BENEMICIN 300MG Tvrdá tobolka

Rifampicin se užívá k antibiotické léčbě:

• všech typů tuberkulózy (Mycobacterium tuberculosis) nově diagnostikované i relabující, vždy v kombinaci s jinými antituberkulotiky: izoniazidem, pirazinamidem, jakož i streptomycinem nebo ethambutolem,

• lepry (Mycobacterium leprae).

  Ve výjimečných případech, pokud je původce rezistentní na jiná antibiotika, může být rifampicin použit k léčbě:

  • nosičství bakterie Neisseria meningitidis za účelem předcházení vzplanutí invazivního

    meningokokového onemocnění,

  • těžkých stafylokokových infekcí (Staphylococcus spp.), v kombinaci s jinými antibiotiky účinnými v daném případě,

  • legionelózy (Legionella pneumophila). Aby se zabránilo vzniku rezistentních kmenů infekčních organismů, má se rifampicin užívat v kombinaci s jiným antibiotikem vhodným proti infekci.

    Pozor! Vzhledem k možnosti rychle se vyvíjející rezistence mykobakterií na rifampicin je třeba před začátkem léčby otestovat citlivost bakteriálního kmene na rifampicin a toto opakovat několikrát i v průběhu léčby.

    V případě zjištění rezistence k rifampicinu a nedostatečného klinického efektu léčby je třeba modifikovat schéma podávání léčiv, přičemž je nutné vzít v úvahu oficiální doporučení ohledně antibakteriální léčby.

Dávkování

Dospělí

obvyklá dávka je 10 mg/kg tělesné hmotnosti (dále jen těl. hm./den)

• osobám o tělesné hmotnosti nižší než 50 kg se podává 450 mg/den,

• osobám o tělesné hmotnosti vyšší než 50 kg se podává 600 mg/den.

Výše uvedené dávky se podávají při léčbě trvalé i přerušované – tj. 2 až 3krát týdně.

Pediatrická populace

Obvyklá dávka je 10 až 20 mg/kg těl. hm./den

Pozor! Při léčbě TBC nepodávat dávky vyšší než 600 mg/den. Vyšší dávky rifampicinu jsou pacienty špatně snášeny a nemají lepší léčebný účinek.

Při léčbě stafylokokových infekcí je možno použít dávku 900 mg/den.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nemá denní dávka překročit 8 mg/kg těl. hm./den.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nemá denní dávka překročit 600 mg.

Starší pacienti

Starším pacientům, zvláště se současnou poruchou funkce jater, je třeba rifampicin podávat se zvláštní

opatrností.

Způsob podání

Rifampicin se podává současně s jinými antituberkulotiky.

Přípravek se užívá jednou denně nalačno přibližně 1 hodinu před jídlem nebo nejdříve 2 hodiny po jídle,

zapíjí se sklenicí vody.

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné rifamyciny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě

6.1.

Akutní onemocnění jater, ikterus nebo těžká porucha funkce jater.

Rifampicin je kontraindikován u pacientů současně užívajících atovachon, prazikvantel, vorikonazol, inhibitory HIV proteázy jako např. sachinavir/ritonavir a u následujících léčiv k léčbě hepatitidy C: daklatasvir, ledipasvir a simeprevir (viz bod 4.5.).

Rifampicin je kontraindikován s léčivými přípravky, které jsou silně ovlivněny jeho schopností indukovat enzymy metabolizující léčiva a transportéry, jako jsou: lurasidon, sofosbuvir, antiretrovirotika: kabotegravir, fostemsavir a lenakapavir (viz bod 4.5).

Rifampicin má být podáván pod kontrolou pneumologa nebo jiného lékaře odpovídající specializace.

Během léčby musí být pacienti nejméně jednou za měsíc kontrolováni s ohledem na výskyt příznaků týkajících se nežádoucích účinků.

Porucha funkce ledvin

V případě poruchy funkce ledvin je třeba opatrnosti, denní dávka nemá překročit 600 mg (viz bod 4.2).

Vliv na jaterní funkce/monitorování jaterních funkcí

Dospělí pacienti léčení na tuberkulózu rifampicinem musí být na začátku léčby podrobeni kontrole hladin jaterních enzymů, hladiny bilirubinu, sérové hladiny kreatininu, krevního obrazu a počtu trombocytů. U dětí nejsou základní testy nutné, pokud není znám komplikující stav nebo pokud není klinické podezření na něj.

