EVOTAZ 300MG/150MG Potahovaná tableta

EVOTAZ je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky pro léčbu dospělých a dospívajících (ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností alespoň 35 kg) infikovaných HIV-1 bez známých mutací spojených s rezistencí na atazanavir (viz body 4.4 a 5.1).

Terapie má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou HIV infekce. Dávkování

Doporučená dávka přípravku EVOTAZ pro dospělé a dospívající (ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností alespoň 35 kg) je jedna tableta jednou denně perorálně spolu s jídlem (viz bod 5.2).

Doporučení při vynechání dávky

Pokud je dávka přípravku EVOTAZ vynechána v průběhu 12 hodin od doby, kdy se obvykle užívá, pacienti mají být poučeni, aby předepsanou dávku přípravku EVOTAZ užili s jídlem co nejdříve.

Pokud si vzpomenou později než po 12 hodinách od doby, kdy dávku obvykle užívají, mají dávku vynechat a pokračovat v obvyklém rozpisu dávkování.

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k velmi omezenému vylučování kobicistatu a atazanaviru ledvinami nejsou u pacientů

s poruchou funkce ledvin nutná žádná zvláštní opatření nebo úprava dávkování přípravku EVOTAZ. Přípravek EVOTAZ se nedoporučuje u pacientů na hemodialýze (viz body 4.4 a 5.2).

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu bez vlivu na aktuální funkci ledvinných glomerulů. Podávání přípravku EVOTAZ

u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min se nemá zahajovat, pokud některá ze současně podávaných léčivých látek (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil nebo adefovir) vyžaduje úpravu dávkování na základě clearance kreatininu (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Porucha funkce jater

Farmakokinetické údaje týkající se užívání přípravku EVOTAZ u pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Atazanavir a kobicistat se metabolizují prostřednictvím jaterního systému. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Child-Pugha) mají atazanavir užívat s opatrností. Nicméně pacienti se středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) až těžkou (třída C podle Child-Pugha) poruchou funkce jater nesmí atazanavir užívat. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování kobicistatu. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater kobicistat nebyl studován

a jeho použití se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s lehkou poruchou funkce jater mají přípravek EVOTAZ užívat s opatrností. Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater přípravek EVOTAZ nesmí užívat (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Děti od narození do 3 měsíců věku

Děti mladší 3 měsíců nemají přípravek EVOTAZ užívat z důvodu obav ohledně bezpečnosti, a to zejména kvůli případnému riziku kernikteru vyvolanému atazanavirem.

Děti od 3 měsíců do <12 let věku nebo s tělesnou hmotností < 35 kg

Bezpečnost a účinnost přípravku EVOTAZ u dětí mladších než 12 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 35 kg nebyly stanoveny. Současné dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale nemůže být vydáno žádné doporučení týkající se dávkování.

Těhotenství a doba poporodní

Léčba přípravkem EVOTAZ během těhotenství vede k nízké expozici atazanaviru. Proto léčba přípravkem EVOTAZ nemá být zahájena během těhotenství a ženy, které otěhotní během léčby přípravkem EVOTAZ, mají být převedeny na alternativní léčebný režim (viz body 4.4 a 4.6).

Způsob podání

EVOTAZ se užívá perorálně s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety se polykají celé a nesmí se kousat, lámat, krájet ani drtit.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory izoformy CYP3A4 cytochromu P450, vzhledem k možné ztrátě terapeutického účinku a rozvoji možné rezistence (viz bod 4.5); souběžné podávání je kontraindikováno mimo jiné s následujícími léky:

• karbamazepin, fenobarbital, fenytoin (antiepileptika)

• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (rostlinný přípravek)

• rifampicin (antimykobakteriální lék)

• apalutamid, enkorafenib, ivosidenib (cytostatika)

  Souběžné podávání s následujícími léčivými přípravky vzhledem k možnosti vzniku závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků (viz bod 4.5); souběžné podávání je kontraindikováno mimo jiné s následujícími léky:

• kolchicin, pokud se používá u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (antiuratikum) (viz bod 4.5)

• sildenafil, pokud se používá k léčbě pulmonální arteriální hypertenze (viz body 4.5 a 4.4 pro souběžné podávání léků na erektilní dysfunkci), avanafil (inhibitory PDE5)

