FOTIVDA 1340MCG Tvrdá tobolka

Fotivda je indikovaná jako léčba první linie u dospělých pacientů s pokročilým renálním karcinomem (renal cell carcinoma, RCC) a u dospělých pacientů bez předchozí léčby inhibitory receptorů pro vaskulární endotelový růstový faktor (vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR)

a inhibitory dráhy mTOR po progresi onemocnění po jedné předcházející léčbě cytokinem z důvodu pokročilého RCC.

Na podávání přípravku Fotivda musí dohlížet lékař se zkušenostmi v používání protinádorové léčby.

Dávkování

Doporučená dávka tivozanibu je 1 340 mikrogramů jednou denně po dobu 21 dnů, následovaných 7 dny klidu, které dohromady tvoří kompletní léčebný cyklus v délce 4 týdnů.

V tomto léčebném cyklu je nutno pokračovat do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Nesmí být překročena jedna dávka přípravku Fotivda za den.

Úprava dávky

Výskyt nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení léčby a/nebo snížení dávky tivozanibu (viz bod 4.4). V pivotní studii se dávka snížila u příhody 3. stupně a léčba se přerušila u příhody

4. stupně.

Pokud je snížení dávky nezbytné, lze snížit dávku tivozanibu na 890 mikrogramů jednou denně s normálním rozvrhem léčby po dobu 21 dnů s dávkou, následovaných 7 dny klidu.

Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání dávky, nesmí být užita náhradní dávka jako vyrovnání zapomenuté dávky. Další dávku je nutno vzít v další naplánovanou dobu.

V případě zvracení se náhradní dávka nemá užít; další dávka se má užít v další naplánovanou dobu. Zvláštní populace

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tivozanibu u dětí a dospívajících do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Není k dispozici odpovídající použití tivozanibu u dětské populace v indikaci pokročilého renálního karcinomu.

Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 let a starších není požadována úprava dávky (viz body 4.4 a 5.1).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Doporučuje se opatrnost u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin kvůli omezeným

zkušenostem, a rovněž u pacientů, kteří podstupují dialýzu, protože u této populace pacientů nejsou žádné zkušenosti s tivozanibem.

Pacienti s poruchou funkce jater

Před zahájením i během léčby tivozanibem mají všichni pacienti podstoupit jaterní testy, včetně stanovení alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), bilirubinu a alkalické fosfatázy (AP), aby se stanovila funkce jater.

Tivozanib není doporučen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater mají být léčeni pouze jednou 1 340 mikrogramovou tobolkou každý druhý den, protože u nich může existovat zvýšené riziko nežádoucích účinků kvůli zvýšené expozici dávkou

1 340 mikrogramů denně (viz bod 4.4 a bod 5.2). U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není při podávání tivozanibu nutná úprava dávky. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater je nutno používat tivozanib s opatrností a za pečlivého sledování snášenlivosti.

Způsob podání

Přípravek Fotivda je určen k perorálnímu podání.

Přípravek Fotivda lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tobolky se musí polykat celé a zapít sklenicí vody. Tobolky se nesmí otevírat.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) (viz bod 4.5).

Hypertenze

V klinických studiích s tivozanibem se vyskytla hypertenze (včetně perzistentní těžké hypertenze); (viz bod 4.8). U přibližně jedné třetiny pacientů se během prvních 2 měsíců léčby vyvinula hypertenze. Před zahájením léčby tivozanibem je třeba pečlivě kontrolovat krevní tlak. Během léčby je nutno pacienty sledovat kvůli hypertenzi a léčit podle potřeby antihypertenzní léčbou v souladu se standardní lékařskou praxí. V případech hypertenze, která přetrvává i přes použití antihypertenzní léčby, je na základě posouzení lékařem nutno dávku tivozanibu snížit nebo léčbu přerušit a znovu zahájit s nižší dávkou, jakmile je krevní tlak pod kontrolou (viz bod 4.2). Ukončení léčby je nutno zvážit v případech přetrvávající těžké hypertenze, syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (viz níže) nebo dalších komplikací spojených s hypertenzí. Pacienty, kteří užívají antihypertenziva, je nutno při přerušení nebo ukončení léčby tivozanibem dále sledovat kvůli hypotenzi.

