AYBINTIO 25MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01F G01

Přípravek Aybintio je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Bevacizumab se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), klíčový mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR-2) na povrchu endotelových buněk. Neutralizace biologické aktivity vede k regresi vaskularizace tumorů, normalizaci přetrvávající nádorové vaskulatury a inhibici tvorby nové nádorové vaskulatury, a tím inhibici růstu nádoru.

Farmakodynamické účinky

Podáváníbevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů u bezsrstých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám, včetně kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu, pankreatu a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazujícíkolorektálníkarcinom

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky (5 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za dva týdny) při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu se hodnotily ve třech randomizovaných aktivně kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapiíprvnílinie založené na podávání fluorpyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy:

• AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová (IFL) po dobu 4 týdnů během každého 6týdenního cyklu (režim Saltz).

• AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu (5-FU/LV) po dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu (režim Roswell Park).

• AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu (režim Roswell Park) u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty pro léčbu prvnílinie irinotekanem.

  Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v prvnílinii (NO16966), ve druhé linii bez předchozí léčby bevacizumabem (E3200) a ve druhé linii po progresi onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem (ML18147). V těchto studiích byl bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatina), XELOX (kapecitabin/oxaliplatina) a fluorpyrimidin/irinotekan a fluorpyrimidin/oxaliplatina:

• NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózníoxaliplatinou (XELOX) nebo bevacizumab 5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzífluoruracilu, a s intravenózníoxaliplatinou (FOLFOX-4).

• E3200: Bevacizumab 10 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzífluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientů dosud neléčených bevacizumabem.

• ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny nebo bevacizumab

7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo fluorpyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou bylo zvoleno v závislosti na použití oxaliplatiny nebo irinotekanu v prvnílinii.

AVF2107g

Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s účinnou léčbou jako kontrolou hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího kolorektálního karcinomu.

Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin: kombinace IFL + placebo (skupina 1), nebo kombinace IFL + bevacizumab (5 mg/kg jednou za 2 týdny, skupina 2). Třetí skupina 110 pacientů užívala kombinaci bolus 5-FU/FA + bevacizumab (skupina 3). Tak, jak bylo stanoveno na začátku, do skupiny 3 se již nezařazovali noví pacienti, jakmile byla stanovena bezpečnost léčby bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za přijatelnou. Se všemi léčbami se pokračovalo až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 % pacientů 0, u 43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota

2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii a 28,4 % podstoupilo chemoterapii.

Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo OS. Přidáníbevacizumabu k IFL způsobilo statisticky významné prodloužení OS, PFS a celkové četnosti odpovědí (viz tabulka 4). Klinický přínos, měřeno OS, byl zaznamenán u všech specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění.

Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapiíIFL jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnoceníAVF2107g

a 5 mg/kg každé 2 týdny

b Vztažený ke kontrolní skupině

U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 (5-FU/FA + bevacizumab), byla před ukončením tohoto ramene medián OS 18,3 měsíce a a medián PFS onemocnění 8,8 měsíců.

AVF2192g

Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, aktivnílátkou kontrolovanou, klinickou studii fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost léčby bevacizumabem v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první linie metastazujícího kolorektálního karcinomu u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty k léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny užívající kombinaci 5-FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině užívali kombinaci 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg jednou za 2 týdny). Léčba pokračovala až do progrese onemocnění. Přidání 5 mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší výskyt objektivní odpovědi na léčbu, významně delší období PFS a trend k prodloužení doby přežití v porovnáníse samotnou chemoterapií 5-FU/FA.

AVF0780g

Jednalo se o randomizovanou, aktivnílátkou kontrolovanou, otevřenou klinickou studii fáze II zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/LV jako léčbu první linie metastazujícího kolorektálního karcinomu. Medián věku pacientů byl 64 let, 19 % pacientů podstoupilo předchozí chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii.

Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA  bevacizumab (5 mg/kg jednou za 2 týdny). Třetí skupina 33 pacientů dostávala

5-FU/FA ve formě bolusu  bevacizumab (10 mg/kg jednou za 2 týdny). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly výskyt objektivní odpovědi na léčbu a doba PFS. Přidání 5 mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší výskyt objektivní odpovědi na léčbu, delší doba PFSonemocnění a trend k prodloužení období přežití v porovnáníse samotnou chemoterapií5-FU/FA (viz tabulka 5). Tyto výsledky týkající se účinnosti odpovídajívýsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g.

Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnoceníAVF0780g a AVF2192g zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnoceníAVF0780g a AVF2192g

a 5 mg/kg jednou za 2 týdny

b 10 mg/kg jednou za 2 týdny

c Vztahující se ke kontrolní skupině NR = nebylo dosaženo

NO16966

Dvojitě zaslepená (pro bevacizumab) klinická studie fáze III hodnotila bevacizumab v dávce 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózníoxaliplatinou (XELOX) podávanými v třítýdenním režimu nebo bevacizumab 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzífluoruracilu a s intravenózníoxaliplatinou (FOLFOX-4) podávanými ve dvoutýdenním režimu. Klinické hodnocení mělo dvě části: úvodní

nezaslepenou část se dvěma rameny (část I), ve které byli pacienti randomizováni do dvou různých léčebných skupin (XELOX a FOLFOX-4) a následné části 2x2 faktoriálové se 4 rameny (část II), v níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin (XELOX + placebo,

FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). V části II byla léčba týkajícíse bevacizumabu dvojitě zaslepená.

V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.

Tabulka 6: Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 (metastazující kolorektální karcinom)

Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba PFS. Toto klinické hodnocení mělo dva primární cíle: prokázat, že režim XELOX nenínon-inferiornívůči FOLFOX-4, a prokázat, že bevacizumab v kombinaci s chemoterapiíFOLFOX-4 nebo XELOX je superiorní vůči chemoterapii samotné. Oba tyto koprimární cíle byly splněny:

• Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem FOLFOX-4 při celkovém porovnání doby PFSa OS u hodnotitelné populace, která dokončila studii podle protokolu.

• Superiorita ramen obsahujících bevacizumab ve srovnáníse samotnou chemoterapiíbyla prokázána při zhodnocení doby PFSu ITT (intent-to-treat) populace (tabulka 7).

Sekundárníanalýzy doby PFSzaložené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem (analýza je uvedena v tabulce 7), což je v souladu se statisticky významným prospěchem pozorovaným při souhrnné analýze.

