TAGRISSO 40MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz. ATC kód: L01EB04 Mechanismus účinku

Osimertinib je inhibitorem tyrozinkinázy (TKI). Je to ireverzibilní inhibitor EGFR s aktivačními mutacemi (EGFRm) a mutací T790M rezistentní k TKI.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že osimertinib má vysokou účinnost a inhibiční aktivitu proti EGFR u všech klinicky významných aktivačních mutací a mutace T790M v buněčných liniích ^{NSCLC (zdánlivá IC}50^{s od 6 nM do 54 nM u fosforylovaného-EGFR). To vede k inhibici buněčného růstu, s významně nižší aktivitou proti EGFR v buněčných liniích divokého typu (zdánlivá IC}50^{s od} 480 nM do 1,8 µM u fosforylovaného-EGFR). V podmínkách in vivo vedlo perorální podání osimertinibu ke zmenšení nádoru, jak u EGFRm, tak T790M štěpu NSCLC a u modelů transgenního myšího nádoru plic.

Elektrofyziologie srdce

Potenciál přípravku TAGRISSO prodlužovat QTc interval byl hodnocen u 210 pacientů, kterým byl ve studii AURA2 podáván osimertinib 80 mg denně. Ke zhodnocení vlivu osimertinibu na QTc interval byla pořízena sada záznamů EKG po podání jednotlivé dávky a v rovnovážném stavu.

Farmakokineticko-farmakodynamická analýza předpověděla léčivem navozené prodloužení QTc intervalu při dávce 80 mg 14 ms s horní hranicí 16 ms (90% CI).

Klinická účinnost a bezpečnost

Adjuvantní léčba NSCLC s pozitivní mutací EGFR, po předchozí adjuvantní chemoterapii nebo bez adjuvantní chemoterapie – studie ADAURA

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (ADAURA) byla prokázána účinnost a bezpečnost přípravku TAGRISSO při adjuvantní léčbě pacientů s NSCLC s prokázanou

pozitivní mutací EGFR (Ex19del nebo L858R), u kterých byla provedena úplná resekce nádoru po předchozí adjuvantní chemoterapii nebo bez adjuvantní chemoterapie.

U vhodných pacientů s resekovatelnými nádory ve stadiu IB - IIIA (podle 7. vydání American Joint Commission on Cancer [AJCC]) bylo požadováno stanovení výskytu mutace EGFR (Ex19del nebo L858R) za použití testu na mutace EGFR cobas prospektivně provedeného pomocí biopsie nebo chirurgického vzorku v centrální laboratoři.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem TAGRISSO (n = 339, 80 mg perorálně jednou denně) nebo placebem (n = 343) po zotavení z chirurgického zákroku a standardní adjuvantní chemoterapii, pokud byla podána. Pacienti, kteří nedostali adjuvantní chemoterapii, byli randomizováni do 10 týdnů, a pacienti, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii, do 26 týdnů po chirurgickém zákroku. Randomizace byla stratifikována podle typu mutace EGFR (Ex19del nebo L858R), etnického původu (asijského nebo neasijského) a stagingu na základě klasifikace pTNM (IB nebo II nebo IIIA) podle 7. vydání AJCC. Léčba byla podávána až do recidivy onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu 3 let.

Hlavním měřítkem účinnosti bylo přežití bez onemocnění (DFS) hodnoceném zkoušejícím v populaci ve stadiu II-IIIA. DFS podle hodnocení zkoušejícího v populaci stadia IB-IIIA (celková populace) bylo dalším měřítkem účinnosti. Dalším měřítkem účinnosti byl poměr DFS, celkové přežití (OS), poměr OS a doba do zhoršení kvality života související se zdravím (HRQoL) SF-36.

Vstupní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění v celé studijní populaci byly: medián věku 63 let (rozmezí 30-86 let), ≥ 75 let (11 %), ženy (70 %), Asiaté (64 %), nekuřáci (72 %), výkonnostní status Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 (64 %) nebo 1 (36 %), stadium IB

(31 %), stadium II (34 %), resp. IIIA (35 %). Pokud jde o stav mutace EGFR, 55 % bylo exonu 19 a 45 % bylo substituční mutace exonu 21 L858R; 9 pacientů (1 %) mělo zároveň také de novo mutaci T790M. Většina (60 %) pacientů dostávala před randomizací adjuvantní chemoterapii (26 % IB; 71 % IIA; 73 % IIB; 80 % IIIA). V době ukončení analýzy DFS bylo 205 (61 %) pacientů stále na aktivní léčbě; ze 73 (11 %) pacientů, kteří měli příležitost dokončit 3leté léčebné období, bylo 40 (12 %)

v rameni s osimertinibem a 33 (10 %) v rameni s placebem.

U 37 pacientů léčených přípravkem TAGRISSO došlo k recidivě onemocnění. Nejčastěji hlášenými místy opětovného výskytu onemocnění byly: plíce (19 pacientů); lymfatické uzliny (10 pacientů) a centrální nervový systém (CNS) (5 pacientů). K recidivě onemocnění došlo u 157 pacientů užívajících placebo. Nejčastěji hlášenými místy byly: plíce (61 pacientů); lymfatické uzliny (48 pacientů) a CNS (34 pacientů).

Studie ADAURA prokázala statisticky významné snížení rizika návratu onemocnění nebo úmrtí

u pacientů léčených přípravkem TAGRISSO ve srovnání s pacienty léčenými placebem v populaci ve stadiu II-IIIA. Podobné výsledky byly pozorovány u populace stadia IB-IIIA.

Výsledky účinnosti studie ADAURA podle hodnocení zkoušejícího jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3. Výsledky účinnosti ze studie ADAURA podle hodnocení zkoušejícího

HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; NC = nelze určit Výsledky DFS na základě posouzení zkoušejícího

HR < 1 upřednostňuje TAGRISSO

Medián doby sledování u DFS byl 22,1 měsíce u pacientů užívajících přípravek TAGRISSO; 14,9 měsíce u pacientů užívajících placebo (populace ve stádiu II-IIIA) a 16,6 měsíců u pacientů užívajících placebo (populace ve stádiu IB-IIIA).

Výsledky DFS jsou z primární analýzy (17. ledna 2020).

a Upraveno pro průběžnou analýzu (úplnost údajů 33 %) pro dosažení statistické významnosti byla vyžadována hodnota p < 0,0094.

b Upraveno pro průběžnou analýzu (úplnost údajů 29%) pro dosažení statistické významnosti byla vyžadována hodnota p < 0,0088.

c Počet pacientů v riziku po 36 měsících byl 18 pacientů v rameni s přípravkem TAGRISSO a 9 pacientů v rameni s placebem (populace ve stádiu II-IIIA).

d Počet pacientů v riziku po 36 měsících byl 27 pacientů v rameni s s přípravkem TAGRISSO a 20 pacientů v rameni s placebem (populace ve stádiu IB-IIIA).

Konečná analýza OS (ukončení sběru dat [DCO]: 27. ledna 2023) prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů léčených přípravkem TAGRISSO ve srovnání s placebem u populace ve stadiu II-IIIA (100 příhod OS [21% úplnost údajů]; HR= 0,49; 95,03 % CI: 0,33 - 0,73; hodnota p=0,0004) i u celkové populace (IB-IIIA; 124 případů OS [18% úplnost údajů]; HR=0,49; 95,03 % CI: 0,34 -

0,70 <; hodnota p 0,0001). U obou populací nebylo dosaženo mediánu OS v žádném léčebném rameni a 95% CI nebylo možné vypočítat. Medián sledování OS u všech pacientů byl 59,9 měsíce (populace ve stadiu II-IIIA) a 60,4 měsíce (populace ve stadiu IB-IIIA) v rameni s přípravkem TAGRISSO a 56,2 měsíce (populace ve stadiu II-IIIA) a 59,4 měsíce (populace ve stadiu IB-IIIA) v rameni

s placebem.

Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez onemocnění u pacientů ve stadiu II-IIIA podle hodnocení zkoušejícího

TAGRISSO (n = 233)

Medián NC

Placebo (n = 237) Medián 19,6 měsíců

Poměr rizik = 0,17 99,06 % CI (0,11; 0,26)

hodnota p < 0,0001

Počet pacinetů v riziku

TAGRISSO

Placebo

+ censorovaní pacienti.

Pravděpodobnost přežití bez onemocnění

Hodnoty ve spodní části grafu ukazují počet pacientů v riziku NC = nelze určit.

TAGRISSO (n = 339)

Medián NC

Placebo (n = 343) Medián 27,5 měsíců

Poměr rizik = 0,20 99,12 % CI (0,14; 0,30)

hodnota p < 0,0001

Počet pacinetů v riziku

TAGRISSO

Placebo

Pravděpodobnost přežití bez onemocnění

Obrázek 2. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez onemocnění u pacientů ve stádiu IB-IIIA (celková populace) podle hodnocení zkoušejícího

+ censorovaní pacienti.

Hodnoty ve spodní části grafu ukazují počet pacientů v riziku

Přínos přípravku TAGRISSO na DFS ve srovnání s placebem byl konzistentní ve všech předem definovaných analyzovaných podskupinách, včetně etnického původu, věku, pohlaví a typu mutace EGFR (Ex19Del nebo L858R).

Obrázek 3. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u pacientů ve stadiu II-IIIA

Pravděpodobnost celkového přežití

Poměr rizik = 0,49 95,03% CI (0,33; 0,73)

hodnota p 0,0004

TAGRISSO

Placebo

Počet pacientů v riziku TAGRISSO

Placebo + censorovaní pacienti.

Čas od randomizace (měsíce)

Hodnoty ve spodní části grafu ukazují počet pacientů v riziku.

Pravděpodobnost celkového přežití

Poměr rizik = 0,49 95,03% CI (0,34; 0,70)

hodnota p <0,0001

TAGRISSO

Placebo

Čas od randomizace (měsíce)

Počet pacientů v riziku TAGRISSO

Placebo

+ censorovaní pacienti.

Hodnoty ve spodní části grafu ukazují počet pacientů v riziku.

Průzkumná analýza CNS DFS (čas do opakovaného výskytu onemocnění CNS nebo úmrtí) u pacientů užívajících přípravek TAGRISSO ve srovnání s pacienty užívajícími placebo prokázala HR 0,18 (95% CI: 0,10; 0,33; p < 0,0001) pro celkovou populaci (stadia IB-IIIA).

Výsledky hlášené pacientem

Kvalita života související se zdravím (HRQL) ve studii ADAURA byla hodnocena pomocí dotazníku Short Form (36) Health Survey verze 2 (SF-36v2). SF-36v2 byl vyplňován po 12 týdnech, 24 týdnech a poté každých 24 týdnů vzhledem k randomizaci až do ukončení nebo přerušení léčby. Celkově byla HRQL hodnocena v obou ramenech po dobu až 30 měsíců, přičemž nejméně 70 % pacientů v populaci stádia II -IIIA nezaznamenalo klinicky významné zhoršení fyzické složky SF-36 nebo úmrtí (70 % vs. 76 % pro TAGRISSO vs. placebo) nebo v mentální složce SF-36 nebo úmrtí (70 % vs. 71 % pro TAGRISSO vs. placebo).

Lokálně pokročilý, neresekabilní NSCLC s pozitivní mutací EGFR – LAURA

Účinnost a bezpečnost přípravku TAGRISSO pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým, neresekabilním NSCLC s pozitivní mutací EGFR, kteří neprogredovali během nebo po definitivní chemoradioterapii na bázi platiny, byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (LAURA). Pacienti podstupovali konkomitantní chemoradioterapii (CCRT) nebo sekvenční chemoradioterapii (SCRT) a měli dokončit alespoň 2 cykly nebo 5 týdenních dávek chemoterapie na bázi platiny a celkovou dávku záření 60 Gy ±10 % (54 Gy až 66 Gy ), ≤ 6 týdnů před randomizací. Ve vzorcích nádorové tkáně pacienta musela být přítomna delece exonu 19 EGFR nebo mutace exonu 21 L858R, která musela být potvrzena lokálním nebo centrálně realizovaným testováním pomocí certifikovaného/schváleného testu

Pacienti byli randomizováni (2:1), aby užívali přípravek TAGRISSO 80 mg perorálně jednou denně (n=143) nebo placebo (n=73). Randomizace byla rozdělena podle předchozí chemoradiační strategie (CCRT vs. SCRT), stagingu nádoru před chemoradioterapií (IIIA vs. IIIB/IIIC) a podle čínské kohorty. Pacienti pokračovali v léčbě ve studii až do intolerance terapie nebo potvrzené progrese onemocnění. Při progresi onemocnění byl povolen přechod z placeba na přípravek TAGRISSO.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené BICR (blinded independent central review). Další cílové parametry účinnosti zahrnovaly OS a CNS PFS podle hodnocení neuroradiologem BICR.

Základní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění celkové populace ve studii byly: medián věku 63 let (rozmezí 36–84 let), ≥ 75 let (13 %), ženy (61 %), Asiaté (82 %), běloši (14 %) ),

nekuřáci (70 %). Výchozí stav výkonnosti WHO byl 0 (51 %) nebo 1 (49 %); 35 % pacientů mělo stadium IIIA, 49 % pacientů mělo stadium IIIB a 16 % pacientů mělo stadium IIIC NSCLC. Pokud jde o stav mutace EGFR, 54 % pacientů mělo deleci exonu 19 a 45 % pacientů mělo mutaci exonu 21 L858R. Před randomizací dostávalo 89 % pacientů CCRT a 11 % pacientů SCRT. Všichni pacienti dostávali chemoterapii na bázi platiny (55 % chemoterapie na bázi karboplatiny a 44 % chemoterapie na bázi cisplatiny). Medián celkové dávky záření byl 60 Gy pro pacienty v obou ramenech.

Léčba přípravkem TAGRISSO po chemoradioterapii na bázi platiny vedla ke statisticky významnému zlepšení PFS ve srovnání s placebem (56% zralost; HR=0,16; 95% CI: 0,10; 0,24; P<0,001, medián 39,1 měsíce, resp. 5,6 měsíce).

Podle protokolu podstoupili všichni pacienti základní vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI) a všichni kromě jednoho pacienta měli naplánované vyšetření mozku MRI během léčby. Nižší podíl pacientů měl nové léze CNS podle neuroradiologického hodnocení v rameni s přípravkem TAGRISSO ve srovnání s ramenem s placebem (17/143 [12 %] vs. 26/73 [36 %], resp.).

V době průběžné analýzy OS (DCO: 5. ledna 2024) nebylo dosaženo statistické významnosti. Padesát z 62 pacientů (80,6 %) v rameni s placebem bylo léčeno přípravkem TAGRISSO po progresi onemocnění potvrzené BICR.