Arteriální tromboembolické příhody

V klinických studiích s tivozanibem došlo k výskytu arteriálních tromboembolických příhod (arterial thromboembolic events, ATE) (viz bod 4.8). K rizikovým faktorům ATE patří zhoubné onemocnění, věk nad 65 let, hypertenze, diabetes mellitus, kouření, hypercholesterolemie a předchozí tromboembolické onemocnění. Tivozanib nebyl studován u pacientů, kteří měli ATE

během předchozích 6 měsíců od zahájení klinického hodnocení. Tivozanib je nutno používat

s opatrností u pacientů s rizikem nebo anamnézou těchto příhod (např. infarkt myokardu, cévní mozková příhoda).

Žilní tromboembolická příhoda

V klinických studiích s tivozanibem byly hlášeny žilní tromboembolické příhody (venous thromboembolic events, VTE), včetně plicní embolie a hluboké žilní trombózy (viz bod 4.8).

K rizikovým faktorům VTE patří větší operace, vícečetné trauma, předchozí VTE, pokročilý věk, obezita, srdeční nebo respirační selhání a delší imobilita. Tivozanib nebyl studován u pacientů, kteří měli VTE během předchozích 6 měsíců od zahájení klinického hodnocení. Rozhodnutí o léčbě, především pacientů s rizikem VTE, je nutno založit na posouzení přínosů a rizik u jednotlivého pacienta.

Srdeční selhání

V klinických studiích s tivozanibem jako monoterapií k léčbě pacientů s RCC bylo hlášeno srdeční selhání (viz bod 4.8). Během léčby tivozanibem je nutno periodicky sledovat známky a symptomy srdečního selhání. Léčba příhod srdečního selhání může vyžadovat dočasné přerušení nebo trvalé ukončení léčby a/nebo snížení dávky tivozanibu a léčbu možných základních příčin srdečního selhání, např. hypertenze.

Krvácení

V klinických studiích tivozanibu byly hlášeny hemoragické příhody (viz bod 4.8). U pacientů

s rizikem nebo anamnézou krvácení je nutno používat tivozanib opatrně. Pokud si jakékoli krvácení vyžádá lékařský zákrok, je nutno podávání tivozanibu dočasně přerušit.

Proteinurie

V klinických studiích tivozanibu byla hlášena proteinurie (viz bod 4.8). Doporučuje se sledovat proteinurii před zahájením léčby a periodicky v průběhu léčby. U pacientů, u nichž se vyvine 2. stupeň (> 1,0-3,4 g/24 hod) nebo 3. stupeň (≥ 3,5 g/24 hod) proteinurie (Obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků podle Národního institutu pro výzkum rakoviny; National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]), je třeba snížit dávku tivozanibu nebo léčbu dočasně přerušit. Pokud se u pacienta vyvine 4. stupeň proteinurie (nefrotický syndrom), je nutno léčbu tivozanibem ukončit. K rizikovým faktorům vzniku proteinurie patří vysoký krevní tlak.

Hepatotoxicita

V klinických studiích tivozanibu byla hlášena zvýšení hladin ALT, AST a bilirubinu (viz bod 4.8). Ve většině případů nebylo zvýšení AST a ALT doprovázeno současným zvýšením bilirubinu. AST, ALT, bilirubin a AP je nutno sledovat před zahájením a periodicky během léčby tivozanibem kvůli možnému riziku hepatotoxicity (viz bod 4.2).

Tivozanib není doporučen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

V klinických studiích byl potvrzen jeden případ PRES po léčbě tivozanibem (viz bod 4.8). PRES je neurologické onemocnění, které se může projevovat bolestí hlavy, epileptickými záchvaty, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Může se objevit lehká až těžká hypertenze. Diagnózu PRES je nutno potvrdit vyšetřením magnetickou rezonancí. U pacientů, u nichž se objevily známky nebo symptomy PRES, je nutno tivozanib vysadit. Bezpečnost opětovného zahájení léčby tivozanibem u pacientů s předchozím výskytem PRES není známa, a proto nutné u těchto pacientů používat tivozanib opatrně.