Tabulka 7: Klíčové výsledky pro průkaz superiority (ITT populace, klinické hodnocení NO16966)

* Analýza OSdle klinických dat ke dni 31. ledna 2007

** Primárníanalýza dle klinických dat ke dni 31. ledna 2006

a Ve vztahu ke kontrolnímu rameni

V podskupině léčené režimem FOLFOX činila mediánPFS8,6 měsíce při podáváníplaceba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik (hazard ratio, HR)= 0,89, 97,5% interval spolehlivosti 0,73; 1,08, p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77, 97,5% interval spolehlivosti 0,63, 0,94, p-hodnota=0,0026.

Medián OS činil 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94, 97,5% interval spolehlivosti 0,75, 1,16, p = 0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,4 měsíce, poměr rizik 0,84, 97,5% interval spolehlivosti 0,68, 1,04, p = 0,0698.

ECOG E3200

Toto otevřené randomizované klinické hodnocenífáze III s aktivníkontrolou hodnotilo bevacizumab v dávce 10 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzífluoruracilu a s intravenózníoxaliplatinou (FOLFOX-4) podávanými každé 2 týdny u již dříve léčených pacientů (druhá linie) s pokročilým kolorektálním karcinomem. V ramenech s chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v tabulce 6 pro klinické hodnoceníNO16966.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla OS definovaná jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 a 244 bevacizumab monoterapie). Přidání bevacizumabu k režimu FOLFOX-4 vedlo ke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž statisticky významné prodloužení PFSa zvýšení četnosti objektivních odpovědí (viz tabulka 8).

E3200

Tabulka 8: Výsledy účinnosti v klinickém hodnocení E3200

a 10 mg/kg každé 2 týdny

b Ve vztahu ke kontrolnímu rameni

Nebyl nalezen významný rozdíl doby OSu pacientů léčených bevacizumabem v monoterapii ve srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. Doba PFSa četnost objektivních odpovědí byly v rameni s bevacizumabem v monoterapii horší při porovnání s ramenem FOLFOX-4.

ML18147

Toto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab

v dávce 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím bevacizumab.

Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresínemoci byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v prvnílinii k léčbě chemoterapiís fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem (režim chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v prvnílinii) s bevacizumabem nebo

bez bevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem bylo OS, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtíz jakýchkoli příčin.

Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie

s fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím bevacizumab (hodnoceno 819 randomizovaných pacientů = ITT) (viz tabulka 9).

Tabulka 9: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147 (ITT populace)

a 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny

Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významná zlepšení PFS. Výskyt objektivní odpovědi byl v obou léčebných ramenech nízký a rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce odpovídajícíekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídajícíekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií, zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie.

Obojídávkováníbevacizumabu odpovídajícíekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo ke statisticky významnému přínosu v celkovém přežití (poměr rizik 0,751 ve studii E3200 a poměr

rizik 0,81 ve studii ML18147) a přežití bez progrese (poměr rizik 0,518 ve studii E3200 a poměr rizik 0,68 ve studii ML18147). Co se týká bezpečnosti, ve srovnání se studií ML18147 byla ve studii E3200 celkově vyšší incidence nežádoucích účinků stupně 3-5.

Metastazujícíkarcinom prsu

Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu

v kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.

Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá v indikaci:

• Studie E2100 (paklitaxel)

  • Prodloužení mediánu PFSo 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421 (p < 0,0001, 95% interval spolehlivosti 0,343; 0,516)

• Studie AVF3694g (kapecitabin)

  • Prodloužení mediánu PFSo 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69 (p = 0,0002, 95% interval spolehlivosti 0,56; 0,84)

Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.

ECOG E2100

Otevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek

s lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny léčené pouze paklitaxelem (90 mg/m² intravenózníinfuze trvající 1 hodinu, podávaná jedenkrát týdně 3 týdny po sobě s přestávkou 4. týden) nebo do skupiny léčené paklitaxelem v kombinaci

s bevacizumabem (10 mg/kg intravenózníinfuze každé dva týdny). Předchozí hormonální terapie metastazujícího onemocnění byla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena alespoň 12 měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu 722 pacientek, které se účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu trastuzumabem nebo u nichž nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek (90 %) HER-2 negativní onemocnění, u menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa (8 %) nebo nebyla potvrzena (2 %). Šedesát pět procent pacientek absolvovalo mimo to také adjuvantní chemoterapii, včetně 19 % pacientek již dříve léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou antracykliny. Pacientky s metastázami do centrálního nervového systému včetně pacientek s již léčenými lézemi mozku nebo pacientky po resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.

V klinickém hodnoceníE2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese onemocnění. Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem tohoto klinického hodnocení byla doba PFS, definovaná na základě vyhodnocení progrese onemocnění řešiteli studie. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení cílového parametru.

Výsledky klinického hodnoceníjsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E2100:

* primárníanalýza

Klinický přínos léčby bevacizumabem vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem specifikovaných testovaných podskupinách (včetně intervalu bez známek onemocnění, počtu metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen (ER)).

AVF3694g

Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapiíve srovnání s chemoterapiíplus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo lokálně rekurentním karcinomem prsu.

Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan (paklitaxel vázaný na bílkovinu, docetaxel), režim s antracyklinem (doxorubicin/cyklofosfamid, epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamid) podané každé 3 týdny. Bevacizumab nebo placebo byly podávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.

Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze následného sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek (bevacizumab nebo placebo) každé 3 týdny do progrese nemoci, toxicity omezující léčbu nebo úmrtí. Po zdokumentované progresi nemoci, mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze studie, být léčeni nezaslepeným bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby druhé linie.

Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1) pacienty, kteří dostali kapecitabin v kombinaci

s bevacizumabem nebo placebem; 2) pacienty, kteří dostali chemoterapeutický režim s taxanem nebo antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli. Navíc byl primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí (IRC).

Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro dobu PFSa četnosti odpovědí pro kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou sílu, jsou uvedeny v tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnoceníOS po dalších 7 měsících sledování (zemřelo přibližně 46 % pacientů). V otevřené fázi studie dostalo bevacizumab 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni kapecitabin + bevacizumab.

Tabulka 11: Data o účinnosti ve studii AVF3694g: – Kapecitabin^a a bevacizumab/Placebo

a1000 mg/m2 perorálně 2x denně po dobu 14 dní každé 3 týdny.

bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla cenzorována k datu posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.

Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese (hodnocená řešitelem), kdy nebyla cenzorována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto analýz byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.

Nemalobuněčný karcinom plic

První linie léčby nedlaždicobuněčného nemalobuněčného karcinomu plic v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s platinou

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou v první linii léčby pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic jiného typu než z dlaždicových buněk, byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnoceníE4599, kdy byl podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší OS. Klinické hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka 15 mg/kg podávaná každé tři týdny, prodlužují dobu PFSa zvyšují četnost odpovědí.

E4599

E4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící bevacizumab v prvnílinii léčby pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIb s maligním pleurálním výpotkem), metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu než s převahou dlaždicových buněk.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou (paklitaxel 200 mg/m²) a karboplatinou AUC = 6, oba léky v intravenózní infuzi (PC) podané vždy 1.den každého třítýdenního cyklu, po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15 mg/kg v intravenózníinfuzi podané vždy 1.den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů chemoterapie karboplatina + paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie pokračovali pacienti v rameni bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem v monoterapii podávaným každé 3 týdny až do progrese. Do dvou ramen bylo randomizováno celkem 878 pacientů.

V průběhu klinického hodnocení 32,2 % (136/422) z celkového počtu pacientů léčených studijní medikacídostalo 7 – 12 dávek bevacizumabu a 21,1 % (89/422) pacientů dostalo 13 a více dávek bevacizumabu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení E4599

V exploratorníanalýze byl vliv bevacizumabu na délku OSméně vyjádřen ve skupině pacientů, kteří neměli histologii adenokarcinomu.

BO17704

BO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIb s metastázami do nadklíčkových uzlin nebo maligním pleurálním nebo perikardiálním výpotkem), metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným karcinomem plic jiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním cílovým parametrem bylo stanovenídoby PFS, sekundárnícílový parametr klinického hodnocení zahrnoval délku OS.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina v dávce

80 mg/m² v intravenózníinfuzi 1. den a gemcitabin v dávce 1250 mg/m² v intravenózníinfuzi 1. a 8. den každého třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů (CG) s placebem nebo CG v kombinaci s bevacizumabem v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v intravenózníinfuzi vždy 1.den každého třítýdenního

cyklu. Po dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále bevacizumab v monoterapii jednou za 3 týdny až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 % (277 / 296) kvalifikovaných pacientů pokračovalo v léčbě bevacizumabem v 7. cyklu. Vysoký podíl pacientů (přibližně 62 %) nadále dostával různou, protokolem nespecifikovanou protinádorovou léčbu, což mohlo ovlivnit analýzu OS.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO17704

a pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie

První linie léčby nedlaždicobuněčného nemalobuněčného karcinomu plic s aktivujícímutacíEGFR v kombinaci s erlotinibem

JO25567

Studie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů

s nedlaždicobuněčným nemalobuněčným karcinomem plic s aktivujícímutacíEGFR (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R), kteří dosud nebyli léčeni systémovou terapií pro onemocnění stadia IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS dle nezávislého hodnocení. Sekundárnícílové parametry zahrnovaly OS, četnost odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.

Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před screeningem pacientů a 154 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg denně perorálně + bevacizumab [15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny]) nebo k léčbě erlotinibem (150 mg denně perorálně) v monoterapii do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Pokud nedošlo

k progresi, nevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby k ukončení složky druhé, jak bylo stanoveno protokolem.

Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14 Výsledky účinnosti studie JO25567

# Celkem bylo randomizováno 154 pacientů (ECOG Performance Status 0 nebo1), avšak dva pacienti vystoupili ze studie před podáním jakékoli léčby

^ Zaslepené nezávislé hodnocení(primárníanalýza definovaná protokolem)

* Exploratorníanalýza: konečné hodnocení celkového přežití s s ukončení sběru údajů ke dni 31. října 2017, kdy zemřelo přibližně 59 % pacientů.

Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny (BO17705)

Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem (IFN) alfa-2a ve srovnáníse samotným IFN alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo randomizováno 649 pacientů (léčeno bylo 641) s hodnocením celkového zdravotního stavu dle Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů. U pacientů byla provedena nefrektomie pro primárníkarcinom ledviny. Bevacizumab v dávce

10 mg/kg byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo do progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát týdne ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla s ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.

Primárním cílovým parametrem klinického hodnoceníbylo OSpřežití, sekundární cílové parametry zahrnovaly PFS. Přidání bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým přezkoumáním. Zlepšení primárního cíle OSo 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné (HR=0,91). Velká část pacientů (přibližně 63 % v rameni IFN/placebo a 55 % v rameni bevacizumab/IFN) byla po klinickém hodnocení léčena řadou nespecifikovaných protinádorových léků, včetně cytostatik, což mohlo ovlivnit analýzu OS.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO17705

a Interferon alfa-2a 9 MIU 3x týdně

b Bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny

Exploratornímultivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet bílých krvinek, destičky, ztráta tělesné hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede

k léčebnému poměru rizik 0,78 (95 % interval spolehlivosti [0,63; 0,96], p=0,0219), což ukazuje na 22% redukci rizika úmrtípacientů v rameni s bevacizumabem + IFN-alfa-2a ve srovnání

s ramenem s IFN-alfa-2a.

U devadesáti sedmi pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka IFN-alfa-2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno protokolem. Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu s IFN-alfa-2a hodnocené dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá analýza podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka IFN-alfa-2a redukována 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost případů bez příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 % ve srovnání s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumab + IFN-alfa-2a.

AVF2938

Randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab v dávce

10 mg/kg každé 2 týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu v dávce 150 mg u pacientů s metastazujícím světlebuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinibem 150 mg denně. Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem bevacizumab + placebo a ramenem bevacizumab + erlotinib (medián PFS 8,5 versus 9,9 měsíce).

Objektivní odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu k bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití (poměr rizik 1,764, p=0,1789), doby trvání objektivní odpovědi (6,7 versus 9,1 měsíce) nebo doby do progrese příznaků (poměr rizik 1,172, p=0,5076).

