven. Stávající údaje však nasvědčují tomu, že pirfenidon uplatňuje jak antifibrotické, tak protizánětlivé vlastnosti v mnoha systémech in vitro a na zvířecích modelech plicní fibrózy (fibrózy vyvolané bleomycinem a transplantací).
Onemocnění IPF je chronická fibrózní a zánětlivá plicní choroba, která je ovlivněna syntézou a uvolňováním prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a interleukinu-1 beta (IL-1β), přičemž pirfenidon prokázal schopnost snížit nahromadění zánětlivých buněk v reakci na různé stimuly.
Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů spojených s fibrózou a cytokinů a zvýšenou biosyntézu a akumulaci extracelulární matrix v reakci na cytokinové růstové faktory, jako je např. transformující růstový faktor beta (TGF-β) a lidský destičkový růstový faktor (PDGF).
Klinická účinnost
Klinická účinnost přípravku Esbriet byla studována ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Tři ze studií (PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) fáze 3 byly mezinárodní a jedna (SP3) byla provedena v Japonsku.
Studie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávaly léčbu přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den s placebem. Tyto studie měly, až na malé výjimky zahrnující skupinu se středním dávkováním (1197 mg/den) ve studii PIPF-004, téměř shodné provedení. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po dobu nejméně 72 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla v obou studiích změna procentuální předpokládané usilovné vitální kapacity plic (FVC, Forced Vital Capacity) v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě. Ve společné populační studii PIPF-004 a PIPF-006 zahrnující celkem 692 pacientů léčených dávkou 2 403 mg/den byl medián výchozích hodnot procentuální předpokládané FVC 73,9 %
ve skupině s přípravkem Esbriet a 72,0 % ve skupině s placebem (rozmezí: 50 – 123 %, resp. 48 – 138 %) a medián výchozích hodnot procentuální předpokládané difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO, Carbon Monoxide Diffusing Capacity) 45,1 % ve skupině s přípravkem Esbriet
a 45,6 % ve skupině s placebem (rozmezí: 25 – 81 %, resp. 21 – 94 %). Ve studii PIPF-004 mělo
2,4 % pacientů ve skupině s přípravkem Esbriet a 2,1 % pacientů ve skupině s placebem výchozí procentuální předpokládanou FVC nižší než 50 % a/nebo výchozí procentuální předpokládanou DLCO nižší než 35 %. Ve studii PIPF-006 mělo 1,0 % pacientů ve skupině s přípravkem Esbriet
a 1,4 % pacientů ve skupině s placebem výchozí procentuální předpokládanou FVC nižší než 50 %
a/nebo výchozí procentuální předpokládanou DLCO nižší než 35 %.
Ve studii PIPF-004 se u pacientů užívajících přípravek Esbriet (n = 174) v 72. týdnu významně zmenšil pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo (n = 174, p = 0,001, analýza ANCOVA). Léčba přípravkem Esbriet také významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve 24. týdnu (p = 0,014), 36. týdnu (p < 0,001), 48. týdnu (p < 0,001), a 60. týdnu (p < 0,001). V 72. týdnu byl u 20 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pozorován pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot
≥ 10 % (prahová hodnota udávající riziko mortality u onemocnění IPF) v porovnání s 35 % pacientů užívajících placebo (tabulka 2).
| Tabulka 2 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVCz výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-004, podle kategorií | ||
| pirfenidon 2403 mg/den(n = 174) | placebo (n = 174) | |
| Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace plic | 35 (20 %) | 60 (34 %) |
| Pokles menší než 10 % | 97 (56 %) | 90 (52 %) |
| Bez poklesu (změna FVC > 0 %) | 42 (24 %) | 24 (14 %) |
Ačkoliv podle předem specifikované analýzy ANCOVA nebyl mezi pacienty užívajícími přípravek
Esbriet v porovnání s pacienty na placebu v 72. týdnu žádný rozdíl ve změně dosažené vzdálenosti
v šestiminutovém testu chůze (6MWT) oproti výchozím hodnotám, v analýze ad hoc vykazovalo 37 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo v PIPF-004.