Syndrom ruka-noha (hand foot skin reaction, HFSR)

V klinických studiích tivozanibu byla hlášena kožní reakce rukou a nohou (syndrom palmoplantární erytrodysestezie). Většina příhod v pěti studiích monoterapie k léčbě renálního karcinomu byly 1. nebo 2. stupně dle CTC (≥ 3. stupeň dle CTC byl pozorován u méně než 2 % pacientů léčených tivozanibem) a nebyly hlášeny žádné závažné příhody (viz bod 4.8). Léčba pacientů, kteří zaznamenají HFSR, může zahrnovat topickou léčbu k symptomatické úlevě a zvážení dočasného přerušení léčby a/nebo snížení dávky, nebo u závažných či přetrvávajících případů trvalé ukončení léčby.

Prodloužení intervalu QT

V klinických studiích tivozanibu bylo hlášeno prodloužení intervalu QT/QTc (viz bod 4.8 a bod 5.1).

Prodloužení intervalu QT/QTc může vést ke zvýšenému riziku ventrikulárních arytmií. U pacientů

s anamnézou prodloužení QT intervalu nebo jiného relevantního srdečního onemocnění a u pacientů, kteří užívají jiné léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, se doporučuje používat tivozanib opatrně. Doporučuje se výchozí a periodické monitorování elektrokardiogramu a udržování elektrolytů (např. vápník, hořčík, draslík) v normálním rozmezí.

Gastrointestinální (GI) perforace / píštěl

Během léčby tivozanibem se doporučuje pravidelné sledování symptomů GI perforace nebo píštěle. U pacientů s rizikem GI perforace nebo píštěle je nutno používat tivonzanib opatrně.

Komplikace při hojení ran

Z preventivních důvodů je u pacientů podstupujících větší chirurgický zákrok doporučeno dočasné přerušení léčby tivozanibem. Rozhodnutí o obnovení léčby tivozanibem má být založeno na klinickém posouzení dostatečného zahojení rány.

Hypotyreóza

V klinických studiích tivozanibu byly hlášeny případy hypotyreózy (viz bod 4.8). Bylo vypozorováno, že hypotyreóza se může vyskytnout kdykoli během léčby tivozanibem a může se rozvinout už do dvou měsíců od zahájení léčby. K rizikovým faktorům hypotyreózy patří předchozí anamnéza hypotyreózy a užívání antityroidálních léků. Funkci štítné žlázy je nutno zkontrolovat před zahájením léčby tivozanibem a pravidelně během léčby. Hypotyreózu je nutno léčit v souladu se standardními lékařskými postupy.

Starší pacienti

Dysfonie, průjem, snížení tělesné hmotnosti, snížená chuť k jídlu a hypotyreóza se vyskytly častěji u pacientů ve věku 65 let a starších. Zdravotničtí pracovníci si mají uvědomit, že u starších pacientů může existovat zvýšené riziko nežádoucích účinků.

Tartrazin

Tvrdé tobolky přípravku Fotivda 890 mikrogramů obsahují tartrazin (E 102), který může způsobit alergické reakce.

Aneurysmata a arteriální disekce

Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou

hypertenze nebo aneurysmata v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Fotivda toto riziko pečlivě zvážit.

Kontraindikace při souběžném podávání

Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) jsou kontraindikovány. Pokud pacient již užívá třezalku tečkovanou, je nutno její užívání před léčbou tivozanibem ukončit. Indukující účinek třezalky tečkované může přetrvávat minimálně 2 týdny po zastavení léčby třezalkou tečkovanou (viz bod 4.3).

Silné induktory CYP3A4

V klinických studiích u zdravých dobrovolníků snížilo souběžné podání jedné dávky

1. 340 mikrogramů tivozanibu se silným induktorem CYP3A4 v ustáleném stavu (rifampicin 600 mg jednou denně) průměrný poločas tivozanibu ze 121 na 54 hodin, což bylo spojeno se snížením jednorázové dávky AUC0-∞ o 48 % v porovnání s AUC0-∞ při podání bez rifampicinu. Průměrné Cmax a AUC0-24hr nebyly významně ovlivněny (8% zvýšení, respektive 6% snížení). Klinické účinky silných induktorů CYP3A4 na opakované každodenní podávání tivozanibu nebyly hodnoceny, ale potenciálně může dojít ke zkrácení průměrné doby do dosažení ustáleného stavu a snížení průměrné sérové koncentrace tivozanibu v ustáleném stavu kvůli zkrácení biologického poločasu. Při souběžném podávání tivozanibu se silnými induktory CYP3A4 je doporučeno postupovat opatrně.