• dabigatran (antikoagulans)

• simvastatin a lovastatin (inhibitory HMG-CoA reduktázy) (viz bod 4.5)

• lomitapid (přípravek modifikující hladinu lipidů)

• přípravky obsahující grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek elbasviru/grazopreviru (používané k léčbě chronické infekce virem hepatitidy C) (viz bod 4.5)

• fixní kombinace dávek glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5)

• substráty izoformy CYP3A4 nebo izoformy UGT1A1 UDP-glukuronyltransferázy, které mají úzké terapeutické okno; souběžné podávání je kontraindikováno mimo jiné s následujícími léky:

  • alfuzosin (antagonista alfa-1-adrenergních receptorů)

  • amiodaron, bepridil, dronedaron, chinidin, systémově podávaný lidokain

    (antiarytmika/antianginóza)

  • astemizol, terfenadin (antihistaminika)

  • cisaprid (prokinetikum)

  • námelové deriváty (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

  • pimozid, kvetiapin, lurasidon (antipsychotika/neuroleptika) (viz bod 4.5)

  • tikagrelor (antikoagulans)

  • triazolam, midazolam podávaný perorálně (sedativa/hypnotika) (opatrnosti je třeba při parenterálním podání midazolamu, viz bod 4.5).

    Středně těžká až těžká porucha funkce jater.

Volba přípravku EVOTAZ u pacientů má být založena na testování individuální rezistence pacienta

k virům a jeho lékové anamnéze (viz bod 5.1).

Těhotenství

Bylo prokázáno, že léčba atazanavirem/kobicistatem v dávce 300 mg/150 mg během druhého a třetího trimestru vede k nízké expozici atazanaviru. Hladiny kobicistatu se snižují a nemusí zajistit adekvátní potenciaci účinku léčby. Podstatné snížení expozice atazanaviru může mít za následek virologické selhání a zvýšené riziko přenosu infekce HIV z matky na dítě. Proto léčba přípravkem EVOTAZ nemá být zahájena během těhotenství a ženy, které otěhotní během léčby přípravkem EVOTAZ, mají být převedeny na alternativní léčebný režim (viz body 4.2 a 4.6).

Patienti se zdravotními obtížemi

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater je užívání přípravku EVOTAZ

kontraindikováno. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater mají přípravek EVOTAZ užívat

s opatrností (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Atazanavir

Atazanavir se primárně metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce jater byly pozorovány jeho zvýšené koncentrace v plazmě (viz body 4.2 a 5.2). Bezpečnost a účinnost atazanaviru u pacientů s významným primárním postižením jater nebyly stanoveny. Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C léčení kombinací antiretrovirových přípravků mají zvýšené riziko vzniku závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků postihujících funkci jater (viz bod 4.8). V případě souběžně probíhající antivirové terapie hepatitidy B nebo C si prosím přečtěte také souhrny údajů o přípravku pro dané léčivé přípravky.

U pacientů s předchozí dysfunkcí jater nebo chronickou aktivní hepatitidou je během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, který se má sledovat podle zásad správné klinické praxe. Objeví-li se u těchto pacientů známky zhoršování jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo ukončení léčby.

Kobicistat

Kobicistat nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován.

Porucha funkce ledvin

U pacientů na hemodialýze se přípravek EVOTAZ nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Účinky na odhadovanou clearance kreatininu

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Tento účinek na hladinu kreatininu v séru vedoucí ke snížení odhadované clearance kreatininu má být zvážen, jestliže je přípravek EVOTAZ podáván pacientům, u kterých se odhadovaná clearance kreatininu používá na sledování aspektů jejich klinické léčby včetně úpravy dávkování současně podávaných léčivých přípravků. Více informací naleznete v souhrnu údajů o přípravku týkajícím se kobicistatu.

U pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min nemá být léčba přípravkem EVOTAZ zahájena, pokud jeden nebo více souběžně podávaných léčivých přípravků vyžaduje úpravu dávkování na základě clearance kreatininu (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil nebo adefovir; viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Jelikož atazanavir a kobicistat se vysoce vážou na plazmatické bílkoviny, je nepravděpodobné, že budou významně odstraněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz body 4.2 a 5.2).

