IMNOVID 3MG Tvrdá tobolka

Imnovid je v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jedno předchozí léčebné schéma, zahrnující lenalidomid.

Imnovid je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím

a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata, zahrnující jak lenalidomid, tak i bortezomib, a při poslední terapii vykazovali progresi onemocnění.

Léčba musí být zahájena a vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě mnohočetného myelomu.

Dávkování se má udržovat nebo upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4).

Dávkování

Pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Doporučená počáteční dávka pomalidomidu činí 4 mg užívané perorálně jednou denně 1. až 14. den opakovaných 21denních cyklů.

Pomalidomid se podává v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem podle tabulky 1.
Doporučená počáteční dávka bortezomibu je 1,3 mg/m² intravenózně nebo subkutánně jednou denně, ve dnech uvedených v tabulce 1. Doporučená dávka dexamethasonu je 20 mg užívaných perorálně jednou denně, ve dnech uvedených v tabulce 1.

Léčba pomalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem se má podávat do progrese onemocnění nebo dokud se neobjeví neakceptovatelná toxicita.

Tabulka 1. Doporučené schéma dávkování pro pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

*Informace o pacientech ve věku >75 let viz Zvláštní populace

Úprava dávky pomalidomidu nebo přerušení léčby
Nový cyklus léčby pomalidomidem lze zahájit, pouze pokud je počet neutrofilů ≥ 1 x 10⁹/l a počet trombocytů ≥ 50 x 10⁹/l.

Pokyny pro přerušení léčby nebo snížení dávky související s nežádoucími účinky pomalidomidu jsou uvedeny v tabulce 2 a dávkové hladiny jsou definovány v tabulce 3 níže.

Tabulka 2. Pokyny pro úpravu dávky pomalidomidu

^∞ Pokyny k úpravě dávek v této tabulce se vztahují na podávání pomalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem a podávání pomalidomidu v kombinaci s dexamethasonem.
* V případě neutropenie má lékař zvážit použití růstových faktorů.
**ANC – absolutní počet neutrofilů;
***KO – krevní obraz.

Tabulka 3. Snížení dávky pomalidomidu^∞

^∞Snížení dávek v této tabulce se vztahují na podávání pomalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem a podávání pomalidomidu v kombinaci s dexamethasonem.

Pokud se nežádoucí účinky vyskytnou po snížení dávky na 1 mg, je nutné léčbu vysadit.

Silné inhibitory CYP1A2
Jestliže jsou s pomalidomidem současně podávány silné inhibitory CYP1A2 (např. ciprofloxacin, enoxacin a fluvoxamin), má se dávka pomalidomidu snížit o 50 % (viz body 4.5 a 5.2).

Úprava dávky bortezomibu nebo přerušení léčby
Pokyny týkající se přerušení léčby nebo snížení dávky při výskytu nežádoucích účinků souvisejících s bortezomibem jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) bortezomibu.

Úprava dávky dexamethasonu nebo přerušení léčby
Pokyny týkající se přerušení léčby nebo snížení dávky při výskytu nežádoucích účinků souvisejících s dexamethasonem v nízkých dávkách jsou uvedeny níže v tabulkách 4 a 5. Rozhodnutí o přerušení a opětovném zahájení podávání jsou však na uvážení lékaře podle souhrnu údajů o přípravku (SmPC).

Tabulka 4. Pokyny pro úpravu dávky dexamethasonu

Pokud zotavování z toxicit trvá déle než 14 dní, pak se má opětovné podávání dexamethasonu zahájit na dávkové hladině o jednu úroveň nižší než předchozí dávka.

Tabulka 5. Snížení dávky dexamethasonu

Podávání dexamethasonu je nutné ukončit, pokud pacient netoleruje dávku 8 mg v případě, že je ve věku ≤75 let, nebo dávku 4 mg v případě, že je ve věku >75 let.

V případě trvalého ukončení podávání kterékoli složky léčebného schématu je pokračování v podávání zbývajících léčivých přípravků na uvážení lékaře.

Pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem
Doporučená počáteční dávka pomalidomidu činí 4 mg užívané perorálně jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu.

Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg užívaných perorálně jednou denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu.

Léčba pomalidomidem v kombinaci s dexamethasonem se má podávat do progrese onemocnění nebo dokud se neobjeví neakceptovatelná toxicita.

Úprava dávky pomalidomidu nebo přerušení léčby
Pokyny týkající se přerušení léčby nebo snížení dávky při výskytu nežádoucích účinků v souvislosti s pomalidomidem jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3.