   U středně silných induktorů CYP3A4 se neočekává klinicky relevantní účinek na expozici tivozanibu.

   Inhibitory CYP3A4

   V klinické studii u zdravých dobrovolníků nemělo souběžné podávání tivozanibu a silného inhibitoru ^{CYP3A4, ketokonazolu (400 mg jednou denně), žádný vliv na sérové koncentrace tivozanibu (C}max nebo AUC); proto není pravděpodobné, že by inhibitory CYP3A4 měnily expozici tivozanibu.

   Léčivé přípravky, jejichž vstřebávání ve střevech je omezeno BCRP

   Tivozanib inhibuje transportní protein BCRP in vitro, ale klinická relevance tohoto zjištění není známa (viz bod 5.2). Při souběžném podávání tivozanibu s rosuvastatinem je nutno postupovat opatrně. Místo toho má být zvážen alternativní statin, který nepodléhá omezení intestinální absorpce pomocí BCRP. Pacienti užívající perorální substrát BCRP s klinicky významnou efluxní interakcí ve střevě mají zajistit, že mezi podáním tivozanibu a substrátu BCRP bude vhodné časové období (např. 2 hodiny).

   Antikoncepce

   V současné době není známo, zda může tivozanib snižovat účinnost hormonální antikoncepce, proto mají ženy používající hormonální antikoncepci přidat bariérovou metodu (viz bod 4.6).

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku nemají otěhotnět, zatímco užívají tivozanib. Rovněž partnerky mužských pacientů, kteří užívají tivozanib, nemají otěhotnět. Pacienti, pacientky a jejich partneři mají používat účinné antikoncepční metody během léčby a minimálně měsíc po dokončení léčby. V současné době není známo, zda může tivozanib snižovat účinnost hormonální antikoncepce, a proto mají ženy používající hormonální antikoncepci používat také bariérovou metodu.

Těhotenství

Údaje o podávání tivozanibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Tivozanib nemá být používán v těhotenství. Pokud je tivozanib používán v těhotenství nebo pokud pacientka během užívání tivozanibu otěhotní, je třeba jí vysvětlit možná rizika pro plod.

Kojení

Není známo, zda se tivozanib vylučuje do lidského mateřského mléka, ale tato možnost existuje. Ženy, které užívají tivozanib, nemají kojit kvůli možnosti nežádoucích účinků u kojených dětí, způsobených tivozanibem.

Fertilita

Studie na zvířatech naznačují možnost ovlivnění mužské i ženské fertility léčbou tivozanibem (viz bod 5.3).

Tivozanib může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacientům je nutno poradit, aby byli opatrní při řízení nebo obsluze strojů, pokud během léčby tivozanibem zaznamenají astenii, únavu a/nebo závrať (viz bod 4.8).

Shrnutí bezpečnostního profilu

Souhrnné údaje o 674 pacientech s pokročilým RCC, kteří pokračovali v užívání tivozanibu jako jejich počáteční zkušební terapií v pěti hlavních studiích s RCC v monoterapii, byly vyhodnoceny

v celkovém posouzení bezpečnosti a snášenlivosti tivozanibu.

Nejvýznamnějším závažným nežádoucím účinkem byla hypertenze.

K nejčastějším nežádoucím účinkům jakéhokoli stupně patřila hypertenze (47,6 %), dysfonie (26,9 %), únava (25,8 %) a průjem (25,5 %).

V pěti hlavních studiích s RCC v monoterapii bylo podávání tivozanibu ukončeno u celkem

20 pacientů (3 %) kvůli nežádoucím účinkům, nejčastěji kvůli hypertenzi (0,4 %), přetrvávající závažné hypertenzi (0,3 %) nebo akutnímu infarktu myokardu (0,3 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly ke snížení dávky/přerušení podávání tivozanibu, byla hypertenze (4,7 %), průjem (3,1 %), únava (1,8 %).