V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by stanovily, zda je souběžné podávání tenofovir-disoproxilu a kobicistatu spojeno s vyšším rizikem nežádoucích účinků na funkci ledvin v porovnání s režimy, kdy se podává tenofovir-disoproxil bez kobicistatu.

Prodloužení QT intervalu

V klinických studiích s atazanavirem, složkou přípravku EVOTAZ, bylo pozorováno asymptomatické prodloužení PR intervalu závislé na velikosti dávky. Opatrnosti je třeba při užívání léků, o nichž je známo, že vyvolávají prodloužení PR. U pacientů s preexistujícími převodními poruchami (atrioventrikulární blokáda II. a vyššího stupně nebo blokáda ramének) se má přípravek EVOTAZ užívat s opatrností a pouze tehdy, když prospěch převáží možná rizika (viz bod 5.1). Zvláštní opatrnosti je třeba při předepisování přípravku EVOTAZ ve spojení s léčivými přípravky, které můžou prodlužovat QT interval a/nebo u pacientů s preexistujícími rizikovými faktory (bradykardie, kongenitální prodloužený QT interval, elektrolytová dysbalance (viz body 4.8 a 5.3).

Pacienti s hemofilií

U pacientů s hemofilií typu A a B léčenými inhibitory proteázy byly zaznamenány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartrosu. Některým pacientům byl navíc podán faktor VIII. U více než poloviny hlášených případů léčba inhibitory proteázy pokračovala nebo byla po přerušení znovu nasazena. Předpokládá se kauzální vztah, ačkoliv mechanizmus vzniku nebyl osvětlen. Hemofilici mají být proto upozorněni na možnost zvýšeného krvácení.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování hladin lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

V klinických studiích bylo prokázáno, že atazanavir vyvolává dyslipidemii nižšího rozsahu než

komparátory.

Hyperbilirubinemie

U pacientů léčených atazanavirem se objevily případy reverzibilního zvýšení nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu souvisejícího s inhibicí UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) (viz

bod 4.8). U zvýšení hladin jaterních aminotransferáz, které se vyskytuje při zvýšené hladině bilirubinu

u pacientů, kteří dostávají přípravek EVOTAZ, je nutné posoudit, zda nemá jiný etiologický původ.

Pokud jsou žloutenka nebo ikter sklér pro pacienta nepřijatelné, je možné místo podávání přípravku EVOTAZ zvážit alternativní antiretrovirovou léčbu.

Indinavir je rovněž spojován s nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemií, a to díky inhibici UGT. Kombinace přípravku EVOTAZ a indinaviru nebyly zkoumány a souběžné podávání těchto přípravků se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Cholelitiáza

U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena cholelitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. Pokud se objeví známky nebo příznaky cholelitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.

Chronické onemocnění ledvin

Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir

v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin. Rozsáhlá prospektivní observační studie prokázala souvislost mezi zvýšenou incidencí chronického onemocnění ledvin a kumulativní expozicí léčebnému režimu obsahujícímu atazanavir/ritonavir u pacientů infikovaných HIV s iniciálně normální eGFR. Tato souvislost byla pozorována nezávisle na expozici

tenofovir-disoproxilu. Pravidelné monitorování renálních funkcí pacientů se má provádět po celou dobu trvání léčby (viz bod 4.8).

Nefrolitiáza

U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena nefrolitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. V některých případech byla nefrolitiáza spojena s akutním renálním selháním nebo s renální insuficiencí. Pokud se objeví známky nebo příznaky nefrolitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se

u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii.

Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší BMI (body mass index / index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Vyrážka a s ní spojené syndromy

Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem, který je složkou přípravku EVOTAZ.

U pacientů užívajících atazanavir byly hlášeny Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eozinofilií a systémovými projevy (DRESS). Pacienti mají být seznámeni s těmito známkami a příznaky a kožní reakce musí být pečlivě sledovány. Pokud se objeví závažné formy vyrážky, léčba přípravkem EVOTAZ či jakýmkoliv jiným léčivým přípravkem obsahujícím atazanavir musí být ukončena.

