AMIFAMPRIDINE SERB 10MG Tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - AMIFAMPRIDINE SERB 10MG
Symptomatická léčba Lambertova-Eatonova myastenického syndromu (LEMS) u dospělých.
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou tohoto onemocnění. Dávkování
Přípravek Amifampridine SERB má být podáván v dílčích dávkách třikrát nebo čtyřikrát denně. Doporučená počáteční dávka je 15 mg amifampridinu denně, přičemž tato dávka může být zvyšována o 5 mg každých 4 až 5 dní až do maximální dávky 60 mg/den. Jednotlivá dávka nemá překročit 20 mg.
Tablety se užívají spolu s jídlem. Další informace týkající se biologické dostupnosti amifampridinu při podání po jídle a nalačno viz bod 5.2.
Při ukončení léčby mohou pacienti zaznamenat některé příznaky Lambertova-Eatonova myastenického syndromu (LEMS).
Porucha funkce ledvin nebo jater
Přípravek Amifampridine SERB má být u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater používán s opatrností. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nebo ledvin se doporučuje počáteční dávka 5 mg amifampridinu (půl tablety) jednou denně. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater nebo ledvin je doporučována počáteční dávka 10 mg amifampridinu (5 mg dvakrát denně) denně. U těchto pacientů je třeba dávku titrovat pomaleji než u pacientů bez poruchy funkce ledvin nebo jater, přičemž dávky lze zvyšovat o 5 mg každých 7 dní. Pokud se objeví jakékoli nežádoucí účinky, postupné zvyšování dávky je třeba přerušit (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Amifampridine SERB u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 17 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Pouze perorální podání.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Epilepsie
Nekontrolované astma
Souběžné podávání sultopridu (viz body 4.5 a 5.1)
Souběžné podávání léčivých přípravků s úzkým terapeutickým oknem (viz bod 4.5)
Souběžné podávání léčivých přípravků, o nichž je známo, že mohou způsobit prodloužení QTc U pacientů s vrozenými QT syndromy (viz bod 4.4)
Porucha funkce ledvin a jater
Farmakokinetika amifampridinu byla hodnocena v klinickém hodnocení I. fáze s jednorázovým podání u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2).
U pacientů s poruchou funkce jater dosud nebyly provedeny žádné studie. Vzhledem k riziku značně zvýšené expozice léčivému přípravku musí být pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater pečlivě monitorováni. Dávka amifampridinu má být u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater titrována pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin a jater. Postupné zvyšování dávky má být přerušeno, objeví-li se jakékoli nežádoucí účinky (viz bod 4.2).
Epileptické záchvaty
Expozice amifampridinu je spojována se zvýšeným rizikem epileptických záchvatů. Riziko záchvatů je závislé na dávce a je zvýšené u pacientů s rizikovými faktory, které snižují záchvatový práh, včetně podávání v kombinaci s dalšími léčivými přípravky známými tím, že záchvatový práh snižují (viz bod 4.5). V případě epileptického záchvatu je třeba léčbu přerušit.
Kancerogenní riziko
V 2leté dietární studii kancerogenity byly u potkanů léčených amifampridinem pozorovány benigní a maligní schwannomy (viz bod 5.3). Amifampridin nebyl genotoxický ve standardní baterií testů in vitro a in vivo. Korelace mezi použitím amifampridinu a vznikem tumorů u člověka není v současnosti známá.
Většina schwannomů je benigních a asymptomatických. Mohou být přítomny na mnoha místech, proto se klinické projevy mohou lišit. Diagnóza schwannomu se má zvažovat u pacientů, kteří vykazují příznaky jako hmatný útvar, který je bolestivý při palpaci, nebo symptomy podobné kompresivní neuropatii. Schwannomy jsou obecně pomalu rostoucí a mohou být měsíce až roky asymptomatické. Prospěch pokračující léčby amifampridinem je nutné přezkoumat u každého pacienta, u něhož se objeví schwannom.
Amifampridin je nutno používat s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem schwannomů, jako jsou pacienti s takovými tumory, neurofibromatózou typu 2 nebo schwannomatózou v anamnéze.
Kardiální účinky
Klinické a elektrokardiografické (EKG) sledování je indikováno při zahájení léčby a poté každoročně. V případě známek a příznaků svědčících o srdečních arytmiích je třeba okamžitě provést EKG.