Výsledky účinnosti ze studie LAURA jsou shrnuty v tabulce 4 a Kaplanova Meierova křivka pro PFS je ukázána na obrázku 5.

Tabulka 4 Výsledky účinnosti ze studie LAURA

HR=poměr rizik, CI=interval spolehlivosti, NC=nelze vypočítat Výsledky PFS podle hodnocení BICR.

Medián doby sledování PFS u všech pacientů byl 22,0 měsíce v rameni s přípravkem TAGRISSO a 5,6 měsíce ve větvi s placebem.

a Po úpravě pro průběžnou analýzu (20% zralost údajů) byla k dosažení statistické významnosti vyžadována hodnota p

<0,000036.

TAGRISSO (N=143)

Medián 39,1 měsíce

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Placebo (N=73) Medián 5,6 měsíce

Poměr rizik=0,16 95% CI (0,10; 0,24)

Hodnota p <0,001

TAGRISSO

Placebo

Čas od randomizace (měsíce)

Počet pacientů v riziku TAGRISSO

Placebo

+ Censorovaní pacienti

Hodnoty ve spodní části obrázku udávají počet pacientů v riziku.

Dříve neléčení pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s přítomnou mutací EGFR

Studie FLAURA - monoterapie

Účinnost a bezpečnost přípravku TAGRISSO v léčbě pacientů s lokálně pokročilým, nevhodným k chirurgickému řešení nebo radioterapii, nebo metastazujícím NSCLC s prokázanou mutací EGFR, kteří nebyli dříve léčeni systémově pro pokročilou nemoc, byla prokázána v randomizované dvojitě zaslepené studii s aktivní kontrolou (FLAURA). Byly požadovány tkáňové vzorky z nádorové tkáně k potvrzení jedné ze dvou běžných mutací EGFR známých tím, že jsou citlivé na EGFR TKI (Ex19del nebo L858R) a potvrzených lokálním neb

centrálně realizovaným testováním.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do ramene s přípravkem TAGRISSO (n = 279, 80 mg perorálně jednou denně) nebo EGFR TKI komparátorem (n = 277; gefitinib 250 mg perorálně jednou denně nebo erlotinib 150 mg perorálně jednou denně). Randomizace byla stratifikována podle typu mutace EGFR (Ex19del nebo L858R) a etnické příslušnosti (asijská nebo neasijská). Pacientům byla léčba podávána, dokud ji tolerovali nebo do doby, kdy zkoušející určil, že pacient již nemá z prováděné léčby klinický prospěch. Pacientům, kterým byl podáván EGFR TKI komparátor, bylo dovoleno, aby po progresi onemocnění přešli do otevřené fáze léčby přípravkem TAGRISSO za předpokladu, že výsledkem testování jejich nádorové tkáně byla přítomná mutace T790M. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS podle posouzení zkoušejícího.

Vstupní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění v celé studijní populaci byly: medián věku 64 let (rozmezí 26-93 let), ≥ 75 let (14 %), ženy (63 %), běloši (36 %), Asiaté (62 %), nekuřáci (64 %), výkonnostní status podle WHO 0 nebo 1 (100 %), onemocnění metastazující do skeletu (36 %), mimohrudní viscerální metastázy (35 %), metastázy do CNS (21 %, identifikované při vstupu jako CNS léze, podle lékařské anamnézy, a/nebo předchozí chirurgický zákrok, a/nebo předchozí radioterapie cílená na metastázy v CNS.

Přípravek TAGRISSO prokázal klinicky relevantní a statisticky významné zlepšení PFS ve srovnání s komparátory EGFR TKI (medián 18,9 měsíce, resp. 10,2 měsíce, HR = 0,46; 95% CI: 0,37; 0,57, p < 0,0001). Výsledky účinnosti ze studie FLAURA podle posouzení zkoušejícím jsou shrnuty v tabulce 5 a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je zobrazena na obrázku 6. Závěrečná analýza OS při 58% zralosti datprokázala statisticky významné zlepšení s HR 0,799 (95,05% CI: 0,641; 0,997) a klinicky významně delší medián doby přežití u pacientů randomizovaných do větve s přípravkem TAGRISSO ve srovnání s EGFR TKI komparátory (tabulka 5 a obrázek 7). Ve 12, 18, 24. resp. 36. měsíci byl větší podíl pacientů léčených přípravkem TAGRISSO naživu (89 %, 81 %, 74 % resp. 54 %) ve srovnání s pacienty léčenými EGFR TKI komparátory (83 %, 71 %, 59 % resp. 44 %). Analýza cílových parametrů po progresi onemocnění ukázala, že PFS prospěch byl zachován i v následujících liniích léčby.

Tabulka 5. Výsledky účinnosti ve studii FLAURA dle posouzení zkoušejícího

HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; NC = nelze vypočítat

Výsledky PFS, ORR, DoR a PFS2 jsou založeny na posouzení zkoušejícího dle pravidel RECIST.

*Na podkladě nepotvrzené odpovědi.

Medián sledování byl 15,0 měsíců u pacientů, kterým byl podáván přípravek TAGRISSO a 9,7 měsíce u pacientů, kterým byl podáván EGFR TKI komparátor.

Medián sledování doby přežití byl 35,8 měsíců u pacientů, kteří užívali přípravek TAGRISSO, a 27,0 měsíců u pacientů, kteří dostávali EGFR TKI komparátor.

Výsledky PFS, ORR, DoR, PFS2, TFST a TSST jsou aktualizovány ke dni 12. června 2017. Výsledky OS jsou aktualizovány ke dni 25. června 2019.

HR < 1 upřednostňuje TAGRISSO, poměr šancí (odds ratio) > 1 upřednostňuje TAGRISSO.

† Upraveno na prozatímní analýzu při 25% úplnosti údajů musí být hodnota p < 0,0495, aby bylo dosaženo statistické významnosti.

1 ORR výsledky podle BICR byly konzistentní s výsledky posouzení zkoušejícím; ORR podle posouzení BICR byla 78 % (95% CI : 73, 83) v rameni s přípravkem TAGRISSO a 70 % (95% CI : 65, 76) v rameni EGFR TKI komparátoru.

Obrázek 6: Kaplanova-Meierova křivka pro přežití bez progrese podle posouzení zkoušejícícho ve studii FLAURA

TAGRISSO (n=279)

Medián 18,9 měsíce

SoC (n=277)

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Medián 10,2 měsíce

Poměr rizik = 0,46 95% CI (0,37; 0,57)

hodnota p <0,0001

TAGRISSO

SoC

Čas od randomizace (měsíce)

Počet pacientů v riziku TAGRISSO

SoC

+ censorovaní pacienti.

Hodnoty ve spodní části grafu ukazují počet pacientů v riziku.

Obrázek 7: Kaplanova-Meierova křivka pro přežití ve studii FLAURA

TAGRISSO (n=279)

Medián 38,6 měsíce

SoC (N=277)

Medián 31,8 měsíce

Poměr rizik=0,799 95,05% CI (0,641; 0,997)

hodnota p < 0,0462

TAGRISSO

SoC

PFS prospěch přípravku TAGRISSO ve srovnání s EGFR TKI komparátorem byl konzistentní ve všech analyzovaných předem definovaných podskupinách zahrnujících etnickou příslušnost, věk, pohlaví, anamnézu kouření, status metastáz do CNS při vstupu do studie a typ mutace EGFR (delece exonu 19 nebo L858R).