Nejlepšími způsoby, jak zvládnout tyto účinky, jsou včasná diagnóza a okamžité přerušení léčby kterýmkoliv podezřelým přípravkem. Pokud se u pacienta rozvine syndrom SJS nebo DRESS spojený s užíváním přípravku EVOTAZ, léčba přípravkem EVOTAZ nesmí být znovu zahájena.

Souběžné podávání s antiretrovirovými léčivými přípravky

EVOTAZ je indikovaný pro užívání s jinými antiretrovirotiky k léčbě infekce HIV-1. EVOTAZ se nemá užívat v kombinaci s přípravky, které obsahují stejné léčivé látky včetně atazanaviru, kobicistatu nebo fixních kombinovaných přípravků, které obsahují kobicistat. EVOTAZ nemá být užíván

v kombinaci s jiným antiretrovirotikem, u kterého je třeba látka optimalizující farmakokinetiku (tj. jiný inhibitor proteázy nebo elvitegravir), protože pro tuto kombinaci nebyla stanovena doporučení a tato kombinace může vést ke snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo jiného antiretrovirotika, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vzniku rezistence. Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s jinými inhibitory proteázy se nedoporučuje. Jelikož atazanavir je složkou přípravku EVOTAZ, souběžné podávání přípravku EVOTAZ s nevirapinem nebo efavirenzem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

EVOTAZ se nemá užívat v kombinaci s ritonavirem nebo jinými léčivými přípravky obsahujícími ritonavir (viz bod 4.5) vzhledem k podobným farmakologickým účinkům kobicistatu a ritonaviru na CYP3A.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Principiálně se atazanavir metabolizuje prostřednictvím CYP3A4. Kobicistat je silným inhibitorem mechanismu CYP3A a je substrátem enzymu CYP3A. Souběžné užívání přípravku EVOTAZ

a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4, je kontraindikováno nebo se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.5), protože kromě snížených plazmatických koncentrací atazanaviru vlivem indukce CYP3A4 by snížené plazmatické koncentrace kobicistatu mohly vést k plazmatickým hladinám nedostačujícím k dosažení dostatečné optimalizace farmakokinetiky atazanaviru.

Při souběžném podávání s kobicistatem jsou pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A (včetně atazanaviru). Vyšší plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků mohou vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutických účinků nebo nežádoucích účinků. U léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A tyto vyšší plazmatické koncentrace mohou případně vést k závažným a život ohrožujícím nebo fatálním příhodám (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A, může snižovat clearance atazanaviru a kobicistatu, což může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru a kobicistatu (viz bod 4.5).

Na rozdíl od ritonaviru kobicistat není induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1. Pokud se přechází z léčby atazanavirem potencovaným ritonavirem na EVOTAZ, během prvních dvou týdnů léčby přípravkem EVOTAZ je třeba opatrnosti, zejména pokud byly dávky jakéhokoli současně podávaného léčivého přípravku během užívání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky titrovány nebo upraveny (viz bod 4.5).

Kobicistat je slabý inhibitor CYP2D6 a v menší míře se metabolizuje prostřednictvím CYP2D6. Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP2D6 (viz body 4.3 a 4.5).

Protože složkou přípravku EVOTAZ je atazanavir, kombinace přípravku EVOTAZ s atorvastatinem

se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Inhibitory PDE5 užívané při léčbě poruch erekce

Zvláštní opatrnosti je třeba, pokud jsou u pacientů užívajících EVOTAZ předepsány inhibitory PDE 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil nebo avanafil) k léčbě poruch erekce. Při souběžném podávání přípravku EVOTAZ s těmito léčivými přípravky se očekává značné zvýšení jejich koncentrací, což může vést ke vzniku nežádoucích účinků spojených s PDE 5, jako jsou hypotenze, zrakové změny

a priapismus (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a přípravku EVOTAZ se nedoporučuje, pokud zhodnocení přínosu

a rizika neopravňuje k použití vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné užívání přípravku EVOTAZ a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které se metabolizují prostřednictvím CYP3A4, se nedoporučuje, pokud potenciální přínos léčby nepřeváží nad rizikem účinků systémových kortikosteroidů včetně Cushingova syndromu a suprese nadledvin (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s warfarinem může vyvolat závažné a/nebo život ohrožující krvácení vlivem zvýšených plazmatických koncentrací warfarinu a doporučuje se sledování hodnoty International Normalised Ratio (INR) (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s inhibitory protonové pumpy (PPI) se nedoporučuje kvůli snížené rozpustnosti atazanaviru, protože při podávání PPI se pH v žaludku zvyšuje (viz bod 4.5).