Souběžná onemocnění
Pacienti musí být upozorněni, aby informovali každého lékaře, kterého navštíví, že užívají tento léčivý přípravek, neboť může být nezbytné pečlivé sledování současně probíhajícího onemocnění, obzvláště astmatu.
Farmakokinetické interakce
Léčivé přípravky eliminované metabolismem nebo aktivní sekrecí
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích amifampridinu na metabolismus nebo aktivní sekreci jiných léčivých přípravků. Pacientům se souběžnou léčbou léčivými přípravky eliminovanými prostřednictvím metabolismu nebo aktivní sekrecí je tedy třeba věnovat zvláštní péči. Doporučuje se sledování, pokud je možné. Je-li to nezbytné, má být dávka souběžně podávaného léčivého přípravku upravena. Souběžné podávání léčivých přípravků s úzkým terapeutickým oknem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Látky, které jsou silnými inhibitory enzymů metabolizujících léčivé přípravky (viz bod 5.2)
Není pravděpodobné, že by silné inhibitory enzymů cytochromu P450 (CYP450), např. cimetidin či ketokonazol, inhibovaly metabolismus amifampridinu zprostředkovaný lidskými enzymy N-acetyl- transferázami (NAT) a způsobovaly tak zvýšenou expozici amifampridinu. Výsledky z in vitro studie inhibice CYP450 naznačují, že není pravděpodobné, že by amifampridin hrál roli v na metabolismu založených klinických lékových interakcích souvisejících s inhibicí metabolismu současně podávaných léčivých přípravků zprostředkovaného CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4. Nicméně má být při zahájení léčby silnými inhibitory enzymů nebo renálních transportérů u pacientů pečlivě sledován výskyt nežádoucích účinků. Je-li léčba silnými inhibitory přerušena, má být u pacientů sledována účinnost, neboť může být nutné zvýšit dávku amifampridinu.
Látky, které jsou silnými induktory enzymů metabolizujících léčivé přípravky (viz bod 5.2) Výsledky z in vitro studií naznačují nízký potenciál k lékovým interakcím způsobeným indukcí enzymů CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4 navozenou amifampridinem.
Farmakodynamické interakce
Na základě farmakodynamických vlastností amifampridinu je souběžné užívání se sultopridem nebo jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že způsobují prodloužení QT intervalu (např. disopyramid, cisaprid, domperidon, rifampicin a ketokonazol), kontraindikováno, neboť tato kombinace může vést ke zvýšenému riziku ventrikulární tachykardie, zejména typu torsade de pointes (viz body 4.3 a 5.1).
Kombinace vyžadující bezpečnostní opatření pro použití
Léčivé přípravky, o kterých je známo, že snižují záchvatový práh
Současné používání amifampridinu a látek, o kterých je známo, že snižují záchvatový práh, může vést ke zvýšení rizika epileptických záchvatů. Rozhodnutí podávat souběžně prokonvulzivní látky nebo látky snižující epileptický práh je třeba pečlivě zvážit s ohledem na závažnost doprovodných rizik.
Tyto látky zahrnují většinu antidepresiv (tricyklická antidepresiva, selektivní inhibitory vychytávání serotoninu), neuroleptika (fenothiaziny a butyrofenony), meflochin, bupropion a tramadol (viz
Kombinace, které je třeba zvážit
Léčivé přípravky s atropinovými účinky
Souběžné podávání amifampridinu a léčivých přípravků s atropinovými účinky může snížit účinek obou léčivých látek a je třeba jej zvážit. Léčivé přípravky s atropinovými účinky zahrnují tricyklická antidepresiva, většinu H1 antihistaminik s atropinovými účinky, anticholinergika, antiparkinsonika, spasmolytika s atropinovými účinky, disopyramid, fenothiazinová neuroleptika a klozapin.
Léčivé přípravky s cholinergními účinky
Souběžné podávání přípravku amifampridin a léčivých přípravků s cholinergními účinky (např. přímých nebo nepřímých inhibitorů cholinesterázy) může vést ke zvýšení účinků obou přípravků a je třeba je zvážit.