Pokud má pacient po vstupní kontrole jaterní funkce a krevní obraz v pořádku, je třeba jaterní testy

opakovat pouze při výskytu horečky, zvracení, žloutenky nebo jiného zhoršení stavu pacienta.

Pacientům s poruchou funkce jater má být rifampicin podáván pouze v nezbytných případech, a to s opatrností a pod přísným lékařským dohledem. U těchto pacientů se doporučují nižší dávky rifampicinu a pečlivé sledování jaterních funkcí, zejména sérové hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST), má být provedeno před zahájením léčby, pak jednou týdně po dobu dvou týdnů a poté každé dva týdny po dobu následujících šesti týdnů. Pokud se objeví známky hepatocelulárního poškození, má být rifampicin vysazen.

Rifampicin má být rovněž vysazen, pokud se objeví klinicky významné změny jaterních funkcí. Je třeba zvážit použití jiných forem antituberkulózní terapie a jiného léčebného režimu. Pokud se po normalizaci funkce jater znovu zavede léčba rifampicinem, doporučuje se každodenní kontrola parametrů jaterních funkcí.

U pacientů s poruchou funkce jater, u starších pacientů, podvyživených pacientů, a případně u dětí do dvou let věku, se doporučuje zvláštní opatrnost při použití léčebných režimů, ve kterých se současně s rifampicinem užívá isoniazid.

U některých pacientů se v prvních dnech léčby může objevit hyperbilirubinemie zapříčiněná kompeticí mezi rifampicinem a bilirubinem při exkreční činnosti jater. Ojedinělé hlášení ukazující mírný vzestup hladiny bilirubinu a/nebo aminotransferáz není samo o sobě indikací k přerušení léčby; rozhodnutí má být učiněno spíše po zopakování testů, zaznamenání trendů hladin a jejich zvážení ve spojení s klinickým stavem pacienta.

Imunitní reakce

Vzhledem k možnosti imunitní reakce, včetně anafylaxe (viz bod 4.8) vyskytující se při přerušované léčbě (méně než 2–3krát týdně), mají být pacienti pečlivě sledováni. Pacienti mají být varováni před přerušením léčby.

Vliv na metabolismus endogenních substrátů

Rifampicin je induktorem enzymů a může zvýšit metabolizmus endogenních substrátů včetně adrenálních hormonů, hormonů štítné žlázy a vitamínu D. Izolované případy ukazují na exacerbaci porfyrie při užívání rifampicinu.

Závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR)

U pacientů léčených rifampicinem byly hlášeny případy závažných, život ohrožujících nebo fatálních kožních reakcí, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

Pacienti mají být poučeni o známkách a příznacích těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující některou z těchto závažných kožních reakcí, léčba rifampicinem má být okamžitě ukončena a má být zvážena alternativní terapie.

Pokud se u pacienta v souvislosti s podáváním rifampicinu v minulosti závažná kožní reakce, jako např. SJS, TEN, DRESS, vyskytla, nesmí být léčba rifampicinem již znovu zahájena.

Paradoxní léková reakce

Po počátečním zlepšení tuberkulózy při antimykobakteriální léčbě rifampicinem se mohou příznaky opět zhoršit. U postižených pacientů bylo zjištěno klinické nebo radiologické zhoršení stávajících tuberkulózních lézí nebo vznik nových lézí. Tyto reakce byly pozorovány během několika prvních týdnů nebo měsíců po zahájení léčby tuberkulózy. Kultivace jsou obvykle negativní a takové reakce obvykle neznamenají selhání léčby.

Relaps nebo výskyt nových příznaků tuberkulózy, fyzických a radiologických nálezů u pacienta, který

předtím vykazoval zlepšení při vhodné antituberkulózní léčbě, se nazývá paradoxní reakce, tato se

diagnostikuje po vyloučení špatné compliance pacienta k léčbě, rezistence na léky, nežádoucích účinků antituberkulózní léčby, sekundárních bakteriálních/plísňových infekcí.

Příčina této paradoxní reakce je stále nejasná, ale jako možná příčina se předpokládá přehnaná imunitní reakce. Existuje-li podezření na paradoxní reakci, je třeba v případě potřeby zahájit symptomatickou léčbu k potlačení přehnané imunitní reakce. Dále se doporučuje pokračovat v plánované kombinované léčbě tuberkulózy.