Požadavky při užívání antikoncepce

Plazmatické koncentrace drospirenonu se zvyšují po podání drospirenonu/ethinylestradiolu

s atazanavirem/kobicistatem. Pokud se podává drospirenon/ethinylestradiol souběžně

s atazanavirem/kobicistatem, doporučuje se klinické sledování kvůli možnému vzniku hyperkalemie.

Nejsou dostupné údaje pro vydání doporučení týkající se užívání přípravku EVOTAZ s další perorální antikoncepcí. Mají být zváženy alternativní (nehormonální) formy antikoncepce (viz bod 4.5).

Studie lékových interakcí nebyly pro přípravek EVOTAZ provedeny. Jelikož EVOTAZ obsahuje atanazavir a kobicistat, při užívání přípravku EVOTAZ se mohou vyskytnout jakékoli interakce, které byly popsány u těchto léčivých látek.

Složitý nebo neznámý mechanizmus lékových interakcí předem vylučuje extrapolaci lékových interakcí ritonaviru na určité lékové interakce kobicistatu. Doporučení vydaná pro souběžné užívání atazanaviru a jiných léčivých přípravků se tedy může lišit v závislosti na tom, zda atazanavir je potencován ritonavirem nebo kobicistatem. Zejména atazanavir potencovaný kobicistatem je citlivější na indukci CYP3A (viz bod 4.3 a tabulka interakcí). Opatrnosti je také třeba během počáteční doby léčby, pokud se u látky optimalizující farmakokinetiku přechází z ritonaviru na kobicistat (viz

bod 4.4).

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici atazanaviru/kobicistatu

Atazanavir se metabolizuje v játrech prostřednictvím CYP3A4.

Kobicistat je substrátem pro CYP3A a v menší míře se metabolizuje prostřednictvím CYP2D6.

Souběžné užívání je kontraindikováno

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A (například karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, apalutamid, enkorafenib, ivosidenib a třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]) může vést ke snížení plazmatických koncentrací

atazanaviru a/nebo kobicistatu, a tím může vést ke ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji

rezistence na atazanavir (viz bod 4.3 a tabulka 1).

Souběžné užívání se nedoporučuje

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky obsahujícími ritonavir nebo kobicistat, které jsou silnými inhibitory CYP3A, může vést k další potenciaci a zvýšení plazmatické koncentrace atazanaviru.

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu. Příkladem jsou itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol (seznam není omezen pouze na tyto látky) (viz tabulka 1).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou středně silnými až slabými induktory CYP3A, může vést ke snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu, což vede ke ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji rezistence na atazanavir. Mezi několik příkladů patří etravirin, nevirapin, efavirenz, flutikason a bosentan (jejich seznam není omezen pouze na tyto látky) (viz tabulka 1).

Léčivé přípravky, které mohou být atazanavirem/kobicistatem ovlivněny

Atazanavir je inhibitorem CYP3A4 a UGT1A1. Atazanavir je slabým až středně silným inhibitorem CYP2C8. Při pokusech in vivo se ukázalo, že atazanavir neindukuje svůj vlastní metabolismus ani nezvyšuje biotransformaci některých léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4.

Kobicistat je silným inhibitorem mechanismu působení CYP3A a slabým inhbitorem CYP2D6.

Kobicistat inhibuje transportéry P-glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3.

U kobicistatu se nepředpokládá, že inhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19. U kobicistatu se nepředpokládá, že indukuje CYP3A4 nebo P-gp. Na rozdíl od ritonaviru není kobicistat induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1.