Úprava dávky dexamethasonu nebo přerušení léčby
Pokyny týkající se úpravy dávky při výskytu nežádoucích účinků souvisejících s dexamethasonem jsou uvedeny v tabulce 4. Pokyny týkající se snížení dávky při výskytu nežádoucích účinků souvisejících s dexamethasonem jsou uvedeny níže v tabulce 6. Rozhodnutí o přerušení /opětovném zahájení podávání jsou však na uvážení lékaře podle aktuálního souhrnu údajů o přípravku (SmPC).

Tabulka 6. Snížení dávky dexamethasonu

Podávání dexamethasonu je nutné ukončit, pokud pacient netoleruje dávku 10 mg v případě, že je ve věku ≤75 let, nebo dávku 8 mg v případě, že je ve věku >75 let.

Zvláštní populace

Starší lidé
Úprava dávky pomalidomidu není nutná.

Pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
U pacientů ve věku >75 let je počáteční dávka dexamethasonu:

• 1. až 8. cyklus: 10 mg jednou denně 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den každého 21denního cyklu
• 9. cyklus a následující cykly: 10 mg jednou denně 1., 2., 8. a 9. den každého 21denního cyklu

Pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem
U pacientů ve věku > 75 let je počáteční dávka dexamethasonu:

• 20 mg jednou denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu.

Porucha funkce jater
Pacienti s celkovým sérovým bilirubinem > 1,5 x horní hranice rozmezí normálních hodnot (upper limit of normal range, ULN) byli z klinických studií vyřazeni. Porucha funkce jater má mírný vliv na farmakokinetiku pomalidomidu (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce jater definovanou za použití kritérií podle Childa a Pugha není nutná žádná úprava počáteční dávky pomalidomidu. Je však nutné pacienty s poruchou funkce jater důkladně sledovat kvůli výskytu nežádoucích účinků a podle potřeby snížit dávku nebo přerušit podávání pomalidomidu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky pomalidomidu. Ve dnech, kdy pacienti podstupují hemodialýzu, má být dávka pomalidomidu užita po hemodialýze.

Pediatrická populace
Použití pomalidomidu v indikaci mnohočetného myelomu u dětí ve věku 0-17 let není relevantní. Pomalidomid byl kromě schválených indikací studován u dětí ve věku od 4 do 18 let s rekurentními nebo progresivními nádory mozku. Výsledky studií však neumožňují učinit závěr, že přínosy takového použití převažují nad riziky. Aktuálně dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.

Způsob podání

Perorální podání.
Tvrdé tobolky přípravku Imnovid se užívají perorálně každý den ve stejnou dobu. Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani žvýkat (viz bod 6.6). Tobolky je třeba polykat vcelku, nejlépe zapít vodou. Tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez něho. Pokud pacient zapomene jeden den užít dávku pomalidomidu, může užít normální předepsanou dávku v plánovaný čas následujícího dne. Pacienti nesmí upravovat dávku, aby nahradili vynechanou dávku z předchozího dne.

Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jedné straně, aby se minimalizovalo riziko deformace či rozlomení tobolky.

• Těhotenství.

• Ženy, které mohou otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí (viz body 4.4 a 4.6).

• Pacienti muži, kteří nejsou schopni dodržovat požadovaná antikoncepční opatření (viz bod 4.4).

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Teratogenita

Pomalidomid se nesmí užívat v průběhu těhotenství, neboť se očekávají teratogenní účinky. Pomalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známý lidský teratogen, který způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Pomalidomid vykazoval teratogenní účinky jak u potkanů, tak i u králíků, pokud byl podáván v období hlavní organogeneze (viz bod 5.3).

Všechny pacientky musí splňovat podmínky Programu prevence početí (PPP), pokud není spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Kritéria pro ženu, která nemůže otěhotnět

Pacientka nebo partnerka pacienta-muže je považována za neschopnou otěhotnět, pokud splňuje alespoň jedno z následujících kritérií:

• věk ≥ 50 let a přirozená amenorea po dobu ≥ 1 rok (amenorea po protinádorové terapii nebo během kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky)

• předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem

• předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie

• genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy.

  Poradenství

  U žen, které mohou otěhotnět, je pomalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněna všechna následující kritéria:

• Žena si je vědoma očekávaného teratogenního rizika pro nenarozené dítě.

• Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení nejméně 4 týdny před začátkem léčby, po celou dobu během ní a nejméně 4 týdny po jejím ukončení.

• I když má fertilní žena amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci.

• Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření.

• Žena je informována a je si vědoma potenciálních následků těhotenství a nutnosti rychle informovat lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství.

• Žena chápe nutnost zahájení léčby hned po vydání pomalidomidu, kterému předchází negativní těhotenský test.

• Žena chápe nutnost a je ochotna absolvovat těhotenské testy nejméně každé 4 týdny, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů.

• Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním

  pomalidomidu.

  Předepisující lékař musí u žen, které mohou otěhotnět, zajistit, že:

• Pacientka splňuje podmínky Programu prevence početí (PPP), včetně ujištění, že těmto podmínkám patřičně porozuměla.

• Pacientka výše uvedené podmínky potvrdila.

  U mužů užívajících pomalidomid farmakokinetická data ukázala, že pomalidomid je během léčby přítomen ve spermatu. Z preventivních důvodů a při vzetí v úvahu speciálních populací s potenciálně delší dobou vylučování, například při poruše funkce jater, musí všichni muži užívající pomalidomid splňovat následující podmínky:

• Muž si je vědom očekávaného teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět.

• Muž chápe nutnost používání kondomu, pokud má pohlavní styk s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci, během trvání léčby, v průběhu přerušení dávky a po dobu 7 dní po přerušení a/nebo ukončení léčby. To platí i pro muže, kteří podstoupili vazektomii a mají při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se ženou ve fertilním věku používat kondom, jelikož semenná tekutina může i při absenci spermií obsahovat pomalidomid.

• Muž si je vědom, že musí ihned informovat svého ošetřujícího lékaře, pokud jeho partnerka otěhotní v průběhu jeho léčby pomalidomidem nebo 7 dní po ukončení léčby, a že se doporučuje partnerku předat specialistovi nebo zkušenému teratologovi, aby posoudil riziko a poskytl doporučení.

  Antikoncepce

  Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat nejméně jednu účinnou metodu antikoncepce nejméně

  4 týdny před léčbou, během ní a nejméně 4 týdny po léčbě pomalidomidem, a také po dobu případného přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní a trvalé pohlavní abstinenci, kterou musí každý měsíc potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odeslána

  k vyškolenému zdravotníkovi, který jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce

  mohla být nasazena.

  Vhodné metody antikoncepce například jsou:

• implantát

• nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel

• depotní medroxyprogesteron-acetát

• sterilizace podvazem vejcovodů

• pohlavní styk pouze s mužem po vazektomii; vazektomie musí být potvrzena dvěma negativními testy spermatu

• antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel)

  Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem užívajících pomalidomid a dexamethason se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje (viz také bod 4.5). Pokud pacientka v současnosti užívá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na některou z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4−6 týdnů po vysazení kombinované perorální antikoncepce. Účinnost steroidních

  antikoncepčních přípravků může být během současného podávání dexamethasonu snížena (viz

  bod 4.5).

  Implantáty a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce v době zavedení a nepravidelného vaginálního krvácení. Je třeba zvážit profylaktické podávání antibiotik, zvláště u pacientek s neutropenií.

  Zavádění nitroděložních tělísek uvolňujících měď se nedoporučuje vzhledem k potenciálnímu riziku infekce v době zavedení a ztrátě menstruační krve, která může způsobit komplikace u pacientek trpících těžkou neutropenií nebo těžkou trombocytopenií.

  Těhotenské testy

  V souladu s místní praxí je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí

  1. mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se týká i žen, které mohou otěhotnět a praktikují absolutní a trvalou pohlavní abstinenci. Je ideální, aby byl ve stejný den proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání pomalidomidu ženám, které mohou otěhotnět, se má provést během 7 dnů od předepsání.

     Před začátkem léčby

     Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je pomalidomid předepsán, nebo ve 3 dnech předcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře – poté, co pacientka používá účinnou antikoncepci přinejmenším 4 týdny. Test musí potvrdit, že pacientka není při zahájení léčby pomalidomidem těhotná.

     Ukončení léčby a další sledování

     Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován nejméně každé 4 týdny včetně nejméně 4 týdnů po ukončení léčby, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů. Tyto testy je třeba provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře.

     Další opatření

     Pacienti musí být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a nepoužité tobolky vrátili na konci léčby do lékárny.

     Pacienti nesmí darovat krev, sperma nebo spermie během léčby (včetně období přerušení léčby) a po dobu nejméně 7 dnů po vysazení pomalidomidu.

     Zdravotničtí pracovníci a ošetřující personál musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat jednorázové rukavice. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 6.6).