Ve studii PIPF-006 léčba přípravkem Esbriet (n = 171) ve srovnání s placebem nezmenšila v 72. týdnu pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot (n = 173; p = 0,501). Léčba přípravkem Esbriet však významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí hodnotě
ve 24. týdnu (p < 0,001), 36. týdnu (p = 0,011) a 48. týdnu (p = 0,005). V 72. týdnu byl pozorován pokles hodnoty FVC ≥ 10 % u 23 % pacientů užívajících přípravek Esbriet a u 27 % pacientů užívajících placebo (tabulka 3).
| Tabulka 3 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVCz výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-006, podle kategorií | ||
| pirfenidon 2403 mg/den(n = 171) | placebo (n = 173) | |
| Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace plic | 39 (23 %) | 46 (27 %) |
| Pokles menší než 10 % | 88 (52 %) | 89 (51 %) |
| Bez poklesu (změna FVC > 0 %) | 44 (26 %) | 38 (22 %) |
Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě se ve studii PIPF-006 v porovnání s placebem významně zmenšil (p < 0,001, analýza ANCOVA). Kromě toho v analýze ad hoc vykazovalo 33 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo ve studii PIPF-006.
V souhrnné analýze přežití ve studiích PIPF-004 a PIPF-006 činila u skupiny užívající přípravek Esbriet v dávce 2403 mg/den úmrtnost 7,8 %, v porovnání s 9,8 % úmrtností u skupiny užívající placebo (HR 0,77 [95 % CI, 0,47–1,28]).
Ve studii PIPF-016 bylo provedeno porovnání léčby přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den oproti placebu. Léčba byla podávána třikrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla změna FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52. Celkem u 555 pacientů byl medián výchozí FVC v procentech předpokládané hodnoty 68 % (rozmezí: 48–91 %) a
%DLCO 42 % (rozmezí: 27–170 %). Dvě procenta pacientů měla ve výchozím stavu FVC v procentech předpokládané hodnoty pod 50 % a 21 % pacientů mělo DLCO v procentech předpokládané hodnoty pod 35 %.
Ve studii PIPF-016 byl pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52 významně redukován u pacientů, kteří dostávali Esbriet (n = 278) v porovnání s pacienty na placebu (n = 277; p < 0,000001, analýza ANCOVA). Léčba přípravkem Esbriet rovněž signifikantně omezila pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) a 39 (p = 0,000002). V týdnu 52 byl pozorován pokles FVC
v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu o ≥ 10 % nebo úmrtí u 17 % pacientů léčených přípravkem Esbriet v porovnání s 32 % pacientů na placebu (tabulka 4).
| Tabulka 4 Posouzení změny FVC v procentech předpokládané hodnotyod výchozího stavu do týdne 52 ve studii PIPF-016 podle kategorií | ||
| pirfenidon 2403 mg/den(n = 278) | placebo (n = 277) | |
| Pokles o ≥ 10 % nebo úmrtí | 46 (17 %) | 88 (32 %) |
| Pokles o méně než 10 % | 169 (61 %) | 162 (58 %) |
| Bez poklesu (změna FVC > 0 %) | 63 (23 %) | 27 (10 %) |
Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze od výchozího stavu do týdne 52 byl signifikantně omezen u pacientů na přípravku Esbriet v porovnání s pacienty na placebu ve studii PIPF-016 (p = 0,036, analýza ANCOVA); 26 % pacientů užívajících přípravek Esbriet vykázalo pokles ≥ 50 m v šestiminutovém testu chůze v porovnání s 36 % pacientů na placebu.
V předem specifikované souhrnné analýze studií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 v měsíci 12 byla mortalita ze všech příčin signifikantně nižší ve skupině léčené přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den (3,5 %, 22 ze 623 pacientů) v porovnání se skupinou na placebu (6,7 %, 42 ze 624 pacientů), což znamená snížení rizika mortality ze všech příčin během prvních 12 měsíců o 48 % (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p = 0,0107, log-rank test).
Studie (SP3), provedená u japonských pacientů, porovnávala pirfenidon v dávce 1800 mg/den (srovnatelná s dávkou 2403 mg/den u populace Spojených států amerických a Evropy v přepočtu na
hmotnost) s placebem (n = 110, n = 109, v tomto pořadí). Léčba pirfenidonem významně zmenšila střední pokles vitální kapacity plic (VC) v 52. týdnu (primární cílový bod) v porovnání s placebem (-0,09±0,02 1 oproti -0,16±0,02 1 v tomto pořadí, p = 0,042).
Pacienti s IPF s pokročilou poruchou plicní funkce
V souhrnných post hoc analýzách studií PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016 v populaci s pokročilou IPF (n = 170) s výchozí FVC < 50 % a/nebo výchozí DLCO < 35 % byl roční pokles FVC -150,9 ml ve skupině s přípravkem Esbriet (n = 90) ve srovnání s -277,6 ml ve skupině s placebem (n = 80).