AVF0890

Toto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu. Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny (n=39), 10 mg/kg každé 2 týdny (n=37) nebo k podávání placeba (n=40). Průběžná analýza prokázala významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnáníse skupinou s placebem (poměr rizik 2,55, p< 0,001). Mezi skupinami s 3 mg/kg a placebem byl malý rozdíl doby do progrese onemocnění s hraniční významností (poměr rizik 1,26, p=0,053). Čtyři pacienti měli objektivní (částečnou) odpověď, všichni dostávali bevacizumab v dávce 10 mg/kg, celková četnost odpovědí pro dávku 10 mg/kg byla 10 %.

Epiteliálníkarcinom vaječníku, vejcovodu a primárníperitoneálníkardinom

Primární léčba karcinomu vaječníku

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu v úvodní léčbě pacientek s epiteliálním karcinomem vaječníku, vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem byly studovány ve dvou studiích fáze III (GOG-0218 a BO17707), v nichž byl hodnocen vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu ve srovnání se samotným chemoterapeutickým režimem.

GOG-0218

GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu k osvědčenému režimu chemoterapie (karboplatina a paklitaxel) u pacientek s pokročilým (stadium IIIB, IIIC a IV podle klasifikace FIGO, verze z roku 1988) epiteliálním karcinomem vaječníku, vejcovodu a primárním peritoneálním karcinomem.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom vaječníků (např. chemoterapií, monoklonálními protilátkami, inhibitory tyrosinkinázy nebo hormonální léčbou) nebo radioterapií na oblast břicha nebo pánve byly ze studie vyloučeny.

Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientů následovně:

• rameno CPP: Pět cyklů placeba (od cyklu 2) v kombinaci se 6 cykly karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu (175 mg/m²) s následným podáváním samotného placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby

• rameno CPB 15: Pět cyklů bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týdny od cyklu 2) v kombinaci se 6 cykly karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu (175 mg/m²) s následným podáváním samotného placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby

• rameno CPB 15+: Pět cyklů bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týdny od cyklu 2) v kombinaci se 6 cykly karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu (175 mg/m²) s následným podáváním samotného bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týdny) po celkovou dobu až 15 měsíců léčby.

  Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky (87 % ve všech třech ramenech); medián věku byl 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla epiteloviálníkarcinom vaječníku (82 % v ramenech CPP a CPB15, 85 % v rameni CPB15+), následoval primárníperitoneálníkarcinom (16 % v rameni CPP, 15 % v CPB15, 13 % v CPB15+) a karcinom vejcovodu (1 % v CPP, 3 % v CPB15, 2 % v CPB15+). Většina pacientek měla histologii serózního adenokarcinomu (85 % v CPP a v CPB15, 86 % v CPB15+). Celkem přibližně 34 % pacientek mělo FIGO stadium III s optimálnícytoredukcís makroskopickou reziduálnínemocí, 40 % stadium III s suboptimálnícytoredukcía 26 % stadium IV.

  Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza cenzorovánídat při progresi dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení doby přežití bez progrese.

  Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly bevacizumab samostatně (CPB15+), měly klinicky i statisticky významné zlepšení doby přežití

  bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií(karboplatina a paklitaxel).

  U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly

  v samostatné léčbě bevacizumabem (CPB 15), nebylo dosaženo klinicky významného zlepšení doby přežití bez progrese.

  Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16.

  Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii GOG-0218

  Doba přežití bez progrese 1
  	CPP	CPB15	CPB15+
  	(n = 625)	(n = 625)	(n = 623)
  Medián doby přežití bez progrese (měsíce)	10,6	11,6	14,7
  Poměr rizik		0,89	0,70
  (95% interval spolehlivosti) 2		(0,78;1,02)	(0,61;0,81)
  Hodnota p 3,4		0,0437	< 0,0001
  Výskyt objektivních odpovědí 5
  	CPP (n = 396)	CPB15 (n = 393)	CPB15+ (n = 403)
  % pacientek s objektivní odpovědí	63,4	66,2	66,0
  Hodnota p		0,2341	0,2041
  Celkové přežití 6
  	CPP	CPB15	CPB15+
  	(n = 625)	(n = 625)	(n = 623)
  Medián celkového přežití (měsíce)	40,6	38,8	43,8
  Poměr rizik(95% interval spolehlivosti) 2		1,07 (0,91;1,25)	0,88 (0,75;1,04)
  Hodnota p 3		0,2197	0,0641

  1 Analýza doby přežití bez progrese hodnocená řešiteli dle protokolu GOG (bez cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí), data k 25. únoru 2010.

  2 Ve vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.

  3 Jednostranný log-rank test hodnoty p.

  4 Stanovená hraniční hodnota p 0,0116.

  5 Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.

  6 Konečná analýza OSprovedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.

  Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s ukončením sběru údajů ke dni 29. září 2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:

• Protokolem specifikovaná analýza doby PFSdle hodnocení řešiteli (bez cenzorovánípro progresi dle hladiny CA-125 nebo bez cenzorovánípři léčbě mimo protokol zahájené před progresí) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,71 (95 % interval spolehlivosti: 0,61-0,83, 1-stranný log-rank test hodnota p<0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a medián PFS 10,4 měsíce v rameni CPP a 14,1 měsíce v rameni CPB 15+.

• Primárníanalýza doby PFSdle hodnocení řešiteli (s cenzorováním při progresi dle CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progrese) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,62 (95 % interval spolehlivosti: 0,52-0,75, 1-stranný log-rank test hodnota p < 0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 12,0 měsíce v rameni CPP a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.

• Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotícíkomise (s cenzorováním při léčbě mimo protokol před průkazem progrese) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,62 (95% interval spolehlivosti: 0,50-0,77, 1-stranný log-rank test hodnoty p < 0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a medián PFS 13,1 měsíce v rameni CPP a 19,1 měsíce v rameni CPB 15+.

  Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené

  v tabulce 16.

  Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese¹ v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce ve studii GOG-0218

  Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimálnícytoredukcí2,3
  Medián PFS (měsíce)Poměr rizik(95% interval spolehlivosti)4	CPP (n = 219)12,4	CPB15 (n = 204)14,30,81(0,62 - 1,05)	CPB15+ (n = 216)17,50,66(0,50 - 0,86)
  Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimálnícytoredukcí3
  	CPP	CPB15	CPB15+
  	(n = 253)	(n = 256)	(n = 242)
  Medián PFS (měsíce)	10,1	10,9	13,9
  Poměr rizik		0,93	0,78
  (95% interval spolehlivosti)4		(0,77 - 1,14)	(0,63 - 0,96)
  Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV
  	CPP	CPB15	CPB15+
  	(n = 153)	(n = 165)	(n = 165)
  Medián PFS (měsíce)	9,5	10,4	12,8
  Poměr rizik		0,90	0,64
  (95% interval spolehlivosti)4		(0,70 - 1,16)	(0,49 - 0,82)

  1 Řešiteli provedená protokolem GOG specifikovaná analýza přežití bez progrese (bez cenzorovánípři progresi dle CA-125 a bez cenzorovánípři zahájení protokolem nespecifikované léčby před progresí nemoci). Data k 25. únoru 2010.