     Edukační materiály, omezení týkající se předepisování a výdeje

     Držitel rozhodnutí o registraci bude vydávat edukační materiály pro zdravotníky, aby byli schopni odborně poradit pacientům, jak zabránit expozici pomalidomidu u plodu. Materiály obsahují varování před očekávanými teratogenními účinky pomalidomidu, rady ohledně antikoncepce před začátkem léčby a poučení o nutnosti těhotenských testů. Předepisující lékař musí pacienta informovat o očekávaném teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních tak, jak jsou uvedena

     v Programu prevence početí (PPP) a poskytnout pacientům příslušnou edukační brožuru pacienta, kartu pacienta a/nebo obdobný nástroj v souladu s tím, jako je dohodnuto s příslušnou národní lékovou agenturou. Ve spolupráci s příslušnou národní lékovou agenturou je zaveden systém kontrolovaného přístupu, který zahrnuje využívání karty pacienta a/nebo obdobného nástroje ke kontrole předepisování a/nebo výdeje a shromažďování informací týkajících se indikace za účelem monitorování použití mimo schválenou indikaci na území daného státu. Ideálně se mají procesy předepsání a výdeje léku uskutečnit ve stejný den jako těhotenský test. Pomalidomid je nutné ženám, které mohou otěhotnět, vydat do 7 dní od předpisu a po provedení těhotenského testu pod lékařským

     dohledem s negativním výsledkem. Ženám, které mohou otěhotnět, může být předepsán na maximální dobu 4 týdnů léčby podle schválených dávkovacích režimů pro dané indikace (viz bod 4.2) a všem ostatním pacientům na maximální dobu 12 týdnů.

     Hematologické příhody

     Neutropenie byla nejčastěji hlášeným hematologickým nežádoucím účinkem 3. nebo 4. stupně

     u pacientů s relabujícím /s refrakterním mnohočetným myelomem, dále následovaly anémie

     a trombocytopenie. U pacientů je třeba sledovat výskyt hematologických nežádoucích účinků, především neutropenie. Pacienty je nutné informovat, aby febrilní epizody neprodleně hlásili. Lékaři musí u pacientů sledovat známky krvácení, jako jsou epistaxe, zejména při současném užívání léčivých přípravků, o nichž je známo, že zvyšují riziko krvácení (viz bod 4.8). Celkový krevní obraz je nutné sledovat na počátku jednou týdně po dobu prvních 8 týdnů a dále jednou za měsíc. Může být nutné upravit dávky (viz bod 4.2). U pacientů může být potřeba použít podpůrné krevní produkty a/nebo růstové faktory.

     Tromboembolické příhody

     U pacientů užívajících pomalidomid buď v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, nebo

     v kombinaci s dexamethasonem se vyskytují žilní tromboembolické příhody (především hluboká žilní trombóza a plicní embolie) a tepenné trombotické příhody (infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhoda) (viz bod 4.8). Pacienty se známými rizikovými faktory pro tromboembolismus – včetně trombózy v anamnéze – je nutné důkladně sledovat. Je nutné přijmout opatření k minimalizaci veškerých modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

     Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možný výskyt známek a příznaků tromboembolismu. Pacienty je nutné poučit, aby vyhledali lékařskou péči, pokud se u nich objeví příznaky, jako je dechová nedostatečnost, bolest na hrudi a otoky rukou nebo nohou. Doporučuje se antikoagulační terapie (pokud není kontraindikována) (například kyselina acetylsalicylová, warfarin, heparin, nebo klopidogrel), především u pacientů s dalšími trombotickými rizikovými faktory. O profylaktických opatřeních má být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů u jednotlivých pacientů. V klinických studiích pacienti dostávali v rámci profylaxe kyselinu acetylsalicylovou nebo alternativní antitrombotickou terapii. Použití erytropoetických látek s sebou nese riziko tromboembolických příhod včetně tromboembolismu. Proto je nutné erytropoetické látky i jiné látky, které mohou zvyšovat riziko tromboembolických příhod, používat s opatrností.

     Poruchy štítné žlázy

     Byly hlášeny případy hypotyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkce štítné žlázy. Doporučuje se počáteční a průběžné sledování funkce štítné žlázy.

     Periferní neuropatie

     Pacienti s probíhající periferní neuropatií ≥ 2. stupně byli z klinických studií s pomalidomidem vyloučeni. Při zvažování léčby těchto pacientů pomalidomidem je třeba postupovat s patřičnou opatrností.

     Významná srdeční dysfunkce

     Pacienti s významnou srdeční dysfunkcí (městnavým srdečním selháním [třídy III nebo IV podle NYHA], infarktem myokardu v průběhu 12 měsíců od zahájení studie, nestabilní nebo nedostatečně kontrolovanou anginou pectoris) byli z klinických studií s pomalidomidem vyloučeni. Byly hlášeny srdeční příhody, včetně městnavého srdečního selhání, plicního edému a fibrilace síní (viz bod 4.8), zejména u pacientů s již existujícím srdečním onemocněním nebo s kardiálními rizikovými faktory. Při zvažování léčby těchto pacientů pomalidomidem je třeba postupovat s patřičnou opatrností, včetně pravidelného sledování známek a příznaků srdečních příhod.