Souběžné užívání je kontraindikováno

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou substráty pro CYP3A a mají úzké terapeutické indexy a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojené se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami, je kontraindikováno. Mezi tyto přípravky patří alfuzosin, amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, kolchicin, dronedaron, námelové deriváty (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin), lomitapid, lovastatin, perorálně podávaný midazolam, pimozid, kvetiapin, chinidin, lurasidon, simvastatin, sildenafil (užívaný k léčbě plicní arteriální hypertenze), avanafil, systémově podávaný lidokain, tikagrelor, terfenadin a triazolam.

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s přípravky obsahujícími grazoprevir, včetně fixní kombinace elbasviru/grazopreviru (používané k léčbě chronické infekce virem hepatitidy C) je kontraindikováno z důvodu zvýšení plazmatických koncentrací grazopreviru a elbasviru a možného zvýšeného rizika zvýšení hladin ALT spojených se zvýšenou koncentrací grazopreviru (viz bod 4.3 a tabulka 1).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru je kontraindikováno z důvodu možného rizika zvýšení hladin ALT v důsledku významného zvýšení plazmatických koncentrací glekapreviru a pibrentasviru (viz bod 4.3).

U léčivých přípravků, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 a/nebo UGT1A1, se při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ očekávají zvýšené plazmatické koncentrace. Souběžné podávání přípravku EVOTAZ u pacientů užívajících léčivé přípravky, které jsou substráty transportérů P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím současně podávaných léčivých přípravků (viz bod 4.4). Souběžné podávání s dabigatranem, substrátem P-gp, je kontraindikováno. Klinicky významné interakce mezi přípravkem EVOTAZ a substráty pro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 nebo CYP2C19 se nepředpokládají.

Tabulka interakcí

V tabulce 1 (viz níže) jsou uvedeny interakce přípravku EVOTAZ s jinými léčivými přípravky (zvýšení je označeno jako „↑“, snížení jako „↓“, žádná změna jako „↔“). Doporučení uvedená v tabulce 1 jsou založena buď na studiích lékových interakcí nepotencovaného atazanaviru,

atazanaviru potencovaného ritonavirem a kobicistatu nebo na předpokládaných interakcích kvůli očekávanému rozsahu interakcí a potenciálu pro závažné nežádoucí účinky nebo ztrátu terapeutického účinku přípravku EVOTAZ. Pokud je dostupný 90% interval spolehlivosti (CI), je uvedený v kulatých závorkách. Není-li uvedeno jinak, studie uvedené v tabulce 1 byly prováděny se zdravými jedinci.

Tabulka 1: Interakce mezi přípravkem EVOTAZ a jinými léčivými přípravky

Pediatrická populace

Interakce byly studovány pouze u dospělých.

Těhotenství

Přípravek EVOTAZ se nedoporučuje podávat těhotným pacientkám, ani se nemá léčba tímto přípravkem u těhotných pacientek zahajovat; doporučuje se alternativní léčebný režim (viz body 4.2 a 4.4). To je dáno podstatně nižšími expozicemi kobicistatu a následně nižšími expozicemi současně podávaných antiretrovirotik, včetně atazanaviru, a to během druhého a třetího trimestru ve srovnání

s dobou poporodní.

Studie na zvířatech s přípravkem EVOTAZ nejsou dostatečné, pokud jde o reprodukční toxicitu (viz

bod 5.3).

Kojení

V mateřském mléce byla zjištěna přítomnost atazanaviru, léčivé látky přípravku EVOTAZ. Není známo, zda se kobicistat/metabolity vylučují do mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly vylučování kobicistatu/metabolitů do mateřského mléka. Jak kvůli potenciálu pro přenos HIV, tak kvůli potenciálu pro závažné nežádoucí účinky u kojených dětí mají být ženy poučeny, aby nekojily, pokud užívají přípravek EVOTAZ.

Fertilita

Účinky přípravku EVOTAZ na fertilitu u lidí nebyly studovány. V neklinické studii fertility a časného embryonálního vývoje potkanů atazanavir změnil cyklus říje bez vlivu na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3). Údaje týkající se účinku kobicistatu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neindikují škodlivé účinky kobicistatu na fertilitu.

EVOTAZ má malý vliv na schopnost řídit nebo ovládat stroje. V průběhu léčby, jejíž součástí jsou atazanavir a kobicistat, se mohou objevit závratě (viz bod 4.8).