Ve studii MA29957, podpůrné 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované klinické studii fáze IIb s pacienty s IPF s pokročilou poruchou plicní funkce
(DLCO < 40 % náležité hodnoty) a s vysokým rizikem plicní hypertenze stupně 3, mělo 89 pacientů léčených samotným přípravkem Esbriet podobný pokles FVC jako pacienti léčení přípravkem Esbriet v post hoc analýze společných populačních studií fáze 3 PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Esbriet u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci IPF (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Podání přípravku Esbriet tobolky s jídlem vede k velkému snížení hodnoty Cmax (o 50 %) a menšímu účinku na hodnotu AUC v porovnání s užitím nalačno. Po perorálním podání jednotlivé dávky 801 mg zdravým dobrovolníkům staršího věku (věk 50–66 let) s jídlem se rychlost absorpce pirfenidonu snížila, zatímco hodnota AUC činila 80–85 % hodnoty AUC pozorované při podání přípravku nalačno. Bioekvivalence byla demonstrována při podání nalačno, pro porovnání jedné 801 mg tablety se třemi 267 mg tobolkami. Tableta 801 mg splnila kritéria bioekvivalence na základě AUC měření
v porovnání s tobolkami při podání s jídlem, zatímco 90% interval spolehlivosti pro hodnoty Cmax (108,26 % - 125,60 %) mírně přesáhl horní hranici standardního limitu bioekvivalence (90% interval spolehlivosti: 80%-125%). Vliv jídla na AUC perorálního pirfenidonu byl konzistentní, v porovnání mezi podáním tablety nebo tobolky. Na základě porovnání stavu na lačno při podávání obou forem
s jídlem bylo zjištěno, že jídlo snižuje Cmax pirfenidonu, tablety přípravku Esbriet snižují Cmax o něco méně (o 40 %) než tobolky přípravku Esbriet (o 50 %). U osob, které užívaly přípravek s jídlem, byl pozorován nižší výskyt nežádoucích účinků (nevolnost a závratě) v porovnání se skupinou, které byl přípravek podán nalačno. Proto se doporučuje podávat přípravek Esbriet s jídlem, aby se snížil výskyt nevolnosti a závratí.
Absolutní biologická dostupnost pirfenidonu nebyla u lidí stanovena. Distribuce
Pirfenidon se váže na lidské plazmatické proteiny, přednostně na sérový albumin. Celkové střední hodnoty podílu navázané frakce se pohybovaly v rozmezí 50 % až 58 % u koncentrací pozorovaných v klinických studiích (1 až 100 μg/ml). Průměrný zdánlivý distribuční objem při rovnovážném stavu je při perorálním podání přibližně 70 l, což ukazuje na velmi malou distribuci pirfenidonu do tkání.
Biotransformace
Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Data in vitro naznačují určité farmakologicky relevantní působení hlavního metabolitu (5-karboxy-pirfenidonu) při koncentracích vyšších než maximální plazmatické koncentrace u pacientů s IPF. To může být klinicky relevantní u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy je zvýšena plazmatická expozice 5-karboxy-pirfenidonu.
Eliminace
Clearance po perorálním podání pirfenidonu se zdá být mírně saturovatelná. Při studii s více různými dávkami u zdravých dobrovolníků staršího věku, ve které se dávky pohybovaly v rozmezí od 267 mg do 1335 mg třikrát denně, se při dávkách vyšších než 801 mg třikrát denně snížila hodnota clearance o přibližně 25 %. Průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas činil po podání jednotlivé dávky pirfenidonu u zdravých dospělých staršího věku přibližně 2,4 hodiny. Přibližně 80 % perorálně podané dávky pirfenidonu je vyloučeno v moči během 24 hodin od podání. Většina (>95 %) pirfenidonu se vyloučí ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu a méně než 1 % pirfenidonu je vyloučeno v moči v nezměněné formě.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
Farmakokinetika pirfenidonu a jeho metabolitu 5-karoboxy-pirfenidonu se porovnávala mezi pacienty
se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a pacienty s normální funkcí jater. Výsledky ukázaly, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater vzrostla expozice pirfenidonu v průměru o 60 % po podání jednotlivé dávky 801 mg pirfenidonu (3 x 267mg tobolka). Pirfenidon se má u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater používat obezřetně a pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.2 a 4.4). Přípravek Esbriet je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a s terminálním onemocněním jater (viz body 4.2 a 4.3).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice pirfenidonu oproti jedincům s normální funkcí ledvin. Původní látka je metabolizována převážně na 5-karboxy-pirfenidon. Průměrná hodnota (SD) AUC0-∞5-karboxy-pirfenidonu byla významně vyšší u skupin se středně těžkou (p = 0,009) a těžkou (p < 0,0001) poruchou funkce ledvin než u skupiny s normální funkcí ledvin; 100 (26,3) mg•h/l a 168 (67,4 mg•h/l ve srovnání s 28,7 (4,99) mg•h/l.