Příznaky, které se objeví, jsou obvykle specifické pro postižené tkáně. Možné celkové příznaky zahrnují kašel, horečku, únavu, dušnost, bolest hlavy, lymfadenopatii, ztrátu chuti k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti nebo slabost (viz bod 4.8), krevní abnormality (včetně eozinofilie, jaterních abnormalit). Mohou se objevit i kožní reakce.

Pacienti mají být poučeni, aby v případě zhoršení příznaků okamžitě vyhledali lékařskou pomoc.

Většina těchto reakcí se objevila během 2 dnů až 2 měsíců po zahájení léčby; doba do nástupu se může lišit v závislosti na podmínkách.

Změna zabarvení zubů, moči, potu, sputa a slz

Rifampicin může způsobit změnu barvy (na žlutou, oranžovou, červenou, hnědou) zubů, moči, potu, sputa

a slz a pacient na to má být předem upozorněn.

Měkké kontaktní čočky mohou být trvale zabarveny (viz bod 4.8).

Koagulopatie, riziko krvácení

Rifampicin může způsobit koagulopatii závislou na vitaminu K a závažné krvácení (viz bod 4.8). Zvlášť u pacientů s rizikem krvácení se doporučuje sledování výskytu koagulopatie. Pokud je to vhodné (nedostatek vitaminu K, hypoprotrombinemie), je třeba zvážit doplňkové podávání vitaminu K.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida

U pacientů užívajících rifampicin k léčbě tuberkulózy byly hlášeny případy ILD nebo pneumonitidy (viz bod 4.8). ILD/pneumonitida je potenciálně fatální onemocnění/porucha. K potvrzení diagnózy ILD/pneumonitidy má být provedeno pečlivé posouzení všech pacientů s akutním nástupem a/nebo nevysvětlitelným zhoršením plicních příznaků (dušnost doprovázená suchým kašlem) a horečkou. Pokud je diagnostikována ILD/pneumonitida, je třeba v případě závažných projevů (respirační selhání a syndrom akutní respirační tísně) rifampicin trvale vysadit a podle potřeby zahájit vhodnou léčbu.

Všichni pacienti s abnormalitami mají podstoupit následná vyšetření, včetně laboratorních testů, pokud je to nutné.

Při podávání rifampicinu je doporučeno vyhýbat se konzumaci alkoholu. Výskyt průjmu během léčby rifampicinem může být příznakem pseudomembranózní kolitidy (polékové).

Interference s laboratorními a diagnostickými testy

Bylo prokázáno, že terapeutické hladiny rifampicinu inhibují standardní testy k vyšetření sérové hladiny folátu a vitaminu B12. Proto je třeba zvážit alternativní metody stanovení. Bylo hlášeno přechodné zvýšení hladin bromosulfoftaleinu (BSP) a sérového bilirubinu. Rifampicin může zhoršit biliární exkreci kontrastních látek používaných k vizualizaci žlučníku, a to v důsledku kompetice při vylučování žluči. Tyto testy proto mají být provedeny před ranní dávkou rifampicinu.

Pomocné látky:

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Farmakodynamické interakce

Sachinavir, ritonavir

Při současném užívání rifampicinu a kombinace sachinaviru a ritonaviru je potenciálně zvýšeno riziko hepatotoxicity.

Proto je současné užívání rifampicinu se sachinavirem a ritonavirem kontraindikováno (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Halothan, isoniazid

Při současném užívání rifampicinu s halothanem nebo isoniazidem je riziko hepatotoxicity zvýšeno. Současné užívání rifampicinu a halothanu se nedoporučuje. Pacienti užívající rifampicin současně s isoniazidem musí být pečlivě sledováni vzhledem k hepatotoxicitě.

Cefazolin a další cefalosporiny

Současnému užívání rifampicinu s jinými antibiotiky způsobujícími koagulopatii závislou na vitaminu K, jako je cefazolin (nebo jiné cefalosporiny s N-methyl-thiotetrazolovým postranním řetězcem), je třeba se vyhnout, protože může vést k závažným poruchám koagulace, které mohou být fatální (zejména při vysokých dávkách).