Údaje o účinnosti na metastázy v CNS ve studii FLAURA

Pacienti s metastázami, u kterých nebylo vyžadováno podávání steroidů a se stabilním neurologickým nálezem po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby a podávání steroidů, mohli být zařazeni do studie FLAURA. Z 556 pacientů byl u 200 pacientů k dispozici vstupní sken mozku. Po posouzení skenů Blinded Independent Central Review (BICR) vznikla skupina 128/556 (23 %) pacientů s metastázami v CNS a tyto údaje jsou shrnuty v tabulce 6. Účinnost na CNC podle RECIST v1.1 ve studii FLAURA prokázala statisticky významné zlepšení u CNS PFS (HR = 0,48; 95% CI: 0,26; 0,86; p = 0,014).

Tabulka 6. CNS účinnost podle BICR u pacientů s metastázami v CNS podle vstupního skenu mozku ve studii FLAURA

HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; NC = nelze vypočítat

HR < 1 upřednostňuje TAGRISSO, odds ratio > 1 upřednostňuje TAGRISSO

1 CNS PFS určený podle RECIST v1.1 CNS BICR (CNS měřitelné a neměřitelné léze při vstupu dle BICR); n = 61 pro TAGRISSO a n = 67 pro EGFR TKI komparátor; odpovědi nejsou potvrzeny

Předem specifikovaná PFS podskupina na základě statusu metastáz v CNS (identifikovaná jako CNS léze při vstupu, podle lékařské anamnézy, a/nebo předchozího chirurgického zákroku, a/nebo předchozí radioterapie cílené na metastázy v CNS) při vstupu do studie FLAURA je uvedena na obrázku 8. Bez ohledu na status CNS lézí při vstupu do studie bylo prokázáno, že pacienti léčení přípravkem TAGRISSO mají větší prospěch z léčby ve srovnání s EGFR TKI komparátorem a v tomto rameni bylo méně pacientů s novou lézí v CNS ve srovnání s ramenem EGFR TKI komparátor (TAGRISSO, 11/279 [3,9 %] ve srovnání s EGFR TKI komparátor, 34/277 [12,3 %]. V podskupině pacientů bez metastáz v CNS při vstupu do studie bylo v rameni TAGRISSO méně nových metastáz v CNS ve srovnání s ramenem EGFR TKI komparátor (7/226 [3,1 %] vs. 15/214 [7,0 %].

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Obrázek 8. Celkový PFS dle posouzení CNS metastáz zkoušejícím při vstupu do studie, Kaplanova-Meierova křivka (úplná analýza) ve studii FLAURA

CNS metastázy = ne CNS metastázy = ano

TAGRISSO (n=226) TAGRISSO (N=53)

Medián 19,1 měsíce Medián 15,2 měsíce

SoC (n=214) SoC (n=63)

Medián 10,9 měsíce Medián 9,6 měsíce

Poměr rizik = 0,46 Poměr rizik = 0,47 95% CI (0,36; 0,59) 95% CI (0,30; 0,74)

hodnota p <0,0001 hodnota p 0,0009

1. CNS metastázy při vstupu do studie = ne: TAGRISSO

2. CNS metastázy při vstupu do studie = ne: SoC

3. CNS metastázy při vstupu do studie = ano: TAGRISSO

4. CNS metastázy při vstupu do studie = ano: SoC

Čas od randomizace (měsíce)

Počet pacientů v riziku

1.

2.

3.

4.

+ censorovaní pacienti.

Hodnoty ve spodní části grafu ukazují počet pacientů v riziku.

Výsledky hlášené pacienty

Symptomy hlášené pacienty a HRQL byly shromažďovány v elektronické podobě za použití dotazníku EORTC QLQ-C30 a jeho modulu pro plicní karcinom (EORTC QLQ-LC13). LC-13 byl zpočátku předkládán jednou týdně po dobu prvních 6 týdnů, dále pak každé 3 týdny před a po progresi. C30 byl posuzován každých 6 týdnů před a po progresi. Na počátku nebyly zaznamenány žádné rozdíly v symptomech hlášených pacienty, funkčních charakteristikách nebo HRQL ve studijních ramenech s přípravkem TAGRISSO a EGFR TKI komparátorem (gefitinib nebo erlotinib). Compliance po dobu prvních 9 měsíců byla všeobecně vysoká (≥ 70 %) a podobná v obou studijních ramenech.

Klíčové analýzy symptomů plicního karcinomu

Údaje shromážděné od vstupu do studie až do 9. měsíce prokázaly podobné zlepšení v rameni s přípravkem TAGRISSO a EGFR TKI komparátorem u pěti předem definovaných primárních PRO symptomech (kašel, dušnost, bolest na hrudi, únava, ztráta chuti k jídlu) se zlepšením u kašle, které dosáhlo stanovenou klinicky významnou úroveň. Až do 9. měsíce nebyl ve skupinách s přípravkem TAGRISSO a EGFR TKI komparátorem zjištěn klinicky významný rozdíl v symptomech hlášených pacienty (podle posouzení pro rozdíly ≥ 10 bodů).

HRQL a analýza zlepšení fyzické výkonnosti

V obou skupinách bylo hlášeno podobné zlepšení ve většině funkčních charakteristik a celkového stavu zdraví/HRQL, což ukazuje, že celkový stav zdraví pacientů se zlepšil. V období do 9. měsíce nebyly zjištěny ve skupinách s přípravkem TAGRISSO a s EGFR TKI komparátorem klinicky významné rozdíly ve funkčních nebo HRQL charakteristikách.

Studie FLAURA2 – kombinovaná terapie

Účinnost a bezpečnost přípravku TAGRISSO v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s pozitivní mutací EGFR, kteří dosud nepodstoupili systémovou léčbu pokročilého onemocnění, byly prokázány v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované studii (FLAURA2). Vzorky nádorové tkáně pacientů musely mít jednu ze dvou běžných mutací EGFR, o kterých je známo, že jsou spojeny s citlivostí EGFR k TKI (Ex19del nebo L858R), prokázaných lokálním nebo centrálním testem.

Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen:

• Přípravek TAGRISSO (80 mg) perorálně jednou denně s pemetrexedem (500 mg/m²) a dle výběru zkoušejícího cisplatinou (75 mg/m²) nebo karboplatinou (AUC5) podávanými intravenózně v den 1 každého 21denního cyklu po 4 cykly, následně přípravek TAGRISSO (80 mg) perorálně jednou denně a pemetrexed (500 mg/m²) podávaný intravenózně každé 3 týdny (n=279)

• Přípravek TAGRISSO (80 mg) perorálně jednou denně (n=278)

Randomizace byla stratifikována podle rasy (čínský/asijský původ, nečínský/asijský původ nebo neasijský původ), výkonnostního stavu WHO (0 nebo 1) a metody testování tkáně (centrální nebo místní). Pacienti dostávali studijní terapii, až do nesnášenlivosti terapie, nebo dokud zkoušející nezjistil, že pacient již nemá klinický přínos.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS podle hodnocení zkoušejícího podle RECIST 1.1 a klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS.