| Stupeň poruchy funkce ledvin | Statistika | AUC0-∞ (mg•hr/l) | |
| pirfenidon | 5-karboxy-pirfenidon | ||
| normální | Průměr (SD) | 42,6 (17,9) | 28,7 (4,99) |
| n = 6 | Medián (25.–75.) | 42,0 (33,1–55,6) | 30,8 (24,1–32,1) |
| lehká | Průměr (SD) | 59,1 (21,5) | a49,3 (14,6) |
| n = 6 | Medián (25.–75.) | 51,6 (43,7–80,3) | 43,0 (38,8–56,8) |
| středně těžká | Průměr (SD) | 63,5 (19,5) | b100 (26,3) |
| n = 6 | Medián (25.–75.) | 66,7 (47,7–76,7) | 96,3 (75,2–123) |
| těžká | Průměr (SD) | 46,7 (10,9) | c168 (67,4) |
| n = 6 | Medián (25.–75.) | 49,4 (40,7–55,8) | 150 (123–248) |
AUC0-∞ = oblast pod křivkou koncentrace v čase od času nula do nekonečna
ap-hodnota oproti normálu = 1,00 (párové porovnání Bonferroniho testem) bp-hodnota oproti normálu = 0,009 (párové porovnání Bonferroniho testem) cp-hodnota oproti normálu < 0,0001 (párové porovnání Bonferroniho testem)
Expozice 5-karboxy-pirfenidonu se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin zvyšuje 3,5násobně nebo i vícenásobně. Klinicky relevantní farmakodynamická aktivita metabolitu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin nemůže být vyloučena. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin, kteří užívají pirfenidon, není třeba dávku upravovat. Pirfenidon se má používat
s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu je použití pirfenidonu kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).
Populační farmakokinetické analýzy ze 4 studií zdravých jedinců nebo jedinců s poruchou funkce ledvin a z jedné studie pacientů s onemocněním IPF neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv věku, pohlaví nebo tělesného vzrůstu na farmakokinetiku pirfenidonu.
Farmaceutické údaje - ESBRIET 801MG
Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Povidon (K 30)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát Potahová vrstva
Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 Mastek
Tableta 267 mg
Žlutý oxid železitý (E172)
Tableta 534 mg
Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172)
Tableta 801 mg
Červený oxid železitý (E172) Černý oxid železitý (E172)
Tableta 267 mg a tableta 801 mg
3 roky pro blistry.
4 roky pro lahvičky.
Tableta 534 mg
2 roky.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní opatření pro uchovávání.
Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem a pojistným šroubovacím uzávěrem.
Velikosti balení
Potahované tablety 267 mg
1 lahvička obsahující 90 potahovaných tablet
2 lahvičky, jedna obsahuje 90 potahovaných tablet (celkem 180 potahovaných tablet)
Potahované tablety 534 mg
1 lahvička obsahující 21 potahovaných tablet
1 lahvička obsahující 90 potahovaných tablet
Potahované tablety 801 mg
1 lahvička obsahující 90 potahovaných tablet
Velikosti balení PVC/Aklar (PCTFE) blistrů s hliníkovou folií Velikosti balení
Potahované tablety 267 mg
1 blistr obsahuje 21 potahovaných tablet (celkem 21 tablet)
2 blistry, jeden blistr obsahuje 21 potahovaných tablet (celkem 42 tablet) 4 blistry, jeden blistr obsahuje 21 potahovaných tablet (celkem 84 tablet)
8 blistrů, jeden blistr obsahuje 21 potahovaných tablet (celkem 168 tablet)
Balení na 2týdenní úvodní léčbu: vícenásobné balení obsahující 63 (1 balení, které obsahuje 1 blistr s 21 tabletami a 1 balení, které obsahuje 2 blistry, každý s 21 tabletami) potahovaných tablet
Balení na udržovací léčbu: vícenásobné balení obsahující 252 (3 balení, jedno balení obsahuje 4 blistry, každý s 21 tabletami) potahovaných tablet
Potahované tablety 801 mg
4 blistry, jeden blistr obsahuje 21 potahovaných tablet (celkem 84 tablet)
Balení na udržovací léčbu: vícenásobné balení obsahující 252 (3 balení, jedno balení obsahuje 4 blistry, každý s 21 tabletami) potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.