     Syndrom nádorového rozpadu

     Mezi pacienty s největším rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s vysokou nádorovou

     zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné důkladně sledovat a přijmout vhodná opatření. Další primární malignity

     U pacientů léčených pomalidomidem byly hlášeny další primární malignity, např. nemelanomové kožní nádory (viz bod 4.8). Lékaři musí pacienty důkladně vyšetřit před léčbou i během léčby pomocí standardních metod pro zjišťování karcinomu pro případ výskytu dalších primárních malignit a zahájit léčbu podle indikace.

     Alergické reakce a závažné kožní reakce

     Při používání pomalidomidu byly hlášeny případy angioedému, anafylaktické reakce a závažných kožních reakcí včetně SJS, TEN a DRESS (viz bod 4.8). Pacienti mají být od svých předepisujících lékařů informováni o známkách a příznacích těchto reakcí a má jim být řečeno, aby vyhledali lékařskou pomoc, když se u nich tyto příznaky rozvinou. Pomalidomid se musí přestat podávat při exfoliativní nebo bulózní vyrážce, nebo pokud existuje podezření na SJS, TEN nebo DRESS, a nesmí se začít znovu podávat po ukončení léčby z důvodu těchto reakcí. Pacienti s předchozí závažnou alergickou reakcí spojenou s léčbou thalidomidem nebo lenalidomidem v anamnéze byli z klinických studií vyloučeni. Tito pacienti mohou být vystaveni zvýšenému riziku hypersenzitivitních reakcí a pomalidomid jim nemá být podáván. Při výskytu kožní vyrážky stupně 2 až 3 je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby pomalidomidem. Léčba pomalidomidem musí být trvale ukončena při výskytu angioedému a anafylaktické reakce.

     Závratě a zmatenost

     Při užívání pomalidomidu byly hlášeny závratě a zmatenost. Pacienti se musí vyvarovat situací, kdy pro ně závratě nebo zmatenost mohou představovat problém, a nesmí bez předchozí konzultace

     s lékařem užívat jiné léčivé přípravky, které mohou způsobovat závratě nebo zmatenost. Intersticiální plicní onemocnění (interstitial lung disease - ILD)

     Při léčbě pomalidomidem byly pozorovány případy ILD a souvisejících onemocnění, včetně pneumonitidy. Pacienti s akutním nástupem nebo s nevysvětleným náhlým zhoršením plicních příznaků mají být pečlivě vyšetřeni, aby se vyloučilo ILD. Pomalidomid má být do doby vyšetření těchto příznaků vysazen a pokud se ILD potvrdí, má být zahájena vhodná terapie. Podávání pomalidomidu lze obnovit pouze po důkladném vyhodnocení přínosů a rizik.

     Poruchy funkce jater

     U pacientů léčených pomalidomidem bylo pozorováno významné zvýšení hladin alaninaminotransferázy a bilirubinu (viz bod 4.8). Vyskytly se také případy hepatitidy, které vedly k ukončení léčby pomalidomidem. Po dobu prvních 6 měsíců léčby pomalidomidem a dále podle klinické indikace se doporučuje pravidelné sledování jaterních funkcí.

     Infekce

     U pacientů, kteří byli v minulosti infikováni virem hepatitidy B (HBV), léčených pomalidomidem

     v kombinaci s dexamethasonem, byla vzácně hlášena reaktivace hepatitidy B. Některé z těchto případů progredovaly do akutního selhání jater, což vedlo k ukončení léčby pomalidomidem. Před zahájením léčby pomalidomidem se mají provést testy na stanovení viru hepatitidy B. U pacientů pozitivních na infekci HBV se doporučuje konzultace s lékařem specializovaným na léčbu hepatitidy B. Při použití kombinace pomalidomidu s dexamethasonem u pacientů, kteří byli v minulosti infikováni HBV, včetně pacientů, kteří jsou anti-HBc pozitivní, ale HBsAg negativní, je třeba postupovat s opatrností.

     Tyto pacienty je nutné v průběhu celé léčby pečlivě sledovat kvůli výskytu známek a příznaků aktivní infekce HBV.

     Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

     Při užívání pomalidomidu byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie, včetně fatálních případů. PML byla hlášena v rozmezí od několika měsíců do několika let od zahájení léčby pomalidomidem. Případy byly obecně hlášeny u pacientů, kteří souběžně užívali dexamethason nebo podstoupili předchozí jinou imunosupresivní chemoterapii. Lékaři mají pacienty pravidelně sledovat a u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými příznaky, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo příznaky mají při diferenciální diagnostice zvažovat i PML. Pacientům se také doporučuje, aby svého partnera nebo ošetřující osobu/pečovatele o léčbě informovali, protože mohou zaznamenat příznaky, které si pacient neuvědomuje.