Léčivé přípravky obsahující nedepolarizující svalová relaxancia
Souběžné podávání přípravku amifampridin a léčivých přípravků s účinky nedepolarizujících svalových myorelaxancií (např. mivakurium, piperkurium) může vést ke snížení účinků obou přípravků a je třeba je zvážit.
Léčivé přípravky obsahující depolarizující svalová relaxancia
Souběžné podávání přípravku amifampridin a léčivých přípravků s účinky depolarizujících svalových myorelaxancií (např. suxamethonium) může vést ke snížení účinků obou přípravků a je třeba je zvážit.
Těhotenství
Amifampridin nemá být během těhotenství podáván. Ženy ve fertilním věku musí během léčby amifampridinem používat účinnou antikoncepci. Pro amifapridin nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje o expozici v těhotenství. U králíků bylo prokázáno, že amifampridin nemá žádný vliv na životaschopnost embryí a plodů a jejich vývoj, u potkanů však došlo ke zvýšení počtu matek s mrtvě narozenými mláďaty (viz bod 5.3).
Kojení
Není známo, zda se amifampridin vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje
o reprodukci u zvířat prokázaly přítomnost amifampridinu v mléku laktujících matek. Hodnocení kojených novorozených zvířat neprokázala známky nežádoucích účinků po expozici amifampridinu
v mateřském mléku. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Amifampridine SERB.
Fertilita
K dispozici jsou neklinické údaje o bezpečnosti s ohledem na účinky amifampridinu na reprodukční funkce. V neklinických studiích s amifampridinem nebyly pozorovány škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
Vzhledem k nežádoucím účinkům, jako je ospalost, závratě, epileptické záchvaty a rozmazané vidění, má amifampridin malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou parestezie (jako je periferní a peribukální parestezie) a gastrointestinální poruchy (jako je epigastralgie, průjem, nauzea a bolest břicha). Intenzita a výskyt většiny nežádoucích účinků jsou závislé na dávce přípravku.
Tabulka 1 níže uvádí seznam nežádoucích účinků hlášených u přípravku amifampridin. Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Frekvence definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.
Frekvence jsou odhadnuty podle klinické studie pro vyhodnocení účinků amifampridinu na srdeční repolarizaci při podávání jednorázové dávky 30 mg nebo 60 mg zdravým dobrovolníkům.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u amifampridinu
| MedDRATřídy orgánových systémů | MedDRA Preferovaný název | Frekvence |
| Psychiatrické poruchy | Poruchy spánku, úzkost | Není známo |
| Poruchy nervového systému | Konvulze, chorea, myoklonie, ospalost, slabost, únava, bolest hlavy | Není známo |
| Závratě1, hypestezie1, parestezie1 | Velmi časté | |
| Poruchy oka | Rozmazané vidění | Není známo |
| Srdeční poruchy | Poruchy srdečního rytmu, palpitace | Není známo |
| Cévní poruchy | Raynaudův syndrom | Není známo |
| Chladné končetiny1 | Časté | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Bronchiální hypersekrece, astmatický záchvat u astmatiků nebo pacientů s astmatem v anamnéze, kašel | Není známo |
| Gastrointestinální poruchy | Orální hypestezie1, orální parestezie1, periferní a peribukální parestezie, nauzea1 | Velmi časté |
| Bolest břicha | Časté | |
| Průjem a epigastralgie | Není známo | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Zvýšené hladiny jaterních enzymů (aminotransferáz) | Není známo |
| Poruhcy kůže a podkožní tkáně | Hyperhidróza1, studený pot1 | Velmi časté |
1 Nežádoucí účinky hlášené v klinické studii hodnotící účinky amifampridinu na srdeční repolarizaci při podávání jednorázové dávky 30 mg nebo 60 mg zdravým dobrovolníkům.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V
Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Projevy akutního předávkování zahrnují zvracení a bolest břicha. V případě předávkování má pacient přerušit léčbu. Není známo žádné specifické antidotum.
Podpůrnou péči je třeba poskytnout podle klinického stavu, včetně pečlivého sledování vitálních funkcí.