Základní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění celkové populace ve studii byly: střední věk 61 let (rozmezí 26–85 let), ≥75 let (8 %), žena (61 %), Asiat (64 %), běloch (28 %), nikdy nekouřící (66 %). Výchozí výkonnostní stav WHO byl 0 (37 %) nebo 1 (63 %); 98,7 % pacientů mělo převážně histologii adenokarcinomu. Z pacientů s metastazujícím onemocněním mělo 49 % pacientů metastazující onemocnění kostí, 53 % pacientů mělo mimohrudní metastázy a 20 % pacientů mělo metastázy v játrech. Čtyřicetjedna procent (41 %) pacientů mělo metastázy v CNS (identifikované zkoušejícím na základě místa léze CNS na začátku studie, anamnézy a/nebo předchozí operace a/nebo předchozí radioterapie metastáz v CNS). S ohledem na typ nádorové mutace EGFR při randomizaci bylo 60,5 % delecí v exonu 19 a 38,2 % v exonu 21 L858R; 0,7 % pacientů mělo nádory s delecí v exonu 19 a v exonu 21 L858R.

Přípravek TAGRISSO v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny prokázal statisticky významné zlepšení PFS ve srovnání s přípravkem TAGRISSO v monoterapii. Zlepšení PFS bylo konzistentní ve všech analyzovaných podskupinách. Konečná analýza celkového přežití (OS) prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných do skupiny s přípravkem TAGRISSO s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny v porovnání s monoterapií přípravkem TAGRISSO.

Výsledky účinnosti z FLAURA2 podle hodnocení zkoušejícího jsou shrnuty v tabulce 7, Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázku 9 a Kaplanova-Meierova křivka pro OS je uvedena na obrázku 10.

Tabulka 7. Výsledky účinnosti ze studie FLAURA2 podle hodnocení zkoušejícího

HR=poměr rizika; CI=Interval spolehlivosti, NC=nelze určit PFS na základě hodnocení RECIST zkoušejícím.

Medián doby sledování PFS u všech pacientů byl 19,5 měsíce v rameni s přípravkem TAGRISSO,

s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny a 16,5 měsíce v rameni s přípravkem TAGRISSO jako monoterapie.

Výsledky PFS jsou z DCO 3. dubna 2023 (51% zralosti údajů). Výsledky OS jsou z DCO 12. června 2025 (57% zralost údajů).

a výsledky PFS podle BICR byly v souladu s výsledky hlášenými prostřednictvím hodnocení zkoušejícího.

b Po zohlednění průběžných analýz byla pro dosažení statistické významnosti při závěrečné analýze celkového přežití (OS) požadována hodnota p < 0,04953.

..

Obrázek 9. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese, jak bylo hodnoceno zkoušejícím ve FLAURA2

Pravděpodobnost přežití bez progrese

TAGRISSO + Chemo TAGRISSO

Počet pacientů v riziku TAGRISSO + Chemo TAGRISSO

Čas od randomizace (měsíce)

+ Censorovaní pacienti.

Chemo = pemetrexed a chemoterapie na bázi platiny.

Hodnoty ve spodní části obrázku udávají počet ohrožených pacientů.

Obrázek 10. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití ve studii FLAURA2

Pravděpodobnost celkového přežití

TAGRISSO + Chemo TAGRISSO

Čas od randomizace (měsíce)

Počet pacientů v riziku TAGRISSO + Chemo TAGRISSO

+ Censorovaní pacienti.

Chemo = pemetrexed a chemoterapie na bázi platiny.

Hodnoty ve spodní části obrázku udávají počet ohrožených pacientů.

Údaje o účinnosti metastáz CNS ve studii FLAURA2

Pacienti s asymptomatickými metastázami CNS nevyžadujícími léčbu korikosteroidy a se stabilním neurologickým stavem po dobu alespoň dvou týdnů po dokončení protinádorové terapie a léčby kortikosteroidy byli způsobilí k randomizaci do studie FLAURA2. Všichni pacienti měli dostupné vstupní zobrazení mozku. Hodnocení podle BICR pomocí upraveného RECIST těchto skenů vedlo k podskupině 222/557 (40%) pacientů s měřitelnými a/nebo neměřitelnými lézemi CNS (cFAS) a další podskupině 78/557 (14%) pacientů s měřitelnými lézemi CNS (cEFR). Na základě explorativní analýzy byla míra odpovědi CNS > 65% v obou léčebných ramenech s vyšší mírou kompletní odpovědi ve skupině s přípravkem TAGRISSO, s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny (59,3 % pacientů) ve srovnání s ramenem s přípravkem TAGRISSO v monoterapii (43,3 % pacientů). Medián DoR nebyl dosažen v rameni s přípravkem TAGRISSO, s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny a medián v rameni s přípravkem TAGRISSO v monoterapii byl 26,2 měsíce. V podskupině cEFR mělo 47,5 % pacientů v rameni s přípravkem TAGRISSO, s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny kompletní odpověď CNS ve srovnání s 15,8 % pacientů v rameni s přípravkem TAGRISSO v monoterapii.

Předléčení pacienti s NSCLC s pozitivní mutací T790M ve studii AURA3

V randomizované otevřené studii fáze 3 s aktivní kontrolou (AURA3) byla prokázána účinnost a bezpečnost přípravku TAGRISSO v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC T790M, u kterých došlo k progresi onemocnění při léčbě nebo po léčbě EGFR TKI. Všichni pacienti měli před randomizací prokázanou mutaci T790M EGFR identifikovanou v centrální laboratoři za pomoci diagnostického testu „cobas EGFR mutation test“. Status T790M mutace byl též hodnocen pomocí ctDNA extrahované ze vzorku plazmy odebrané v průběhu screeningu. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS podle posouzení zkoušejícího. Dalšími parametry účinnosti byly ORR, DoR a OS podle posouzení zkoušejícího.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 (přípravek TAGRISSO:doublet chemoterapie na bázi platiny) do větve s přípravkem TAGRISSO (n=279) nebo větve s doublet chemoterapií na bázi platiny (n=140). Randomizace byla realizována i podle etnického původu (asijského a ne-asijského). Pacienti v rameni s přípravkem TAGRISSO dostávali přípravek TAGRISSO 80 mg perorálně jednou denně dokud léčbu tolerovali nebo dokud měla léčba podle zkoušejícího klinický přínos pro pacienta.

Chemoterapie sestávala z kombinace pemetrexedu 500 mg/m² a karboplatiny AUC5 nebo pemetrexedu 500 mg/m² a cisplatiny 75 mg/m² vždy 1. den každého 21denního cyklu po dobu až 6 cyklů. Pacienti bez progrese onemocnění po čtyřech cyklech chemoterapie na bázi platiny mohli pokračovat udržovací léčbou pemetrexedem (pemetrexed 500 mg/m² 1. den každého 21denního

cyklu). Subjekty ve větvi s chemoterapií s objektivně radiologicky potvrzenou progresí onemocnění (podle zkoušejícího a potvrzenou nezávislým centrálním posouzením snímku) měly možnost zahájit léčbu přípravkemTAGRISSO.

Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění celkové populace ve studii byly následující: medián věku 62, ≥ 75 let (15 %), ženy (64 %), běloši (32 %), Asiaté (65 %), nekuřáci (68 %), stav tělesné výkonnosti podle WHO 0 nebo 1 (100 %). Padesát čtyři procent (54 %) pacientů

mělo mimohrudní viscerální metastázy, včetně 34 % pacientů s metastázami v CNS (identifikované při vstupu do studie jako léze v CNS, anamnesticky a/nebo verifikované předchozí operací a/nebo dřívější radioterapií metastáz v CNS) a 23 % pacientů jaterní metastázy. Čtyřicet dva procent (42 %) pacientů mělo metastázy ve skeletu.