     Hodnocení z hlediska PML se má opírat o neurologické vyšetření, vyšetření mozku magnetickou rezonancí a analýzu mozkomíšního moku na DNA JC viru polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) nebo biopsii mozku s testováním na JC virus. Negativní výsledek PCR na JC virus ovšem PML nevylučuje. Pokud nelze stanovit jinou diagnózu, může být nutné další sledování a vyhodnocování.

     V případě podezření na PML musí být další léčba přerušena, dokud se PML nevyloučí. Pokud se PML potvrdí, podávání pomalidomidu musí být trvale ukončeno.

     Obsah sodíku

     Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tobolce, to znamená, že je

     v podstatě „bez sodíku“.

Účinek pomalidomidu na jiné léčivé přípravky

Při současném podávání pomalidomidu a substrátů enzymů nebo transportérů se nepředpokládají klinicky relevantní farmakokinetické interakce v důsledku inhibice nebo indukce izoenzymu P450 nebo inhibice transportérů. Potenciál k takovým interakcím, včetně potenciálního dopadu pomalidomidu na farmakokinetiku kombinovaných perorálních kontraceptiv, nebyl klinicky hodnocen (viz bod 4.4 Teratogenita).

Účinek jiných léčivých přípravků na pomalidomid

Pomalidomid je částečně metabolizován enzymy CYP1A2 a CYP3A4/5. Je také substrát

P-glykoproteinu. Současné podávání pomalidomidu s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4/5 a P-glykoproteinu, nebo karbamazepinem, silným induktorem CYP3A4/5, nemá žádný klinicky relevantní účinek na expozici pomalidomidu. Současné podávání pomalidomidu s fluvoxaminem, silným inhibitorem CYP1A2, za přítomnosti ketokonazolu zvýšilo průměrnou expozici pomalidomidu o 107 % při 90% intervalu spolehlivosti [91 % až 124 %] v porovnání s kombinací pomalidomidu a ketokonazolu. Ve druhé studii, která hodnotila přispění samotného inhibitoru CYP1A2 ke změnám metabolismu, zvýšilo současné podávání samotného fluvoxaminu s pomalidomidem průměrnou expozici pomalidomidu o 125 % při 90% intervalu spolehlivosti [98 % až 157 %] v porovnání se samotným pomalidomidem. Jestliže jsou s pomalidomidem současně podávány silné inhibitory CYP1A2 (např. ciprofloxacin, enoxacin a fluvoxamin), snižte dávku pomalidomidu o 50 %.

Dexamethason

Současné podávání opakovaných dávek až 4 mg pomalidomidu s 20 mg až 40 mg dexamethasonu (slabý až středně silný induktor několika enzymů CYP, včetně CYP3A) pacientům s mnohočetným myelomem nemělo žádný účinek na farmakokinetiku pomalidomidu v porovnání s pomalidomidem podávaným v monoterapii.

Účinky dexamethasonu na warfarin nejsou známy. Během léčby se doporučuje pečlivě sledovat hladinu warfarinu.

Ženy, které mohou otěhotnět / antikoncepce u mužů a žen

Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat účinnou metodu antikoncepce. Pokud žena léčená pomalidomidem otěhotní, musí být léčba zastavena a pacientka odeslána ke specializovanému lékaři nebo zkušenému teratologovi, aby posoudil riziko a navrhl doporučení. Pokud otěhotní partnerka pacienta-muže léčeného pomalidomidem, doporučuje se tuto partnerku odeslat ke specializovanému lékaři nebo zkušenému teratologovi, aby posoudil riziko a poskytl doporučení. Pomalidomid je přítomen v lidském semeni. Z preventivních důvodů musí všichni pacienti muži užívající pomalidomid používat kondom po celou dobu léčby, během jejího přerušení a 7 dní po ukončení léčby, pokud je jejich partnerka těhotná nebo pokud u ní nelze možnost otěhotnění vyloučit, a pokud ta nepoužívá jinou antikoncepci (viz body 4.3 a 4.4).

Těhotenství

U člověka lze očekávat teratogenní účinek pomalidomidu. Pomalidomid je v těhotenství a u žen ve fertilním věku kontraindikován, vyjma případů, kdy jsou splněny všechny podmínky prevence početí (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Není známo, zda se pomalidomid vylučuje do lidského mateřského mléka. Pomalidomid byl po podání matce zjištěn v mateřském mléce laktujících samic potkanů. Vzhledem k potenciálu k nežádoucím účinkům pomalidomidu u kojených dětí je třeba posoudit nezbytnost léčivého přípravku pro matku a rozhodnout, zda bude přerušeno kojení nebo zda ukončit podávání léčivého přípravku matce a zároveň vzít v úvahu výhody kojení pro dítě a výhody léčby pro ženu.