Farmakologické vlastnosti - AMIFAMPRIDINE SERB 10MG
Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX05. Mechanismus účinku
Amifampridin blokuje napěťově řízené draslíkové kanály, a tím prodlužuje presynaptickou depolarizaci buněčné membrány. Prodloužením akčního potenciálu zvyšuje přenos vápníku do nervových zakončení. Výsledné zvýšení koncentrací vápníku uvnitř buněk facilituje exocytózu vezikul obsahujících acetylcholin, což postupně zvyšuje neuromuskulární přenos.
To zlepšuje svalovou sílu a amplitudy klidového sumačního svalového akčního potenciálu (CMAP) s celkově pozorovaným průměrným rozdílem 1,69 mV (95% CI 0,60 až 2,77).
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamický profil amifampridinu byl hodnocen pro celou řadu dávek. Prospektivní, placebem kontrolovaná randomizovaná studie s 26 pacienty s Lambertovým-Eatonovým myastenickým syndromem (LEMS) zaznamenala klinickou účinnost amifampridinu ve standardní doporučené maximální dávce 60 mg/den (Sanders et al 2000). Dvě další studie s celkem 57 pacienty s LEMS přinesly údaje o vyšších dávkách amifampridinu. McEvoy et al 1989 přinesl údaje z krátkodobé studie s 12 pacienty s LEMS, která prokázala, že podávání amifampridinu v dávkách až do 100 mg/den po dobu 3 dnů bylo účinné v léčbě autonomních a motorických symptomů LEMS. Sanders et
al 1998 předložil údaje o účinnosti a bezpečnosti léčby amifampridinem v dávkách až do 100 mg/den u 45 pacientů s LEMS, kteří byli léčeni v průměru 31 měsíců. Za výjimečných okolností mohou být vyšší dávky až do maxima 80 mg/den přínosem, jsou-li podávány za náležitého bezpečnostního sledování. Doporučuje se, aby titrace dávky od 60 mg/den do 80 mg/den byla prováděna v 5mg přírůstcích každých 7 dní. Postupné zvyšování dávky je třeba přerušit, jsou-li pozorovány jakékoli nežádoucí účinky nebo EKG abnormality.
Na základě jednorázového podání 30 mg nebo 60 mg amifampridin-fosfátu zdravým dobrovolníkům byla hodnocena závislost QTc na farmakokinetických faktorech, vypovídající o účinku koncentrace amifampridinu na srdeční repolarizaci. Toto hodnocení bylo provedeno v rámci randomizované, dvojitě zaslepené zkřížené studie fáze I, jejímž cílem bylo určení vlivu amifampridin-fosfátu podávaného v těchto dávkách na EKG ve srovnání s placebem a moxifloxacinem (pozitivní kontrola) u pomalu acetylujících zdravých mužů a žen (n = 52). Při měření srdeční frekvence a doby trvání intervalů PR a QRS nebyly zjištěny žádné účinky amifampridin-fosfátu na srdeční frekvenci, atrioventrikulární převod nebo srdeční depolarizaci. U žádného subjektu se po podání
amifampridin-fosfátu nevyskytly nové, klinicky významné morfologické změny na EKG. Na základě hodnocení intervalu QTc nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky amifampridin-fosfátu na srdeční repolarizaci.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná vyřazovací studie pro vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti amifampridin-fosfátu u pacientů s LEMS byla provedena u dospělých pacientů ve věku 18 let nebo starších (n=26). U pacientů byla udržována stabilní dávka a frekvence podávání amifampridin-fosfátu po dobu alespoň 7 dní před randomizací. V této čtyřdenní studii byli pacienti v den 0 randomizováni (1:1) do skupiny s amifampridin-fosfátem (v optimální dávce pro pacienta) nebo do skupiny s placebem. Výchozí posouzení bylo stanoveno v den 0. Primárním cílovým parametrem byla změna od výchozí hodnoty (change from baseline, CFB) ve skóre celkového dojmu pacienta (Patient (Subject) Global Impression, SGI) a kvantitativního skóre myasthenia gravis (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) v den 4. Sekundárním parametrem účinnosti byla změna oproti výchozí hodnotě u skóre CGI-I ve dni 4, které bylo určeno ošetřujícím lékařem. Pacientům bylo dovoleno užívat stabilní dávky periferně účinkujících inhibitorů cholinesterázy nebo kortikosteroidy. Pacienti současně užívající
imunomodulační léčiva (např. azathioprin, mykofenolát, cyklosporin), rituximab, intravenózně podávaný imunoglobulin G a pacienti podstupující plazmaferézu byli ze studie vyloučeni. Medián věku pacientů byl 55,5 let (rozmezí: 31 až 75 let) a 62 % byly ženy a 38 % byli muži.