Studie AURA3 prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů léčených přípravkem TAGRISSO ve srovnání s chemoterapií. Výsledky účinnosti ve studii AURA3 dle posouzení zkoušejícího jsou shrnuty v tabulce 8 a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je znázorněna na obrázku 11. Při konečné analýze OS nebyl mezi léčebnými rameny pozorován žádný statisticky významný rozdíl.

Tabulka 8. Výsledky účinnosti dle posouzení zkoušejícího ve studii AURA3

HR=poměr rizik; CI= interval spolehlivosti; NC=nelze vypočítat; OS=celkové přežití Všechny výsledky účinnosti jsou založeny na posouzení zkoušejícím podle kritérií RECIST

1Konečná analýza OS byla provedena při 67% úplnosti dat. CI pro HR byl upraven podle předchozí interim analýzy. Analýza OS nebyla upravena pro potenciálně zavádějící vlivy tzv. „cros-overu“ (99 pacientů [71 %] v rameni s chemoterapií dostalo následně léčbu osimertinibem).

2ORR a DoR výsledky dle posouzení zkoušejícího byly konzistentní s výsledky podle BICR; ORR byl podle hodnocení BICR 64,9 % [95% CI: 59,0; 70,5] u osimertinibu a 34,3 % [95% CI: 25,6; 42,8] u chemoterapie; DoR byl podle hodnocení

BICR 11,2 měsíce (95% CI: 8,3; NC) u osimertinibu a 3,1 měsíce (95% CI: 2,9; 4,3) u chemoterapie.

Obrázek 11. Kaplanova-Meierova křivka pro přežití bez progrese podle hodnocení zkoušejícího ve studii AURA3

TAGRISSO (n=279)

Medián 10,1 měsíce

Chemoterapie (n=140) Medián 4,4 měsíce

Poměr rizik=0,30 95% CI (0,23; 0,41)

hodnota p < 0,001

Analýza senzitivity PFS byla provedena BICR a medián PFS byl 11,0 měsíců u přípravku TAGRISSO ve srovnání s 4,2 měsíce u chemoterapie. Tato analýza prokázala konzistentní léčebný účinek

v souladu s výsledky podle hodnocení zkoušejícího (HR 0,28; 95% CI: 0,20; 0,38).

Bylo pozorováno klinicky významné zlepšení PFS s poměry rizik (HR) menšími než 0,50 ve prospěch pacientů užívajících přípravek TAGRISSO v porovnání s pacienty, kteří dostávali chemoterapii ve všech předem definovaných analyzovaných podskupinách, včetně etnického původu, věku, pohlaví, anamnézy kouření a mutace EGFR (delece exonu 19 a L858R).

Údaje o účinnosti u metastáz v CNS ve studii AURA3

Pacienti s asymptomatickými stabilními mozkovými metastázami nevyžadujícími léčbu steroidy po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby byli vhodní k randomizaci do studie. Posouzení účinnosti na CNS podle kritérií RECIST v1.1 hodnocené BICR v podskupině u 116/419 (28 %) pacientů s prokázanými metastázami podle vstupního skenu mozku jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9. Účinnost na CNS podle BICR u pacientů s metastázami v CNS podle vstupního skenu mozku ve studii AURA3

a Výskyt objektivní odpovědi v CNS a trvání odpovědi podle kritérií RECIST v1.1 podle BICR v hodnotitelné populaci (měřitelné léze CNS na vstupu do studie podle BICR) n=30 pro přípravek TAGRISSO a n=16 pro chemoterapii.

b Na základě pouze pacientů s odpovědí; DoR definována jako doba od data první doložené odpovědi (kompletní odpověď nebo částečná odpověď) až do progrese nebo úmrtí; DCR definována jako podíl pacientů s odpovědí (kompletní odpověď nebo částečná odpověď), nebo stabilní onemocnění ≥ 6 týdnů.

c Přežití bez progrese v CNS stanoveno BICR podle kritérií RECIST v1.1 v úplné analýze souboru (FAS) populace (měřitelné a neměřitelné léze v CNS při vstupu do studie podle BICR) n=75 pro přípravek TAGRISSO a n=41 pro chemoterapii.

HR < 1 favorizuje přípravek TAGRISSO.

Ve studii AURA3 byla provedena předem plánovaná analýza PFS v podskupinách na základě statusu metastáz v CNS při vstupu do studie a je znázorněna na obrázku12.

Obrázek 12. Celkové PFS podle hodnocení zkoušejícího na základě statusu metastáz v CNS při vstupu do studie, Kaplanova-Meierova křivka (FAS) ve studii AURA3

CNS metastázy = ano

TAGRISSO (n=93)

Medián 8,5 měsíce

CNS metastázy = ne

TAGRISSO (n=186)

Medián 10,8 měsíce

Chemoterapie (n=51)

Medián 4,2 měsíce

Chemoterapie (n=89)

Medián 5,6 měsíce

Poměr rizik = 0,32

95% CI (0,21; 0,49)

hodnota p < 0,001

Poměr rizik = 0,40

95% CI (0,29; 0,55)

hodnota p < 0,001

Studie AURA3 prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů užívajících přípravek TAGRISSO ve srovnání s pacienty, kterým byla podávána chemoterapie bez ohledu na status metastáz v CNS při vstupu do studie.

Výsledky podle hlášení pacientů

Symptomy hlášené pacienty a HRQL byly elektronicky shromážděny za pomoci EORTC QLQ-C30 a jeho modulu pro nádory plic (EORTC QLQ-LC13). LC13 byla zpočátku používána jednou týdně po dobu prvních 6 týdnů, pak každé 3 týdny před a po progresi nemoci. C30 byla hodnocena každých

6 týdnů před a po progresi.

Analýza klíčových symptomů nádoru plic

Přípravek TAGRISSO zlepšil symptomy nádoru plic podle hlášení pacientů ve srovnání

s chemoterapií tím, že prokázal statisticky významný rozdíl v průměrné změně od výchozího stavu ve srovnání s chemoterapií v rámci celkového časového období od randomizace až do 6 měsíců pro 5 předem definovaných primárních PRO symptomů (ztráta chuti k jídlu, kašel, bolest na hrudi, dušnost a únava), jak je uvedeno v tabulce 10.

Tabulka 10. Smíšený model opakovaných měření - klíčové symptomy nádoru plic - průměrná změna oproti výchozímu stavu u pacientů užívajících přípravek TAGRISSO ve srovnání

s chemoterapií

Upravený průměr a odhadované rozdíly získané z analýzy smíšeného modelu opakovaných měření (MMRM). Model zahrnuje pacienta, léčbu, návštěvu, léčbu podle interakce při návštěvě, vstupní skóre symptomů, vstupní skóre symptomů podle interakce v průběhu návštěvy a používá nestrukturovanou kovarianční matrix.

HRQL a analýza zlepšení fyzické výkonnosti

Pacienti užívající přípravek TAGRISSO měli významně větší šanci na dosažení klinicky významného zlepšení, které bylo větší nebo rovno 10 bodům na celkové škále zdravotního stavu a fyzické výkonnosti podle dotazníku EORTC-C30 ve srovnání s chemoterapií během trvání studie s poměrem šancí (OR) celkového zdravotního stavu: 2,11 (95% CI 1,24; 3,67, p=0,007); OR fyzické výkonnosti 2,79 (95% CI 1,50; 5,46, p=0,002).