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový profil bezpečnosti přípravku EVOTAZ je založený na dostupných údajích z klinických studií provedených s atazanavirem, atazanavirem potencovaným buď kobicistatem nebo ritonavirem a na postmarketingových údajích.

Jelikož EVOTAZ obsahuje atazanavir a kobicistat, mohou být předpokládány nežádoucí účinky

spojené s každou jednotlivou složkou přípravku.

Ve studii fáze III (GS-US-216-0114) byly nejčastější nežádoucí účinky hlášené ve skupině léčené

atazanavirem potencovaným kobicistatem spojeny se zvýšenými hladinami bilirubinu (viz tabulka 2).

Ve 2 kontrolovaných klinických studiích, kde pacienti dostávali pouze atazanavir (400 mg jednou denně) nebo atazanavir (300 mg jednou denně) potencovaný ritonavirem (100 mg jednou denně) byly nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky nauzea, průjem a žloutenka. Ve většině případů byla žloutenka hlášena během několika málo dnů až měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir

v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin (viz bod 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle orgánových systémů a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥1/10 000 až 1/1 000). V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků

a Tyto nežádoucí účinky byly identifikovány během postmarketingového sledování, nicméně frekvence byla odhadnuta ze statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů vystavených atazanaviru

(s ritonavirem nebo bez něj) v randomizovaných kontrolovaných a jiných dostupných klinických studiích (n=2321).

b Pro bližší informace viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom imunitní reaktivace a autoimunitní poruchy

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Vyrážka a s ní spojené syndromy

Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem.

Při užívání atazanaviru byly hlášeny Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eozinofilií a systémovými projevy (DRESS) (viz bod 4.4).

Poruchy funkce ledvin

Bylo prokázáno, že kobicistat, který je složkou přípravku EVOTAZ snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Zvýšení kreatininu v séru výhradně v důsledku inhibičního účinku kobicistatu obvykle nepřekračuje 0,4 mg/dl v porovnání s výchozím stavem.

Ve studii GS-US-216-0114 došlo ke snížení odhadované clearance kreatininu v časné fázi léčby kobicistatem s následnou stabilizací. Průměrná změna (± SD) odhadované glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, eGFR) podle Cockcroftovy-Gaultovy metody byla po

144 týdnech léčby −15,1 ± 16,5 ml/min ve skupině s atazanavirem potencovaným kobicistatem podávaným spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF a −8,0 ± 16,8 ml/min ve

skupině s atazanavirem potencovaným ritonavirem spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu

a tenofoviru DF.

Účinky na játra

Ve studii GS-US-216-0114 se po dobu 144 týdnů léčby často objevila hyperbilirubinemie (> 1x ULN (horní hranice normálních hodnot)): u 97,7% jedinců ve skupině s atanazavirem potencovaným kobicistatem podávaným současně s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF a u 97,4% jedinců ve skupině s atanazavirem potencovaným ritonavirem podávaném současně s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF. Avšak ve skupině s atazanavirem potencovaným kobicistatem se vyskytlo u vyššího procenta pacientů zvýšení hladiny celkového bilirubinu na více než dvojnásobek horní hranice normálních hodnot v porovnání se skupinou s atazanavirem potencovaným ritonavirem (88,0 % oproti 80,9 %). Míra vysazení studovaného léku z důvodu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s bilirubinem byla nízká a podobná v obou skupinách (4,9 % ve skupině s potencovaným kobicistatem a 4,0 % ve skupině s potencovaným ritonavirem). Zvýšení na více než trojnásobek horní hranice normálních hodnot alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy bylo zaznamenáno u 12,8 % pacientů ve skupině s potencovaným kobicistatem a u 9,0 % pacientů ve skupině

s potencovaným ritonavirem.