U pacientů, kteří užívali tivozanib jako počáteční léčbu, byly hlášeny tři nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí; jedním byla nekontrolovaná hypertenze v podmínkách podezření na předávkování (viz bod 4.9) a dva byly jednoduše hlášeny jako úmrtí.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které se objevily u pacientů, kteří pokračovali v užívání tivozanibu jako prvotní léčby v hodnocené léčbě v pěti studiích s RCC v monoterapii, byly seskupeny a jsou uvedeny níže zařazením do tříd orgánových systému podle databáze MedDRA a podle závažnosti. Frekvence výskytu je definována takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí jejich klesající závažnosti.

Tabulka 1: Tabulkový seznam nežádoucích účinků (uvedený podle frekvencí pro všechny nežádoucí účinky)

Nežádoucí účinky z klinických studií jsou uvedeny pomocí frekvencí pro nežádoucí účinky ze všech příčin. Byly kombinovány následující pojmy:

1. Struma včetně strumy a toxické uzlové strumy

2. Periferní neuropatie včetně hyperestezie, hypestezie, mononeuropatie, periferní neuropatie, periferní senzorické neuropatie a parestezie

3. Dysgeusie včetně ageusie, dysgeusie a hypogeusie

4. Porucha paměti včetně amnézie a poruchy paměti

5. PRES nebyl pozorován u pacientů léčených tivozanibem v pěti studiích monoterapii RCC. Jeden pacient měl PRES stupně 4 a hypertenzi ve studii AV-951-09-901.

6. Porucha zraku včetně snížené zrakové ostrosti, rozmazaného vidění a poruchy zraku

7. Infarkt myokardu (akutní) / ischemie včetně akutního infarktu myokardu a infarktu myokardu

8. Tachykardie včetně sinusové tachykardie, supraventrikulární tachykardie, tachykardie a paroxysmální tachykardie

9. Krvácení včetně adrenálního krvácení, análního krvácení, krvácení z děložního čípku, krvácení z duodenálního vředu, krvácení z dásní, hematemézy, hemoptýzy, hemoragické anemie, hemoragické erozivní gastritidy, hemoragické cévní mozkové příhody, krvácení v ústech, plicního krvácení a krvácení v respiračním traktu

10. Arteriální tromboembolizace včetně akutního infarktu myokardu, arteriální trombózy, trombózy iliakální tepny, ischemické cévní mozkové příhody, infarktu myokardu a tranzitorní ischemické ataky

11. Žilní tromboembolizace včetně hluboké žilní trombózy, žilní embolizace a plicní embolizace

12. Perzistentní těžká hypertenze včetně hypertenzní krize

13. Návaly včetně návalů a návalů horka

14. Dušnost včetně dušnosti a námahové dušnosti

15. Bolest břicha včetně nepříjemných pocitů v břiše, bolesti břicha, bolesti dolní části břicha, bolesti horní části břicha a ztvrdnutí břicha

16. Stomatitida včetně nepříjemných pocitů v ústech, poruchy úst a stomatitidy

17. Pankreatitida včetně pankreatitidy a akutní pankreatitidy

18. Dysfagie, včetně dysfagie, odynofagie a orofaryngeální bolesti

19. Glositida včetně glositidy a glosodynie

20. Gingivitida včetně krvácení z dásní, poruchy dásní, bolesti dásní a gingivitidy

21. Zvýšení hladiny alaminaminotransferázy (ALT) / zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (AST) včetně zvýšení ALT a AST

22. Erytém včetně erytému, generalizovaného erytému a palmárního erytému

23. Pruritus včetně generalizovaného pruritu a pruritu

24. Vyrážka včetně vyrážky, erytematózní vyrážky, generalizované vyrážky, makulopapulózní vyrážky, papulózní vyrážky a pruritické vyrážky

25. Akné včetně akné a akneformní dermatitidy

26. Dermatitida včetně dermatitidy a bulózní dermatitidy

27. Bolest včetně bolesti kostí, nádorové bolesti (zhoubný nádor), bolesti v boku, bolesti v tříslech, bolesti v ústech, bolesti, bolesti končetin a nádorové bolesti (nezhoubný nádor).