Předléčení NSCLC pacienti s pozitivní mutací T790M - studie AURAex a AURA2

Dvě jednoramenné otevřené klinické studie AURAex (kohorta rozšíření fáze 2 (n = 201) a AURA2 (n = 210) u pacientů s EGFR T790M prokázanou mutací karcinomu plic, kteří progredovali na jedné

nebo více předchozích systémových léčbách, včetně inhibitorů tyrozinkinázy EGFR. U všech pacientů se vyžadovalo, aby měli NSCLC s prokázanou mutací T790 EGFR identifikovanou před léčbou

v centrální laboratoři pomocí „cobas EGFR mutation test“. Status mutace T790M byl také hodnocen retrospektivně pomocí ctDNA extrahované ze vzorku plazmy odebraného v průběhu screeningu. Všem pacientům byl podáván přípravek TAGRISSO v dávce 80 mg jednou denně. Primárním parametrem účinnosti v těchto dvou studiích byla ORR podle kritérií RECIST v1.1 hodnocená zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením BICR. Sekundárním parametrem účinnosti bylo DoR a PFS.

Vstupní charakteristiky celé studijní populace (AURAex a AURA2) byly následující: medián věku

63 let, 13 % pacientů bylo ≥ 75 let, ženy (68 %), běloši (36 %), Asiaté (60 %). Všichni pacienti byli již dříve léčeni alespoň jednou linií léčby. Třicet jedna procent (31 %) (n = 129) dostalo jednu předcházející linií léčby (jen léčba EGFR TKI), 69 % (n = 282) dostalo 2 nebo více předchozích linií léčby. Sedmdesát dva procent (72 %) pacientů nikdy nekouřilo, 100 % pacientů mělo výkonnostní stav podle WHO 0 nebo 1. Padesát devět procent (59 %) pacientů mělo mimohrudní viscerální metastázy, včetně 39 % s metastázami v CNS (identifikovanými při vstupu do studie lokalizací léze v CNS, anamnézou, a/nebo při předchozím chirurgickém zákroku, a/nebo při předchozí radioterapii metastáz

v CNS) a 29 % s metastázami v játrech. Čtyřicet sedm procent (47 %) pacientů mělo metastázy ve skeletu. Medián sledování PFS byl 12,6 měsíce.

U 411 předléčených pacientů s prokázanou mutací T790M EGFR byl ORR podle BICR 66 % (95% CI: 61, 71). U pacientů s potvrzenou odpovědí podle BICR byl medián DoR 12,5 měsíce (95% CI: 11,1; NE). ORR podle BICR ve studii AURAex byl 62 % (95% CI: 55, 68) a 70 % (95% CI: 63, 77)

ve studii AURA2. Medián PFS byl 11,0 měsíců (95% CI 9,6; 12,4).

Objektivní výskyt odpovědi podle BICR vyšší než 50 % byl pozorována ve všech předem definovaných podskupinách včetně linie léčby, etnika, věku a regionu.

V hodnotitelné populaci na odpověď mělo 85 % pacientů (223/262) dokumentovánu odpověď v době prvního skenu (6 týdnů); 94 % pacientů (247/262) mělo dokumentovánu odpověď v době druhého skenu (12 týdnů).

Údaje o účinnosti na metastázy v CNS ve studiích fáze 2 (AURAex a AURA2)

Posouzení účinnosti na CNS podle kritérií RECIST v 1.1 BICR bylo provedeno v podskupině 50 pacientů (z 411), kteří měli měřitelné metastázy v CNS při vstupním vyšetření mozku. Byl pozorován ORR CNS 54 % (27/50 pacientů; 95% CI: 39,3; 68,2), z těchto odpovědí bylo 12 % úplných odpovědí.

Klinické studie nebyly prováděny u pacientů s de novo prokázanou T790M EGFR mutací. Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem TAGRISSO u všech podskupin pediatrické populace v indikaci NSCLC (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Farmakokinetické parametry osimertinibu byly charakterizovány u zdravých subjektů a u pacientů s NSCLC. Na základě populační farmakokinetické analýzy je zdánlivá plazmatická clearance osimertinibu 14,3 l/h, zdánlivý distribuční objem 918 l a terminální poločas eliminace přibližně 44 hodin. Farmakokinetika u pacientů léčených osimertinibem v kombinaci s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny je podobná jako u pacientů léčených osimertinibem v monoterapii.

Plocha pod křivkou koncentrací (AUC) a Cmax se zvyšují proporcionálně v závislosti na dávce

v dávkovém rozmezí 20 až 240 mg. Podávání osimertinibu jednou denně vede k přibližně 3násobné kumulaci a rovnovážné expozice je dosaženo po 15 dnech podávání. Obvyklé koncentrace

v cirkulující plazmě v rovnovážném stavu jsou v rozmezí 1,6násobku v průběhu 24hodinového dávkového intervalu.

Absorpce

Po perorálním podání přípravku TAGRISSO bylo dosaženo maximálních plazmatických koncentrací osimertinibu s mediánem (min-max) tmax 6 hodin (3-24), s několika maximy pozorovanými

u některých pacientů v průběhu prvních 24 hodin. Absolutní biologická dostupnost přípravku TAGRISSO je 70 % (90% CI: 67, 73). Na základě klinické farmakokinetické studie u pacientů s dávkou 80 mg potrava neovlivňuje klinicky významným způsobem biologickou dostupnost

osimertinibu (zvýšení AUC o 6 % (90% CI -5, 19) a snížení Cmax o 7 % (90% CI -19, 6)). U zdravých dobrovolníků, u kterých bylo žaludeční pH zvýšeno po podávání omeprazolu po dobu 5 dnů, nebyla expozice osimertinibu 80 mg změněna (zvýšení AUC o 7 %, resp. Cmax o 2 %) s 90% CI pro poměr expozice v rozmezí limitů 80-125 %.

Distribuce

Populační odhadovaný střední distribuční objem v rovnovážném stavu (Vss/F) osimertinibu je 918 l, což ukazuje na rozsáhlou distribuci do tkání. V podmínkách in vitro je vazba osimertinibu na plazmatické bílkoviny 94,7 % (5,3 % volná frakce). Bylo též prokázáno, že osimertinib se váže kovalentní vazbou na plazmatické bílkoviny u laboratorních potkanů a u člověka, lidský sérový albumin a hepatocyty u laboratorních potkanů a u člověka.

Biotransformace

Studie in vitro prokázaly, že osimertinib je metabolizován převážně přes CYP3A4 a CYP3A5. Metabolismus zprostředkovaný CYP3A4 může být minoritní cestou. Mohou existovat i alternativní metabolické cesty, které nebyly zcela charakterizovány ve studiích in vitro. Na základě studií in vitro byly identifikovány 2 farmakologicky aktivní metabolity (AZ7550 a AZ5104) v plazmě předklinických druhů a u člověka po perorálním podání osimertinibu; AZ7550 měl podobný farmakologický profil jako TAGRISSO, AZ5104 měl vyšší účinnost jak u mutovaného, tak divokého typu EGFR. Po podání přípravku TAGRISSO pacientům se oba metabolity objevují v plazmě pomalu ^{s mediánem (min-max) t}max ^{24 hodin (4-72), resp. 24 hodin (6-72). Mateřská látka osimertinib tvoří}

v lidské plazmě 0,8 % celkové radioaktivity s převážnou kovalentní vazbou na plazmatické bílkoviny, 2 metabolity přispívají 0,08 %, resp. 0,07 %. Geometrická střední expozice AZ5104, resp. AZ7550

v rovnovážném stavu na základě AUC byla přibližně 10 % expozice osimertinibu pro každou látku zvlášť.