  2 S makroskopickou reziduálnínemocí.

  3 3,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.

  4 Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

  BO17707 (ICON7)

  BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek

  s epiteliálníkarcinomem vaječníku, vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem stadia I nebo IIA dle FIGO (jen stupeň 3 nebo světlebuněčný histologický typ, n = 142) nebo stadia IIB – IV dle FIGO (všechny stupně a histologické typy, n = 1386) po předchozí operaci (NCI-CTCAE v.3). Ve studii byla použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.

  Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom vaječníku (např. chemoterapií, monoklonálními protilátkami, inhibitory tyrosinkinázy nebo hormonální léčbou) nebo radioterapií na oblast břicha nebo pánve byly ze studie vyloučeny.

  Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:

• rameno CP: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m²), každé 3 týdny, 6 cyklů

• rameno CPB 7,5+: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m²), každé 3 týdny, 6 cyklů plus bevacizumab (7,5 mg/kg každé 3 týdny) po dobu až 12 měsíců (pokud byla léčba zahájena do 4 týdnů od operace, bylo podávání bevacizumabu zahájeno od cyklu 2 chemoterapie, pokud byla léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl bevacizumab podáván od cyklu 1).

  Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky (96 %), medián věku v obou léčebných ramenech byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a přibližně 50 % pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG PS 2. Většina pacientek měla epiteliálníkarcinom vaječníku (87,7 %), následoval primární peritoneálníkarcinom (6,9 %) a karcinom vejcovodu (3,7 %) nebo směs tří primárních lokalizací (1,7 %). Většina pacientek měla FIGO stadium III (v obou ramenech 68 %), následovalo FIGO stadium IV (13 % a 14 %), FIGO stadium II (10 % a 11 %) a FIGO stadium I (9 % a 7 %). Většina pacientek v každém léčebném rameni (74 % a 71 %) měla při vstupu do studie špatně diferencovaný (stupeň 3) primární nádor. Incidence každého histologického podtypu epitelového karcinomu vaječníků byla v obou ramenech podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.

  Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli za použití RECIST.

  Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese

  ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií (karboplatina a paklitaxel). Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.

  Tabulka 18: Výsledky účinnosti ve studii BO17707 (ICON7)

  Doba přežití bez progrese
  Medián PFS (měsíce) 2Poměr rizik[95% interval spolehlivosti] 2	CP(n = 764)16,9	CPB7,5+ (n =764)19,3
  	0,86[0,75; 0,98](Hodnota p = 0,0185)
  Výskyt objektivní odpovědi 1
  	CP	CPB7,5+
  	(n = 277)	(n = 272)
  Výskyt odpovědi	54,9 %	64,7 %
  	(Hodnota p = 0,0188)
  Celkové přežití 3
  	CP	CPB7,5+
  	(n = 764)	(n = 764)
  Medián (měsíce)	58,0	57,4
  Poměr rizik	0,99 [0,85; 1,15]
  [95% interval spolehlivosti]	(Hodnota p = 0,8910)

  1 Pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.

  2 Doba přežití bez progrese hodnocená řešiteli, s ukončením sběru údajů ke dni 30. listopadu 2010.

  3 Konečná analýza OSv době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, s ukončením sběru údajů ke dni 31. března 2013.

  Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli ke dni 28. února 2010 vykazuje nestratifikovaný poměr rizik 0,79 (95% interval spolehlivosti: 0,68-0,91, 2-stranný log-rank test hodnoty p = 0,0010) mediánem PFS 16,0 měsíce v rameni CP a 18,3 měsíce v rameni CPB7,5+.

  Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese uvedené v tabulce 18.

  Tabulka 19: Výsledky přežití bez progrese¹ v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce ve studii BO17707 (ICON7)

  Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimálnícytoredukcí2,3
  Medián PFS (měsíce)Poměr rizik(95% interval spolehlivosti) 4	CP(n = 368)17,7	CPB7,5+ (n = 383)19,30,89(0,74, 1,07)
  Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimálnícytoredukcí3
  	CP	CPB7,5+
  	(n = 154)	(n = 140)
  Medián PFS (měsíce)	10,1	16,9
  Poměr rizik		0,67
  (95% interval spolehlivosti) 4		(0,52, 0,87)
  Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV
  	CP	CPB7,5+
  	(n = 97)	(n = 104)
  Medián PFS (měsíce)	10,1	13,5
  Poměr rizik		0,74
  (95% interval spolehlivosti) 4		(0,55, 1,01)

  1 Přežití bez progrese hodnocené řešiteli s ukončením sběru údajů ke dni 30. listopadu 2010.

  2 S nebo bez makroskopické reziduálnínemoci.

  3 5,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.

  4 Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

  Rekurentní karcinom vaječníku

  Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epiteliálního karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu byly studovány ve třech klinických studiích fáze III (AVF4095g, MO22224 a GOG-0213) u různých populací pacientek a s odlišnými režimy chemoterapie.

  • Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem s následnou monoterapiíbevacizumabem u pacientek s rekurencíepiteliálního karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu citlivého k platině.

  • Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem s následnou monoterapiíbevacizumabem u pacientek s rekurencíepiteliálního karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu citlivého k platině.

  • Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu rezistentního k platině.

    AVF4095g

    V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III (AVF4095g) byla hodnocena bezpečnost a účinnost bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurentním epiteliálním karcinomem vaječníku, vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem citlivým k platině, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie porovnávala účinek přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání bevacizumabu samotného až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatina a gemcitabin.

    Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem, pokud došlo

    k rekurenci v odstupu > 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) nebo receptoru VEGF.

    Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho z ramen:

• Karboplatina (AUC 4, den 1) a gemcitabin (1000 mg/m², den 1 a 8) a souběžně placebo každé 3 týdny 6 nebo až 10 cyklů a následně placebo (každé 3 týdny) samotné do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity

• Karboplatina (AUC 4, den 1) a gemcitabin (1000 mg/m², den 1 a 8) a souběžně bevacizumab (15 mg/kg, den 1) každé 3 týdny 6 nebo až 10 cyklů a následně bevacizumab (15 mg/kg každé 3 týdny) samotný do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFSstanovené řešiteli za použití modifikovaného RECIST 1.0. Další cílové parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání odpovědi,

OSa bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního cílového parametru. Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.

Tabulka 20: Výsledky účinnosti ve studii AVF4095

Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencíje shrnuta v tabulce 21.

Tabulka 21: Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence

GOG-0213

Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencíepiteliálního karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu citlivého k platině bez předchozíchemoterapie po rekurenci. Předchozí anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání bevacizumabu ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapiíbevacizumabem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnáníse samotnou kombinacíkarboplatiny a paklitaxelu.

Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných ramen:

• Rameno KP: Karboplatina (AUC5) a paklitaxel (175 mg/m² intravenózně každé 3 týdny v 6 až 8 cyklech.

• Rameno KPB: Karboplatina (AUC5) a paklitaxel (175 mg/m² intravenózně) a souběžně bevacizumab (15 mg/kg) každé 3 týdny v 6 až 8 cyklech a následně monoterapie bevacizumabem (15 mg/kg každé 3 týdny) do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Většina pacientek v ramenu KP (80,4 %) a ramenu KPB (78,9 %) byly bělošky. Medián věku byl 60,0 let v ramenu KP a 59,0 let v ramenu KPB. Většina pacientek (KP: 64,6 %; KPB: 68,8 %) spadala do věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech 0 (KP: 82,4 %; KPB: 80,7 %) nebo 1 (KP: 16,7 %; KPB: 18,1 %). VýchozíGOG PS 2 byl hlášen

u 0,9 % pacientek v ramenu KP a u 1,2 % pacientek v ramenu KPB.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Hlavním sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 22.

Tabulka 22 Výsledné údaje o účinnosti^1,2 ze studie GOG-0213

1 Konečná analýza

2 Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST (Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

^a Poměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení (eCRF) a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne (Ano = randomizována do skupiny s cytoredukcínebo randomizována do skupiny bez cytoredukce; Ne = neníkandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcí). ^b Stratifikace podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle registračního formuláře a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne.

Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií(karboplatina a paklitaxel) v 6 až 8 cyklech s následnou monoterapiíbevacizumabem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.

MO22224

Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií

u pacientek s rekurencíepiteliálního karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná, dvouramenná studie fáze III hodnotícíbevacizumab plus chemoterapii (CHT+BV) oproti samotné chemoterapii (CHT).

Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně (paklitaxel, topotekan nebo pegylovaný liposomálnídoxorubicin (PLD)) nebo v kombinaci s bevacizumabem:

• CHT rameno (samotná chemoterapie):

  • Paklitaxel v dávce 80 mg/m² ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22, každé 4 týdny.

  • Topotekan v dávce 4 mg/m² ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15, každé 4 týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m² po dobu 30 minut ve dnech 1-5 každé 3 týdny.

  • Pegylovaný liposomálnídoxorubicin v dávce 40 mg/m² ve formě intravenózní infuze

1 mg/min pouze v den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivý přípravek podán jako 1hodinová infuze.

• CHT+BV rameno (chemoterapie plus bevacizumab):

  • Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně každé 2 týdny (nebo bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny, pokud se jednalo

o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m² ve dnech 1-5 každé 3 týdny).

Vhodné pacientky měly epiteliální karcinom vaječníku, vejcovodu nebo primárníperitoneální karcinom s progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou. Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIc nebo IV. Většina pacientek v obou ramenech měla stav tělesné výkonnosti (performance status – ECOG PS) 0 (CHT: 56,4 % versus CHT + BV: 61,2 %). Četnost pacientek s ECOG PS 1 byla 38,7 % versus 29,8 % a ECOG PS

≥2 5,0 % versus 9,0 % ramenech CHT respektive CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 % pacientek a téměř všechny jsou bělošky. Medián věku pacientek byl 61,0 roku (rozptyl 25-84 let). Celkem 16 (4,4 %) pacientek bylo ve věku >75 let. Četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku byla 8,8 % v rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV (většinou při nežádoucích účincích stupně 2-3) a medián doby do ukončení léčby byla 5,2 měsíce v rameni CHT + BV ve srovnánís 2,4 měsíci v rameni CHT. U pacientek ve věku >65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku 8,8 % v rameni CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese (PFS HR) byl 0,47 (95% interval spolehlivosti: 0,35-0,62) v podskupině pacientek ve věku <65 let a 0,45 (95% interval spolehlivosti: 0,31-0,67) v podskupině pacientek ve věku ≥65 let.

Primární cílový parametr účinnosti byla doba PFSse sekundárními cílovými parametry účinnosti zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a OS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 23.

Tabulka 23 Výsledky účinnosti ve studii MO22224

Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy.

* Primárníanalýza byla provedena s ukončením sběru údajů ke dni 14. listopadu 2011.

**Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.

***Konečná analýza OS byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených pacientek.

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Ve srovnání s pacientkami léčenými chemoterapií samostatně (paklitaxel, topotekan nebo PLD) pro rekurenci onemocnění

rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny (nebo 15 mg/kg každé 3 týdny, pokud se jednalo o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m² ve dnech 1-5 každé 3 týdny) v kombinaci s chemoterapiía s následným podáváním bevacizumabu do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese.

Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle chemoterapie (paklitaxel topotekan a pegylovaný liposomálnídoxorubicin) jsou uvedeny v tabulce 24.

Tabulka 24: Exploratorníanalýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle chemoterapie

Karcinom děložního čípku

GOG-0240

Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií(paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a topotekan) při léčbě pacientek s perzistentním, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku byla hodnocena v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické studii fáze III GOG-0240.

Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:

• Paklitaxel v dávce 135 mg/m² intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m² intravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo

  Paklitaxel v dávce 175 mg/m² intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m² intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo

  Paklitaxel v dávce 175 mg/m² intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m² intravenózně v den 1 (každé 3 týdny)

• Paklitaxel v dávce 135 mg/m² intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m² intravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo Paklitaxel v dávce 175 mg/m² intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m² intravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo Paklitaxel v dávce 175 mg/m² intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m² intravenózně v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1 (každé 3 týdny)

• Paklitaxel v dávce 175 mg/m² intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/m² intravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 (každé 3 týdny)

• Paklitaxel v dávce 175 mg/m² intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/m² intravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1 (každé 3 týdny)

Vhodné pacientky měly perzistentní, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom, adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiaoterapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem nebo jinými inhibitory VEGF nebo jinými přípravky cílenými proti receptoru VEGF.

Medián věku byl 46,0 let (v rozmezí: 20-83) ve skupině s chemoterapií podanou samostatně a 48,0 let (v rozmezí: 22-85) ve skupině s chemoterapií+ bevacizumabem; 9,3 % u pacientek ve skupině

s chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině s chemoterapií+ bevacizumabem bylo ve věku nad 65 let.

Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky (80,0 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab), měly dlaždicobuněčný karcinom (67,1 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 69,6 % ve skupině

chemoterapie + bevacizumab), přetrvávající/rekurentní onemocnění (83,6 % ve skupině se samotnou chemoterapiía 82,8 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab), 1-2 metastatické lokality (72,0 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab), postižení

lymfatických uzlin (50,2 % ve skupině se samotnou chemoterapiía 56,4 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab) interval bez platiny ≥ 6 měsíců (72,5 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 64,4 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab).

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Sekundárnícílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primárnía následné analýzy jsou uvedeny v tabulce 25 (dle léčby bevacizumabem) a v tabulce 26 (dle léčby v klinické studii).

Tabulka 25 Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby bevacizumabem

1 Kaplan-Meierovy odhady

2 Pacientky a procento pacientek s nejlepší celkovou odpovědí zahrnující potvrzenou kompletní nebo částečnou odpověď; procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie

3 95% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody

4 Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody

5 log-rank test (stratifikovaný)

6 Primárníanalýza provedena ke dni ukončení sběru údajů 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu

7 Následná analýza provedena ke dni ukončení sběru údajů 7. březnu 2014

8 p-hodnota pouze pro popisný účel

Tabulka 26 Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické studii

1 Primárníanalýza provedena s ukončením sběru údajů ke dni 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu

2 Následná analýza provedena s ukončením sběru údajů ke dni 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, kolorektálníadenokarcinom

, karcinom plic (malobuněčný a nemalobuněčný karcinom plic), karcinom

ledviny a ledvinné pánvičky (kromě nefroblastomu, nefroblastomatózy, světlebuněčného sarkomu, mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledviny), karcinom vaječníku (kromě rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněk), karcinom vejcovodu (kromě rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněk), peritoneálníkarcinom (mimo blastomů a sarkomů) a karcinom děložního čípku a dělohy.

Gliom vysokého stupně malignity

Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována protinádorová aktivita (CPT-11). Pro stanovení bezpečnosti a účinnosti bevacizumabu u dětí s nově diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací.

V jednoramenné studii (PBTC-022) bylo 18 dětí s rekurentním nebo progredujícím gliomem vysokého stupně v oblastech mimo pons Varoli (z toho 8 s glioblastomem [WHO stupeň IV], 9 s anaplastickým astrocytomem [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [stupeň III]) léčeno bevacizumabem (10 mg/kg) v odstupu dvou týdnů a následně bevacizumabem v kombinaci s CPT-11 (125-350 mg/m²) každé dva týdny do progrese. Nebylo dosaženo objektivní (částečné nebo úplné) radiologické odpovědi (kritéria dle MacDonalda). Toxicita a nežádoucí účinky zahrnovaly arteriální hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním neurologickým deficitem.

V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení(2005-2008) bylo 12 dětí

s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně (3 s WHO stupněm IV a 9 se stupněm III) léčeno bevacizumabem (10 mg/kg) a irinotekanem (125 mg/m²) každé 2 týdny. Nebylo dosaženo žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi (kritéria dle MacDonalda).

V randomizované studii fáze II (BO25041) bylo celkem 121 pacientů ve věku ≥ 3 let až < 18 let s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity (high-grade glioma – HGG) léčeno post-operativníradioterapií (RT) a temozolomidem (T) adjuvantně s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu: 10 mg/kg každé 2 týdny intravenózně.

Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod (event free survival, EFS) (hodnoceno centrálníhodnotícíradiologickou komisí(CRRC-central radiology review committee)), když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnánís RT/T samotným (HR = 1,44; 95% interval spolehlivosti: 0,90; 2,30). Tyto výsledky byly stejné s výsledky

z různých analýz senzitivity a u klinicky relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů (přežití bez příhod, výskytu celkové odpovědi a celkového přežitíhodnocené zkoušejícím) byly stejné a neprokázaly žádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnánís ramenem s RT/T samotným.

Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných dětských pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity (HGG) (další informace o použití

v pediatrické populaci viz bod 4.2).

Sarkom měkkých tkání

V randomizované studii fáze II (BO20924) s celkem 154 pacienty ve věku ≥ 6 měsíců až < 18 let s nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu absolvovaly děti standardní léčbu (indukční IVADO/IVA +/- lokálníterapii, po které následovala udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidem) s bevacizumabem

(2,5 mg/kg/týden) nebo bez bevacizumabu po celkovou dobu přibližně 18 měsíců. Na konci závěrečné primární analýzy primární cílový parametr přežití bez příhod (EFS) podle nezávislého centrálního hodnocení neprokázal statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik

(HR) = 0,93 (95% interval spolehlivosti: 0,61, 1,41; hodnota p = 0,72). Podle nezávislého centrálního hodnoceníbyl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % (interval spolehlivosti: 0,6 %; 35,3 %) mezi oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů (36,0 %; 95% interval spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %) v rameni s chemoterapií a 34/63 pacientů (54 %; 95% interval spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %) v rameni s bevacizumabem+chemoterapií. Závěrečné analýzy OS neprokázaly v této populaci pacientů žádný klinicky významný přínos přidání bevacizumabu

k chemoterapii.

Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický prospěch u 71 hodnotitelných dětských pacientů (ve věku od 6 měsíců do méně než 18 let) s metastazujícím rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání (viz informace o použití

v pediatrické populaci v bodě 4.2).

Incidence nežádoucích účinků včetně nežádoucích účinků stupně ≥ 3 a závažných nežádoucích účinků byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné nežádoucí účinky vedoucík úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.