Po 4denním dvojitě zaslepeném období s přerušením si pacienti léčení amifampridin-fosfátem udrželi svalovou sílu oproti pacientům léčeným placebem, u kterých se projevilo zhoršení svalové síly.
Pozorovaný průměrný rozdíl v celkovém skóre QMG a změna SGI oproti výchozímu skóre mezi jednotlivými léčbami byla -6,54 (95% CI: -9,78, -3,29; p=0,0004) a 2,95 (95% CI: 1,53, 4,38; p=0,0003), obě hodnoty statisticky významné ve prospěch amifampridin-fosfátu. Kromě toho prokázalo CGI-I skóre v den 4 určené lékařem významné zlepšení u pacientů užívajících amifampridin-fosfát ve srovnání s placebem (p=0,0020).
Tabulka 2: Souhrn změn primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti oproti výchozímu stavu
| Hodnocení | Amifampridin (n=13) | Placebo (n=13) |
| QMG skórea | ||
| LS průměrd | 0,00 | 6,54 |
| Odchylka LS průměru (95% CI) | -6,54 (-9,78; -3,29) | |
| p-hodnotad | 0,0004 | |
| SGI skóreb | ||
| LS průměrd | -0,64 | -3,59 |
| Odchylka LS průměru (95% CI) | 2,95 (1,53; 4,38) | |
| p-hodnotad | 0,0003 | |
| CGI-I skórec | ||
| Průměr (SD) | 3,8 (0,80) | 5,5 (1,27) |
| p-hodnotae | 0,0020 | |
a Celkový rozsah QMG skóre 0–39, 13 položek, 0–3 body v každém testu. Více bodů = horší příznaky.
b SGI je 7bodová stupnice, která hodnotí celkový dojem účinků hodnocené léčby (1=hrozný až 7=nadšen(a)).
c CGI-I je 7bodová stupnice na základě změn příznaků, chování a funkčních schopností (1=velké zlepšení až 7=velké zhoršení).
d CFB pro celkové skóre QMG byla modelována jako odpověď s pevnými podmínkami účinků pro léčbu a skóre QMG ve výchozím stavu.
e p-hodnota pro rozdíly v léčbě na základě Wilcoxonova rank sum testu.
Referenční léčivý přípravek obsahující amifampridin byl registrován za „výjimečných okolností”. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích referenčního léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován dle souhrnu údajů o přípravku referenčního léčivého přípravku.
Absorpce
Perorálně podaný amifampridin se u člověka rychle absorbuje a vrcholu plazmatické koncentrace je dosaženo do 0,6 až 1,3 hodiny (průměrné hodnoty).
U člověka jsou rychlost a rozsah absorpce amifampridinu ovlivněny potravou (viz tabulka 3). Při podání amifampridin-fosfátu s jídlem bylo zaznamenáno snížení Cmax a AUC a zvýšení doby do dosažení maximálních koncentrací v plazmě. Dvojnásobné zvýšení doby k dosažení Cmax (Tmax) bylo pozorováno za přítomnosti jídla. Podobně Cmax a AUC0-∞ byly větší při podání nalačno než při podání s jídlem. Celkově jídlo zpomalovalo a snižovalo absorpci amifampridinu při snížení expozice u Cmax
v průměru o ~44 % a snížilo expozici u AUC o ~20 % na základě poměrů geometrických průměrů (od jídla do lačnění).
Ve studii hodnotící vliv potravy byly mezi subjekty zaznamenány 3-4násobné rozdíly ve zdánlivém terminálním poločase eliminace v plazmě. Na základě vylučování nemetabolizovaného amifampridinu a hlavního 3-N-acetylovaného metabolitu amifampridinu v moči je biologická dostupnost
přibližně 93-100 %.