Hlavní metabolickou cestou osimertinibu je oxidace a dealkylace. V sebraných vzorcích moče a stolice u lidí bylo zjištěno nejméně 12 látek a 5 z nich tvořilo > 1 % dávky. Nezměněný osimertinib,

AZ5104 a AZ7550 tvořily přibližně 1,9 %; resp. 6,6 %, resp. 2,7 % dávky a adiční produkt s cysteinylem (M21) a neznámý metabolit (M25) tvořily 1,5 %, resp. 1,9 % dávky.

Na základě studií in vitro je osimertinib v klinicky relevantních koncentracích kompetitivním inhibitorem CYP3A4/5, ale nikoli CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Na základě studií

in vitro není osimertinib v klinicky relevantních koncentracích inhibitorem UGT1A1 a UGT2B7 v játrech. Inhibice UGT1A1 v tenkém střevě je možná, ale klinické konsekvence nejsou známé.

Eliminace

Po podání jednotlivé perorální dávky 20 mg bylo po 84 dnech sběru vzorků nalezeno 67,8 % dávky ve stolici (1,2 % jako mateřská látka) a 14,2 % podané dávky v moči (0,8 % jako mateřská látka).

Nezměněný osimertinib tvoří přibližně 2 % eliminovaných látek, z toho 0,8 % v moči a 1,2 % ve stolici.

Interakce s transportními proteiny

Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že osimertinib není substrátem pro OATP1B1 a OATP1B3.

V podmínkách in vitro osimertinib neinhibuje v klinicky relevantních koncentracích OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 a MATE2K.

Na základě studií in vitro je osimertinib substrátem pro P-gp a BCRP , avšak v klinicky relevantních dávkách jsou klinicky relevantní interakce nepravděpodobné. Na základě údajů in vitro je osimertinib inhibitorem BCRP a P-gp (viz bod 4.5).

Zvláštní populace

V populační farmakokinetické analýze (n = 1367) nebyly identifikovány významné vztahy mezi predikovanou rovnovážnou expozicí (AUCss) a věkem (rozmezí: 25 až 91 let), pohlavím (65 % žen), etnikem (zahrnovala bělochy, Asiaty, Japonce, Číňany a neasijské nebělošské pacienty), linií léčby a statusem kouření (n = 34 současní kuřáci, n = 419 dřívější kuřáci). Populační farmakokinetická analýza ukázala, že tělesná hmotnost je významným přidruženým faktorem variability s očekávanou variabilitou AUCss osimertinibu méně než 20 % pro tělesnou hmotnost v rozmezí od 88 kg do 43 kg (95% až 5% kvantil) ve srovnání s AUCss pro medián tělesné hmotnosti 61 kg. Při uvažování

o extrémních tělesných hmotnostech < 43 kg a > 88 kg byl poměr variabilit metabolitu AZ5104

v rozmezí od 11,8 % do 9,6 % a pro metabolit AZ7550 v rozmezí od 12,8 % do 8,1 %. Na základě farmakokinetické populační analýzy byl sérový albumin identifikován jako významný přidružený faktor variability s očekávanou změnou AUCss osimertinibu < 30 % při koncentracích albuminu od 29 do 46 g/l (95% až 5% kvantil) ve srovnání s AUCss pro medián vstupní hodnoty albuminu 39 g/l.

Změny expozice v důsledku rozdílů v tělesné hmotnosti nebo vstupní hodnoty albuminu se nepovažují za klinicky relevantní.

Porucha funkce jater

Osimertinib je vylučován převážně játry. Po jednorázové dávce přípravku TAGRISSO 80 mg nedošlo v klinické studii ke zvýšení expozice u pacientů s různými typy pokročilých solidních nádorů a

s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A, průměrné skóre = 5,3; n = 7) nebo se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B, průměrné skóre = 8,2; n = 5) ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (n = 10). Poměr geometrických středních průměrů AUC, resp. Cmax osimertinibu (90% CI) byl u pacientů s lehkou poruchou funkce jater 63,3 % (47,3; 84,5), resp. 51,4 % (36,6; 72,3) a

u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater 68,4 % (49,6; 94,2), resp. 60,7 % (41,6; 88,6);

u metabolitu AZ5104 byla AUC, resp. Cmax u pacientů s lehkou poruchou funkce jater 66,5 % (43,4; 101,9), resp. 66,3 % (45,3; 96,9) a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater 50,9 % (31,7; 81,6), resp. 44,0 % (28,9; 67,1) ve srovnání s expozicí u pacientů s normální funkcí jater. Na základě populační farmakokinetické analýzy nebyl zjištěn žádný vztah mezi markery funkce jater (ALT, AST, bilirubin) a expozicí osimertinibu. Sérový albumin, marker jaterního poškození, měl vliv na farmakokinetiku osimertinibu. V provedených klinických studiích byli vyloučeni pacienti s AST nebo ALT > 2,5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN), nebo pokud to bylo v důsledku malignity,

> 5násobek ULN nebo s celkovým bilirubinem > 1,5násobek ULN. Na základě farmakokinetické analýzy u 134 pacientů s lehkou poruchou funkce jater, 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater a 1216 pacientů s normální funkcí jater byla expozice osimertinibu podobná. Nejsou k dispozici žádné údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

V klinické studii bylo u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 15 až méně než 30 ml/min; n=7) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (Clcr vyšší nebo rovna 90 ml/min; n=8) prokázáno, že po perorálním podání jedné dávky přípravku TAGRISSO 80 mg došlo

k 1,85násobnému zvýšení AUC (90% CI; 0,94; 3,64) a 1,19násobnému zvýšení Cmax (90% CI: 0,69; 2,07). Dále na základě populační farmakokinetické analýzy u 593 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (Clcr 60 až méně než 90 ml/min), 254 pacientů se středním poškozením funkce ledvin (Clcr 30 až méně než 60 ml/min), 5 pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin (Clcr 15 až méně než

30 ml/min) a 502 pacientů s normální funkcí ledvin (vyšší nebo rovna 90 ml/min) byla expozice osimertinibu podobná. Pacienti s Clcr menší nebo rovnou 10 ml/min nebyli zařazeni do klinických studií.

Pacienti s mozkovými metastázami

Po podání mikrodávek [¹¹C] osimertinibu u pacientů s NSCLC s pozitivní mutací EGFR s mozkovými metastázami (n=4) a u zdravých dobrovolníků (n=7) prokázaly snímky PET, že poměr mozek/plazma (Kp) byl podobný a že [¹¹C] osimertinib rychle procházel hematoencefalickou bariérou a byl homogenně distribuován do všech oblastí mozku jak u pacientů, tak u zdravých dobrovolníků.

Jádro tablety

Mannitol Mikrokrystalická celulosa

Částečně substituovaná hyprolosa Natrium-stearyl-fumarát

Potah tablety

Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3350 Mastek

Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172)

Neuplatňuje se.

3 roky.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Al/Al perforované jednodávkové blistry. Krabičky 30 x 1 tableta (3 blistry).

Al/Al perforované jednodávkové blistry. Krabičky 28 x 1 tableta (4 blistry). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.