Vliv rifampicinu na jiné léčivé přípravky

Indukce transportérů a enzymů metabolizujících léčiva

Rifampicin je dobře známý a silný induktor transportérů a enzymů metabolizujících léčiva. Mezi enzymy a transportéry které jsou podle zpráv ovlivněny rifampicinem, patří cytochromy P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 3A4, UDP-glukuronyltransferázy (UGT), sulfotransferázy, karboxylesterázy a transportéry včetně P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu 2 spojeného s mnohočetnou lékovou rezistencí (MRP2). Většina léčiv je substrátem pro jednu nebo více z těchto enzymových nebo transportních drah a tyto dráhy mohou být rifampicinem indukovány současně. Proto může rifampicin urychlovat metabolismus a snižovat působení některých současně podávaných léčiv nebo zvyšovat působení současně podávaného proléčiva (kde je nutná metabolická aktivace) a má potenciál udržovat klinicky významné lékové interakce s mnoha léčivy a napříč mnoha skupinami léků. Při zahájení nebo ukončení podávání souběžně užívaného rifampicinu může být nutná úprava dávkování léků k udržení jejich optimálních terapeutických hladin v krvi.

Příklady léků nebo skupin léků ovlivněných rifampicinem:

• antiarytmika (např. disopyramid, mexiletin, chinidin, propafenon, tokainid),

• antiepileptika (např. fenytoin),

• hormonální antagonisté (antiestrogeny, např. tamoxifen, toremifen, gestinon),

• antipsychotika (např. haloperidol, aripiprazol),

• antikoagulancia (např. kumariny).

• antivirotika (např. sachinavir, indinavir, efavirenz, amprenavir, nelfinavir, atazanavir, lopinavir,

  nevirapin, zidovudin),

• barbituráty,

• beta-blokátory (např. bisoprolol, propanolol),

• anxiolytika a hypnotika (např. diazepam, benzodiazepiny, zopiklon, zolpidem),

• blokátory kalciových kanálů (např. diltiazem, nifedipin, verapamil, nimodipin, isradipin, nikardipin,

  nisoldipin),

• antibakteriální léčiva (např. chloramfenikol, klarithromycin, dapson, doxycyklin, fluorochinolony, telithromycin),

• kortikosteroidy,

• srdeční glykosidy (digitoxin, digoxin),

• klofibrát,

• imunosupresiva (např. cyklosporin, sirolimus, takrolimus),

• irinotekan,

• hormon štítné žlázy (např. levothyroxin),

• losartan,

• analgetika (např. methadon, narkotická analgetika),

• prazikvantel, atovachon, lurasidon,

• chinin,

• riluzol,

• selektivní antagonisté 5-HT3 receptorů (např. ondansetron),

• statiny metabolizované CYP 3A4 (např. simvastatin),

• theofylin,

• tricyklická antidepresiva (např. amitriptylin, nortriptylin),

• cytostatika (např. imatinib),

• diuretika (např. eplerenon)

Antivirotika k léčbě hepatitidy C (např. daklatasvir, simeprevir, sofosbuvir, telaprevir, ledipasvir)

Současnému užívání antivirotik proti hepatitidě C a rifampicinu je třeba se vyhnout.

Morfin

Rifampicin může snížit plazmatické koncentrace morfinu. Během léčby rifampicinem a po jejím ukončení je třeba monitorovat analgetický účinek morfinu a upravit dávky morfinu.

Klopidogrel

Zvyšuje expozici aktivnímu metabolitu. Rifampicin silně indukuje CYP2C19, což má za následek jak zvýšenou hladinu aktivního metabolitu klopidogrelu, tak inhibici trombocytů, což může zejména zvýšit riziko krvácení. Z preventivních důvodů není doporučeno současné užívání klopidogrelu a rifampicinu.

Dapson

Bylo rovněž prokázáno, že rifampicin zvyšuje clearance dapsonu a produkci hydroxylaminového metabolitu dapsonu, což by mohlo zvýšit riziko methemoglobinemie, hemolytické anémie, agranulocytózy a hemolýzy.

Systémová hormonální antikoncepce včetně estrogenů a gestagenů

Léčba rifampicinem snižuje systémovou expozici perorálním kontraceptivům. Pacientky užívající perorální kontraceptiva mají v době léčby rifampicinem používat alternativní, nehormonální metody antikoncepce.

Amlodipin

Rifampicin je silným induktorem CYP3A4, proto se při souběžné léčbě s amlodipinem (substrát CYP3A4) mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu. Během souběžné léčby a po ní je nutné monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky amlodipinu.

Antidiabetika (např. chlorpropamid, tolbutamid, sulfonylurea, rosiglitazon)

Kontrola diabetu může být obtížnější.

Antimykotika (např. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol)

Současné užívání ketokonazolu a rifampicinu vedlo ke snížení sérových koncentrací obou léčivých látek.