Tabulka 3: Farmakokinetické parametry amifampridinu u subjektů po jídle a nalačno po podání jednorázové perorální dávky amifampridin-fosfátu
| Amifampridin 20 mg | Cmax (ng/ml)průměr (SD); rozmezí | AUC0-∞(ng∙h/ml) průměr (SD); rozmezí | Tmax (hod.)průměr (SD); rozmezí | t1/2 (hod.)průměr (SD); rozmezí |
| Nalačno | 59,1 (34,4); | 117 (76,6); | 0,637 (0,247); | 2,5 (0,73); |
| (n=45) | 16-137 | 22,1-271 | 0,25-1,5 | 1,23-4,31 |
| Po jídle* | 40,6 (31,3); | 109 (76,4); | 1,31 (0,88); | 2,28 (0,704); |
| (n=46) | 2,81-132 | 9,66-292 | 0,5-4,0 | 0,822-3,78 |
* Požití standardizovaného jídla s vysokým obsahem tuku
U zdravých dobrovolníků ve studii byla systémová expozice amifampridinu významně ovlivněna celkovou metabolickou aktivitou (acetylací) enzymů NAT a typem genotypu NAT2. Geny NAT jsou vysoce polymorfní, což má za následek fenotypy s různou rychlostí acetylace, od pomalé k rychlé. Ve studii se zdravými dobrovolníky byli účastníci rozděleni na skupinu s rychlou (poměr kofein: metabolit > 0,3) a pomalou acetylací (hodnota poměru <0,2 ). Při pomalé acetylaci byla expozice amifampridinu významně vyšší než při rychlé acetylací. Mezi oběma skupinami byly zjištěny statisticky významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech amifampridinu (Cmax, AUC0-∞, t1/2 a zdánlivá clearance), a to při všech dávkách. V této studii bylo při pomalé acetylaci zaznamenáno více nežádoucích účinků než při rychlé acetylaci. Bezpečnostní profil v této studii je konzistentní
s nežádoucími účinky pozorovanými u pacientů užívajících amifampridin.
Tabulka 4: Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů amifampridinu u zdravých osob po jednorázové perorální dávce (5-30 mg) při pomalé a rychlé acetylaci
| Dávka amifampridinu(mg) | 5 | 10 | 20 | 30 | ||||
| Účastníci (n) | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| Rychlost acetylace | Rychlá | Pomalá | Rychlá | Pomalá | Rychlá | Pomalá | Rychlá | Pomalá |
| Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů amifampridinu | ||||||||
| AUC0-t(ngꞏh/ml) | 2,89 | 30,1 | 9,55 | 66,3 | 24,7 | 142 | 43,5 | 230 |
| AUC0-∞(ngꞏh/ml) | 3,57 | 32,1 | 11,1 | 68,9 | 26,2 | 146 | 45,2 | 234 |
| Cmax (ng/ml) | 3,98 | 17,9 | 9,91 | 34,4 | 16,2 | 56,7 | 25,5 | 89,6 |
| Tmax (h) | 0,750 | 0,830 | 0,805 | 1,14 | 1,04 | 1,07 | 0,810 | 1,29 |
| t 1/2 (h) | 0,603 | 2,22 | 1,21 | 2,60 | 1,23 | 2,93 | 1,65 | 3,11 |
Průměrná hodnota u poměru acetylace kofeinu u těchto 12 pacientů užívající čtyři stoupající dávky činila 0,408 (rychlá) a 0,172 (pomalá acetylace).
Distribuce
Distribuce amifampridinu byla hodnocena u potkanů. Po perorálním podání radioaktivně značeného [14C] amifampridinu je radioaktivní materiál rychle absorbován z gastrointestinálního traktu a široce distribuován po celém těle. Koncentrace v tkáních jsou většinou podobné jako koncentrace v plazmě nebo vyšší; nejvyšší koncentrace se nacházejí ve vylučovacích orgánech (játrech, ledvinách a
gastrointestinálním traktu) a některých tkáních se žlázovou funkcí (slzných, slinných a slizničních žlázách, hypofýze a štítné žláze).
Biotransformace
In vitro a in vivo studie u člověka naznačují, že amifampridin je metabolizován na jediný hlavní 3-N-acetylovaný metabolit amifampridinu.
Eliminace
U člověka je 93,2 % až 100 % amifampridinu vyloučeno do moči do 24 hodin po podání dávky ve formě amifampridinu (19 %) a ve formě jejího 3-N-acetylovaného metabolitu amifampridinu (74,0 % až 81,7 %). Plazmatický eliminační poločas je přibližně 2,5 hodiny pro amifampridin a 4 hodiny
pro 3-N-acetylovaný metabolit amifampridinu.