Fertilita

Bylo zjištěno, že u zvířat má pomalidomid negativní dopad na fertilitu a vykazuje teratogenní účinky. Pomalidomid po podání březím samicím králíka prostupoval placentou a byl přítomen v krvi plodu (viz bod 5.3).

Pomalidomid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání pomalidomidu byly hlášeny únava, snížený stupeň vědomí, zmatenost a závratě. Při výskytu těchto příznaků mají být pacienti poučeni, aby po dobu léčby pomalidomidem neřídili vozidla, nepoužívali stroje a nevykonávali nebezpečné činnosti.

Souhrn bezpečnostního profilu

Pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

Nejčastěji hlášenými nežádoucími poruchami krve a lymfatického systému byly neutropenie (54,0 %), trombocytopenie (39,9 %) a anémie (32,0 %). Další nejčastěji hlášené nežádoucí účinky zahrnovaly periferní senzorickou neuropatii (48,2 %), únavu (38,8 %), průjem (38,1 %), zácpu (38,1 %)

a periferní edém (36,3 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky 3. a 4. stupně byly poruchy krve a lymfatického systému včetně neutropenie (47,1 %), trombocytopenie (28,1 %) a anémie (15,1 %). Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byla pneumonie (12,2 %). Další hlášené závažné

nežádoucí účinky zahrnovaly pyrexii (4,3 %), infekci dolních cest dýchacích (3,6 %), chřipku (3,6 %),

plicní embolii (3,2 %), fibrilaci síní (3,2 %) a akutní poškození ledvin (2,9 %).

Pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly poruchy krve a lymfatického systému včetně anémie (45,7 %), neutropenie (45,3 %) a trombocytopenie (27 %); celkové poruchy a reakce v místě aplikace včetně únavy (28,3 %), pyrexie (21 %) a periferního edému (13 %); a infekce a infestace včetně pneumonie (10,7 %). Nežádoucí účinky periferní neuropatie byly hlášeny u

12,3 % pacientů a nežádoucí účinky žilní embolické nebo trombotické příhody (VTE) byly hlášeny u 3,3 % pacientů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky 3. a 4. stupně byly poruchy krve a lymfatického systému včetně neutropenie (41,7 %), anémie (27 %) a trombocytopenie (20,7 %); infekce a infestace včetně pneumonie (9 %); a celkové poruchy a reakce v místě aplikace včetně únavy (4,7 %), pyrexie (3 %) a periferního edému (1,3 %). Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byla pneumonie (9,3 %). Další hlášené závažné nežádoucí účinky zahrnovaly febrilní neutropenii (4,0 %), neutropenii (2,0 %), trombocytopenii (1,7 %) a nežádoucí účinky VTE (1,7 %).

Nežádoucí účinky se vyskytovaly častěji spíše v prvních 2 cyklech léčby pomalidomidem. Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených pomalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, pomalidomidem v kombinaci s dexamethasonem a ze sledování po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 7 a seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti veškerých nežádoucích účinků a nežádoucích účinků 3. a 4. stupně.

Četnosti výskytu jsou definovány v souladu s platnými předpisy takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a není známo (frekvenci nelze určit).

Tabulka 7. Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních a po uvedení přípravku na trh

*Hlášeno během používání po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Frekvence uvedené v této části vycházejí z klinických studií u pacientů léčených pomalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem (Pom + Btz + Dex) nebo s dexamethasonem (Pom + Dex).

Teratogenita

Pomalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Pomalidomid vykazoval teratogenní účinky jak u potkanů, tak i u králíků, pokud byl podáván v období hlavní organogeneze (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je pomalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u lidí teratogenní účinky pomalidomidu (viz bod 4.4).

Neutropenie a trombocytopenie

Neutropenie se vyskytla až u 54,0 % (Pom + Btz + Dex) pacientů (47,1 % (Pom + Btz + Dex) 3. nebo

4. stupně). Neutropenie vedla k ukončení podávání pomalidomidu u 0,7 % pacientů a byla zřídka závažná.

Febrilní neuropatie (FN) byla hlášena u 3,2 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 6,7 % (Pom + Dex) pacientů a u 1,8 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 4,0 % (Pom + Dex) pacientů měla závažný charakter (viz body 4.2 a 4.4).