28. Bolest na hrudi včetně bolesti na hrudi a bolesti na hrudi jiného než kardiálního původu

29. Zimnice včetně zimnice a hypotermie

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypertenze

Hypertenze byla hlášena jako nežádoucí účinek u 47,6 % pacientů dostávajících tivozanib jako úvodní léčbu; v 23,0 % se jednalo o hypertenzi ≥ stupeň 3 podle CTC. Perzistentní závažná hypertenze („hypertenzní krize“) se objevila jako závažný nežádoucí účinek v 1,0 %, stupeň

3 nebo vyšší podle CTC v 0,9 %. Jeden pacient zemřel v důsledku nekontrolované hypertenze v podmínkách podezření na předávkování.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)

PRES (známý také jako syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (RPLS)) byl potvrzen u jednoho pacienta bez RCC po přibližně 8 týdnech užívání tivozanibu. PRES je neurologické onemocnění, které se může projevovat bolestí hlavy, epileptickými záchvaty, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Může se objevit lehká až těžká hypertenze (viz bod 4.4).

Žilní tromboembolie

Plicní embolie hlášena u pacientů (0,7 %), kteří dostávali tivozanib jako úvodní léčbu v pěti hlavních studiích RCC v monoterapii, byla většinou hodnocenou jako stupeň ≥ 3 podle CTC (viz bod 4.4). U dvou pacientů (0,3 %), kteří dostávali tivozanib jako úvodní léčbu, byl také hlášen případ hluboké žilní trombózy a u jednoho pacienta (0,1 %), který dostával tivozanib jako úvodní léčbu, byla hodnocena jako stupeň ≥ 3 podle CTC.

Arteriální tromboembolické příhody

K arteriálním tromboembolickým nežádoucím příhodám u pacientů dostávajících tivozanib jako prvotní léčbu patřila ischemická cévní mozková příhoda (1,0 %), infarkt myokardu (0,7 %), transitorní ischemická ataka (0,7 %) a akutní infarkt myokardu (0,4 %), z nichž většina byla přinejmenším 3. stupně podle CTC, plus trombóza iliakální arterie (0,1 %). U pacientů, kteří dostávali tivozanib jako prvotní léčbu, nedošlo k žádnému úmrtí kvůli arteriálním tromboembolickým nežádoucím příhodám, avšak infarkt myokardu u pacienta, který dostával tivozanib jako léčbu druhé linie, měl fatální následek.

Srdeční selhání

Plicní edém byl hlášen u dvou pacientů (0,3 %), kteří dostávali tivozanib jako prvotní léčbu v pěti hlavních studiích RCC v monoterapii. Oba případy byly hodnoceny jako 3. stupeň podle CTC (viz bod 4.4).

Prodloužení QT/ QTc intervalu

Prodloužení QT intervalu bylo hlášeno u dvou pacientů (2. a 3. stupeň podle CTC) ve studii kardiální bezpečnosti tivozanibu. Ani jedna příhoda nebyla považována za závažnou (viz bod 4.4 a bod 5.1).

Hypotyreóza

Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 5,6 % pacientů během prvotní léčby, a ve všech případech se jednalo o 2. nebo nižší stupeň. U jednoho pacienta byla hlášena jako závažná.

Krvácení

Nežádoucí účinky související s krvácením byly hlášeny v hlavní studii monoterapie během úvodní léčby (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Během klinických studií monoterapie dostali dva pacienti nadměrnou dávku tivozanibu. Jeden pacient s anamnézou hypertenze zaznamenal zhoršení nekontrolované hypertenze, která skončila úmrtím po 3 dávkách 1 340 mikrogramů tivozanibu v jednom dni (celkem 4 020 mikrogramů). U druhého pacienta, který si vzal 2 dávky po 1 340 mikrogramech tivozanibu v jednom dni (celkem 2 680 mikrogramů), nebyl zaznamenán nežádoucí účinek.

Před zahájením léčby tivozanibem je třeba pečlivě kontrolovat krevní tlak a během léčby je nutno pacienty sledovat kvůli hypertenzi (viz bod 4.4).

V případech podezření na předávkování je nutno tivozanib vysadit a pacienta sledovat kvůli hypertenzi a podle potřeby léčit standardní antihypertenzní léčbou.

Při předávkování tivozanibem neexistuje žádná specifická léčba ani antidotum.