Laboratorní abnormality

Nejčastěji se vyskytujícími laboratorními abnormalitami u pacientů léčených kombinací atazanaviru s jedním nebo více NRTI bylo zvýšení hladin celkového bilirubinu hlášených převážně jako zvýšení hladiny nepřímého [nekonjugovaného] bilirubinu (87 % stupně 1, 2, 3 nebo 4). Zvýšení hladiny celkového bilirubinu 3. nebo 4. stupně bylo pozorováno u 37 % (6 % 4. stupně). U 53 % z celkového

počtu pacientů již léčených atazanavirem 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po medián doby 95 týdnů byly hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.- 4. stupeň. U dosud neléčených pacientů, kteří dostávali atazanavir 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po střední dobu 96 týdnů, mělo 48 % pacientů hladinu celkového bilirubinu zvýšenou na

3.-4. stupeň (viz bod 4.4).

Jiné klinicky významné laboratorní abnormality (stupně 3 nebo 4) zaznamenané u ≥ 2 % pacientů, léčených kombinací atazanaviru s jedním nebo více NRTI zahrnovaly: zvýšení kreatinkinázy (7 %), zvýšení alaninaminotransferázy/sérové glutamát-pyruvát-aminotransferázy (ALT/SGPT) (5 %), nízkou hladinu neutrofilů (5 %), zvýšení aspartátaminotransferázy/sérové glutamát-oxaloacetát- aminotransferázy (AST/SGOT) (3 %) a zvýšení lipázy (3 %).

U 2 % pacientů, léčených atazanavirem došlo k současnému zvýšení hladin ALT/AST 3.-4. stupně

a zvýšení hladiny celkového bilirubinu 3.- 4. stupně.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku od 3 měsíců do <12 let

V klinických studiích u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do 18 let byla průměrná doba léčby atazanavirem 115 týdnů. Bezpečnostní profil v těchto studiích byl celkově srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých. U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický atrioventrikulární blok I. stupně (23 %) a II. stupně (1 %). Nejčastěji hlášenou laboratorní abnormalitou u pediatrických pacientů užívajících atazanavir bylo zvýšení hladiny celkového bilirubinu (≥ 2,6násobek horní hranice normy, stupně 3-4), které se vyskytlo u 45 % pacientů.

Pediatričtí pacienti ve věku 12 až <18 let a s tělesnou hmotností vyšší než 35 kg

Bezpečnost atazanaviru podávaného s kobicistatem plus dvěma NRTI (n = 14) byla hodnocena

u virologicky suprimovaných pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku od 12 do < 18 let po dobu 48 týdnů v otevřené klinické studii (GS-US-216-0128). V této studii byl bezpečnostní profil atazanaviru a kobicistatu podobný jako u dospělých.

Další zvláštní populace

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

U pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C byla pravděpodobnost zvýšení výchozích hodnot jaterních aminotransferáz oproti výchozím hodnotám vyšší než u pacientů bez chronické virové hepatitidy. Žádné rozdíly ve frekvenci zvýšení hladin bilirubinu mezi těmito pacienty a pacienty bez virové hepatitidy nebyly pozorovány. Frekvence výskytu léčbou vyvolané hepatitidy nebo zvýšení hladin aminotransferáz u takto infikovaných pacientů byly mezi režimy s atazanavirem

a komparátorem srovnatelné (viz bod 4.4).

Pacienti s koinfekcí virem chronické hepatitidy B či hepatitidy C

Ve studii GS-US-216-0114 bylo 3,6% subjektů pozitivních na povrchový antigen viru hepatitidy B a 5,3 % subjektů bylo séropozitivních na virus hepatitidy C. Pacienti s významnými abnormalitami testu jaterních funkcí měli obecně vzato abnormální výchozí hodnotu aminotransferáz (AST nebo ALT),trpěli koinfekcí virem chronické či akutní hepatitidy B či hepatitidy C, podstupovali souběžně léčbu hepatotoxickými léčivými přípravky (např. isoniazidem), nebo měli v anamnéze alkoholismus či abusus alkoholu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem EVOTAZ u lidí jsou omezené.

Na předávkování přípravkem EVOTAZ neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde

k předávkování přípravkem EVOTAZ, musí být u pacienta sledovány známky toxicity. Léčba zahrnuje všeobecná podpůrná opatření včetně sledování životních funkcí, EKG a sledování klinického stavu pacienta. Jelikož atazanavir a kobicistat se do velké míry metabolizují v játrech a váží se významně na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by použití dialýzy bylo přínosné pro odstranění významného množství tohoto léčivého přípravku.