Trombocytopenie se vyskytla u 39,9 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 27,0 % (Pom + Dex) pacientů. Trombocytopenie byla 3. nebo 4. stupně u 28,1 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 20,7 %(Pom + Dex) pacientů, vedla k ukončení léčby pomalidomidem u 0,7 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 0,7 %

(Pom + Dex) pacientů a měla závažný charakter u 0,7 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 1,7 %

(Pom + Dex) pacientů (viz body 4.2 a 4.4).

Neutropenie a trombocytopenie se častěji objevovaly během prvních 2 cyklů léčby pomalidomidem

jak v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, tak v kombinaci s dexamethasonem.

Infekce

Infekce byla nejčastější nehematologickou toxicitou.

Infekce se vyskytla u 83,1 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 55,0 % (Pom + Dex) pacientů (34,9 % (Pom + Btz + Dex) a 24,0 % (Pom + Dex) 3. nebo 4. stupně). Nejčastěji se vyskytujícími infekcemi byly infekce horních cest dýchacích a pneumonie. Fatální infekce (5. stupně) se vyskytly

u 4,0 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 2,7 % (Pom + Dex) pacientů. Infekce vedly k ukončení léčby

pomalidomidem u 3,6 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 2,0 % (Pom + Dex) pacientů.

Tromboembolické příhody

Pro všechny pacienty v klinických studiích bylo povinné profylaktické podávání kyseliny acetylsalicylové (a dalších antikoagulancií u pacientů s vysokým rizikem). Doporučuje se antikoagulační léčba, pokud není kontraindikována (viz bod 4.4).

Žilní tromboembolické příhody (venous thromboembolic events, VTE) se vyskytly u 12,2 %

(Pom + Btz + Dex) pacientů a 3,3 % (Pom + Dex) pacientů (5,8 % (Pom + Btz + Dex) a 1,3 %

(Pom + Dex) 3. nebo 4. stupně). VTE byla hlášena jako závažná u 4,7 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 1,7 % (Pom + Dex) pacientů, nebyly hlášeny žádné fatální reakce a až u 2,2 % (Pom + Btz + Dex) pacientů byla VTE spojena s ukončením léčby pomalidomidem.

Periferní neuropatie - pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

Pacienti s probíhající periferní neuropatií ≥ 2. stupně s bolestí v průběhu 14 dní před randomizací byli z klinických studií vyloučeni. Periferní neuropatie se vyskytla u 55,4 % pacientů (10,8 % 3. stupně, 0,7 % 4. stupně). Míra výskytu upravená vzhledem k expozici byla mezi léčebnými skupinami srovnatelná. Přibližně 30 % pacientů, u kterých se periferní neuropatie vyskytla, mělo v anamnéze neuropatii na začátku studie. Periferní neuropatie vedla k ukončení léčby bortezomibem přibližně

u 14,4 % pacientů, pomalidomidem u 1,8 % a dexamethasonem u 1,8 % pacientů léčených

Pom + Btz + Dex a 8,9 % pacientů léčených Btz + Dex.

Periferní neuropatie - pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem

Pacienti s probíhající periferní neuropatií ≥ 2. stupně byli z klinických studií vyloučeni. Periferní neuropatie se vyskytla u 12,3 % pacientů (1,0 % 3. nebo 4. stupně). Žádný z případů periferní neuropatie nebyl hlášen jako závažný a u 0,3 % pacientů vedla periferní neuropatie k ukončení léčby (viz bod 4.4).

Krvácení

Při léčbě pomalidomidem byly zejména u pacientů s rizikovými faktory, např. se současně podávanými léčivými přípravky, které zvyšují náchylnost ke krvácení, hlášeny hemoragické poruchy. Hemoragické příhody zahrnovaly epistaxi, intrakraniální krvácení a gastrointestinální krvácení.

Alergické reakce a závažné kožní reakce

Při používání pomalidomidu byly hlášeny případy angioedému, anafylaktické reakce a závažných kožních reakcí včetně SJS, TEN a DRESS. Pacientům s těžkou vyrážkou spojenou s léčbou lenalidomidem nebo thalidomidem v anamnéze se nemá pomalidomid podávat (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů (ve věku 4 až 18 let) s rekurentními nebo progresivními nádory mozku byly konzistentní se známým bezpečnostním profilem pomalidomidu u dospělých pacientů (viz bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Při hodnocení pomalidomidu v dávkách 50 mg podávaných v jediné dávce zdravým dobrovolníkům nebyly hlášeny závažné nežádoucích účinky v důsledku předávkování. Při opakovaném podávání dávek až 10 mg jednou denně pacientům s mnohočetným myelomem nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí reakce v důsledku předávkování. Toxicitou limitující dávku byla myelosuprese. Studie zjistily, že pomalidomid lze odstranit hemodialýzou.

V případě předávkování se doporučuje poskytnutí symptomatické péče.