Celková clearance amifampridinu je převážně způsobena metabolismem N-acetylací a fenotyp acetylátoru má větší účinek na metabolismus jednotlivce a eliminaci amifampridinu, než má eliminace prostřednictvím funkce ledvin (viz tabulka 5).
Porucha funkce ledvin
Expozice amifampridinu byla obecně vyšší u subjektů s poruchou funkce ledvin než u subjektů s normání funkcí ledvin, nicméně fenotyp NAT2 měl větší účinek na expozici jednotlivců
amifampridinu než stav funkce ledvin (viz tabulka 5). Expozice amifampridinu prostřednictvím AUC0–
∞ byla až 2krát vyšší u pomalých acetylátorů a až 3krát vyšší u rychlých acetylátorů s těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Expozice prostřednictvím Cmax byla marginálně ovlivněna poruchou funkce ledvin bez ohledu na stav acetylace.
Naproti tomu hladiny expozice 3-N-acetyl metabolitu byly postiženy ve větší míře poruchou funkce ledvin, než tomu bylo u amifampridinu. Expozice 3-N-acetyl metabolitu prostřednictvím AUC0–∞ byla až 6,8krát vyšší u pomalých acetylátorů a až 4krát vyšší u rychlých acetylátorů s těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Expozice prostřednictvím Cmax byla jen marginálně ovlivněna poruchou funkce ledvin bez ohledu na stav acetylace. Přestože je metabolit inaktivní v draslíkových kanálech, potenciální účinky mimo cíl jsou díky akumulaci neznámé.
Tabulka 5: Průměrné FK parametry amifampridinu u subjektů s normální funkcí ledvin a subjektů s poruchou funkce ledvin po jednorázovém podání perorální dávky (10 mg) u fenotypů pomalých a rychlý acetylátorů
| Stavfunkce ledvin | Normální | Lehká porucha | Středně těžká porucha | Těžká porucha | ||||
| Subjekty (n) | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Fenotyp NAT2 | Rychlý | Pomalý | Rychlý | Pomalý | Rychlý | Pomalý | Rychlý | Pomalý |
| Průměrné FK parametry amifampridinu | ||||||||
| AUC 0-∞(ngꞏh/ml) | 10,7 | 59,1 | 16,1 | 81,3 | 14,3 | 126 | 32,8 | 119 |
| Cmax (ng/ml) | 7,65 | 38,6 | 11,1 | 33,5 | 8,33 | 52,5 | 9,48 | 44,1 |
| Tmax (h) | 0,44 | 0,43 | 0,88 | 0,88 | 0,51 | 0,55 | 0,56 | 0,63 |
| t1/2 (h) | 1,63 | 2,71 | 1,86 | 2,95 | 1,72 | 3,89 | 1,64 | 3,17 |
| Průměrné FK parametry 3-N-acetyl amifampridinu | ||||||||
| Stav funkceledvin | Normální | Lehká porucha | Středně těžká porucha | Těžká porucha | ||||
| AUC 0 -∞(ngꞏh/ml) | 872 | 594 | 1264 | 1307 | 2724 | 1451 | 3525 | 4014 |
| Cmax (ng/ml) | 170 | 115 | 208 | 118 | 180 | 144 | 164 | 178 |
| Tmax (h) | 1,13 | 0,75 | 1,44 | 1,38 | 2,00 | 1,13 | 1,63 | 2,81 |
| t 1/2 (h) | 4,32 | 4,08 | 5,35 | 7,71 | 13,61 | 6,99 | 18,22 | 15,7 |
Porucha funkce jater
Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice amifampridinu u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace
Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice amifampridinu u pediatrických pacientů (viz bod 4.2).
Vliv věku na farmakokinetiku amifampridinu nebyl hodnocen.
Farmaceutické údaje - AMIFAMPRIDINE SERB 10MG
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10 x 1 tableta v perforovaných jednodávkových blistrech z Al-PVC/PVDC. Velikosti balení: 90 x 1 tableta, 100 x 1 tableta a 120 x 1 tableta
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.