Pokud je do léčby zařazena kyselina aminosalicylová i rifampicin, mají být podávány s odstupem nejméně

8 hodin, aby byla zajištěna jejich dostatečná hladina v krvi.

Rifampicin je kontraindikován s léčivými přípravky, které jsou silně ovlivněny jeho schopností indukovat enzymy metabolizující léčiva a transportéry, jako jsou: lurasidon, sofosbuvir, antiretrovirotika: kabotegravir, fostemsavir a lenakapavir. V důsledku silné indukce CYP 3A4, P-gp, UGT1A1 rifampicinem je pozorován významný pokles jejich plazmatických koncentrací, což pravděpodobně povede ke ztrátě jejich terapeutické účinnosti.

Vliv ostatních léčivých přípravků na rifampicin

Antacida

Současné podávání antacid může snížit absorpci rifampicinu. Denní dávky rifampicinu mají být podány

nejméně 1 hodinu před požitím antacid.

Paracetamol

Současné užívání paracetamolu s rifampicinem může zvýšit riziko hepatotoxicity.

Další lékové interakce s rifampicinem

Atovachon

Při současném užívání atovachonu a rifampicinu bylo pozorováno snížení koncentrace atovachonu a zvýšení koncentrace rifampicinu.

Kotrimoxazol a probenecid zvyšují sérové hladiny rifampicinu.

Těhotenství

U zvířat bylo prokázáno, že rifampicin má ve velmi vysokých dávkách teratogenní účinky. Neexistují žádné dobře kontrolované studie s rifampicinem u těhotných žen. Ačkoli bylo hlášeno, že rifampicin prochází placentární bariérou a objevuje se v pupečníkové krvi, účinek rifampicinu samotného nebo v kombinaci s jinými antituberkulotiky na lidský plod není znám. Proto se má rifampicin u těhotných žen nebo žen ve fertilním věku používat pouze tehdy, pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod. Pokud je rifampicin podáván během několika posledních týdnů těhotenství, může způsobit poporodní krvácení u matky i novorozence. V takových případech může být indikováno podávání vitaminu K1.

Kojení

Rifampicin se vylučuje do mateřského mléka. Pacientky užívající rifampicin nemají kojit, pokud podle posouzení lékařem potenciální přínos pro pacientku nepřeváží potenciální riziko pro kojené dítě.

Studie hodnotící schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

V případě potřeby se používá následující CIOMS hodnocení frekvence: velmi časté (≥ 1/10)

časté (≥1/100 až <1/10)

méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100) vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000) velmi vzácné (<1/10 000)

není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Reakce vyskytující se při denním nebo přerušovaném dávkovacím režimu zahrnují

1 s purpurou nebo bez ní, obvykle spojená s přerušovanou léčbou, ale je reverzibilní, pokud se léčba ukončí ihned, jakmile se purpura objeví. Krvácení do mozku a úmrtí, pokud léčba rifampicinem pokračovala po objevení se purpury.

2 Incidence paradoxní léková reakce: nižší frekvence – 9,2 % (53/573; údaje mezi říjnem 2007 a březnem 2010); vyšší frekvence – 25 % (19/76; údaje mezi lety 2000 a 2010).

Vzhledem k nedostatku údajů o frekvenci výskytu níže uvedených nežádoucích účinků, jsou nežádoucí účinky zařazeny do tříd orgánových systémů podle MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Flu-like symptomy zahrnující epizody horečky, zimnice, bolesti hlavy, závrat a bolesti kostí se objevovaly nejčastěji v průběhu 3. až 6. měsíce léčby. Frekvence výskytu se liší, příznaky se vyskytly až u 50 % pacientů, kteří dostávali jednou týdně dávku rifampicinu 25 mg/kg nebo více.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Brzy po předávkování rifampcinem se mohou objevit nauzea, zvracení, žloutenka, při akutní jaterní

insuficienci se mohou objevit poruchy vědomí až bezvědomí.

V případě otravy rifampicinem je na místě co nejrychleji odstranit z organismu ještě nevstřebanou léčivou látku (vyvolání zvracení, výplach žaludku) nebo zmírnit její vstřebávání z trávicího traktu (podání aktivního uhlí), je-li pacient při vědomí.

Léčba otravy je především symptomatická a spočívá v monitorování a podpoře základních životních funkcí. Rifampicin je možné odstranit z organismu hemodialýzou.