Farmakokinetické údaje o bevacizumabu jsou k dispozici z deseti klinických hodnocení, ve kterých byli léčeni pacienti se solidními nádory. Ve všech klinických studiích byl bevacizumab podáván

ve formě intravenózníinfuze. Rychlost podáváníinfuze byla závislá na toleranci, přičemž podání úvodníinfuze trvalo 90 minut. Farmakokinetika bevacizumabu byla lineárnív rozmezídávek od 1 do 10 mg/kg.

Distribuce

Charakteristická hodnota centrálního objemu (Vc) byla 2,73 l pro ženy a 3,28 l pro muže, což je

v rozmezípopisovaném pro IgG a další monoklonální protilátky. Charakteristická hodnota periferního objemu (Vp) byla 1,69 l u žen a 2,35 l u mužů, pokud byl bevacizumab podán společně s cytostatiky. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži větší Vc (+20 %) než ženy.

Biotransformace

Zhodnocení metabolismu bevacizumabu u králíků po jednorázovém intravenóznípodání¹²⁵I-bevacizumabu ukázalo, že metabolický profil byl podobný tomu, jaký se očekával u přirozené molekuly IgG, která neváže VEGF. Metabolismus a eliminace bevacizumabu jsou podobné jako u endogenního IgG, tedy především cestou proteolytického katabolismu, který probíhá v celém těle včetně endotelových buněk a který není primárně závislý na eliminaci ledvinami a játry. Vazba IgG na FcRn receptor vede k ochraně před buněčným metabolismem a dlouhému terminálnímu poločasu.

Eliminace

Průměrná hodnota clearance je rovna 0,188 l/den u žen a 0,220 l/den u mužů. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži vyšší clearance bevacizumabu (+ 17 %) než ženy. Podle modelu se dvěma kompartmenty je eliminační poločas 18 dní u typické ženy a 20 dní u typického muže.

Nízký albumin a velký celkový objem nádoru jsou obecnými indikátory závažnosti onemocnění. Clearance bevacizumabu byla přibližně o 30 % rychlejší u pacientů s nízkou hladinou albuminu v séru a o 7 % rychlejší u subjektů s velkým celkovým objemem nádoru ve srovnání s typickým pacientem s mediánem hodnot albuminu a celkového objemu nádoru.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Byla provedena analýza populační farmakokinetiky u dospělých a pediatrických pacientů ke zhodnocení různých demografických hledisek. Výsledky u dospělých neukázaly žádné podstatné rozdíly ve farmakokinetice bevacizumabu ve vztahu ke stáří pacientů.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by hodnotila farmakokinetiku bevacizumabu

u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože ledviny nejsou z hlediska metabolismu a vylučování bevacizumabu významným orgánem.

Pacienti s poruchou funkce jater

Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by hodnotila farmakokinetiku bevacizumabu u pacientů s poruchou funkce jater, protože játra nejsou z hlediska metabolismu a vylučování bevacizumabu významným orgánem.

Pediatrická populace

Farmakokinetika bevacizumabu byla hodnocena u 152 dětí, dospívajících a mladých dospělých (7 měsíců až 21 let, 5,9 až 125 kg) ve 4 klinických studiích za pomoci populačního farmakokinetického modelu. Farmakokinetická data ukazují, že clearance a distribuční objem

bevacizumabu jsou u dětí srovnatelné s hodnotami u mladých dospělých po normalizaci na tělesnou hmotnost se trend expozice snižoval dle snižovánítělesné hmotnosti. Po zohlednění tělesné hmotnosti nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a farmakokinetikou bevacizumabu.

Farmakokinetika bevacizumabu byla dobře charakterizována farmakokinetickým modelem pediatrické populace 70 pacientů ve studii BO20924 (1,4 až 17,6 let; 11,6 až 77,5 kg) a 59 pacientů ve studii BO25041 (1 až 7 let; 11,2 až 82,3 kg). Ve studii BO20924 byla expozice bevacizumabu obecně nižší v porovnánís typickým dospělým pacientem při stejné dávce. Ve studii BO25041 byla expozice bevacizumabu podobná v porovnánís typickým dospělým při stejné dávce. V obou studiích se expozice bevacizumabu snižovala s klesající tělesnou hmotností.

Dihydrát trehalózy Trihydrát natrium-acetátu Kyselina octová Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Degradační profil bevacizumabu v závislosti na koncentraci byl zaznamenán v případě ředění 5% roztokem glukózy.

Neotevřená injekční lahvička

4 roky

Neotevřená injekční lahvička může být po dobu až 35 dní uchovávána při teplotách nepřevyšujících 30 °C. Pokud se lahvička s přípravkem nepoužije v průběhu 35 dnípo vyjmutíz chlazeného prostoru, musíse zlikvidovat, a to i v případě, že byla během tohoto období navrácena do chladničky.

Naředěný léčivý přípravek

Chemická a fyzikálnístabilita po otevření před použitím přípravku, naředěnéhov injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), byla prokázána na dobu až 45 dní při 2 °C až 8 °C a dalších 72 hodin při teplotách nepřevyšujících 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku

po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než

24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání neotevřené injekční lahvičky mimo chladničku jsou uvedeny v bodě 6.3. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

4 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (butylová pryž) obsahující 100 mg bevacizumabu.

16 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (butylová pryž) obsahující 400 mg bevacizumabu.

Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

Injekční lahvičku neprotřepávejte.

Aby byla zajištěna sterilita připravovaného roztoku, musípřípravek Aybintio připravovat zdravotnický pracovník za použití aseptické techniky. K přípravě roztoku přípravku Aybintio se musí použít sterilní jehla a stříkačka.

Potřebné množství bevacizumabu má být odebráno a naředěno injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) v množství potřebném pro podání. Koncentrace finálního roztoku bevacizumabu se má pohybovat v rozmezí1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml. Potřebné množství přípravku Aybintio se ve většině případů může naředit 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného na celkový objem 100 ml.

Přípravky k parenterálnímu podánímusíbýt před aplikací vizuálně zkontrolovány z hlediska obsahu pevných částic a změny barvy.

Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Aybintio a vaky nebo infuzními sety z polyvinylchloridu nebo polyolefinu.

Přípravek Aybintio je určen pouze k jednorázovému použití, protože neobsahuje žádné konzervační látky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.