LOKELMA 10G Prášek pro perorální suspenzi

Farmakoterapeutická skupina: všechny jiné terapeutické přípravky; léčiva k terapii hyperkalemie a hyperfosfatemie,

ATC kód: V03AE10

Mechanismus účinku

Cyklický křemičitan sodno-zirkoničitý je nevstřebatelný nepolymerní anorganický prášek s jednotnou mikroporézní strukturou, která přednostně zachycuje draslík výměnou za kationty vodíku a sodíku.

Cyklický křemičitan sodno-zirkoničitý je v podmínkách in-vitro vysoce selektivní pro ionty draslíku a to i za přítomnosti jiných kationtů, jako je vápník a hořčík. Cyklický křemičitan sodno-zirkoničitý zachycuje draslík v celém gastrointestinálním traktu a snižuje koncentraci volného draslíku v GI lumen, čímž se snižuje hladina draslíku v séru a zvyšuje vylučování draslíku stolicí, a tak se upravuje hyperkalemie.

Farmakodynamické účinky

Cyklický křemičitan sodno-zirkoničitý začíná snižovat koncentrace draslíku v séru již 1 hodinu po podání a normokalemie je obvykle dosaženo během 24 až 48 hodin. Cyklický křemičitan sodno-zirkoničitý nemá vliv na sérové koncentrace vápníku nebo hořčíku, nebo na vylučování sodíku močí. Existuje těsná korelace mezi jednotlivými výchozími sérovými koncentracemi draslíku a velikostí účinku; u pacientů s vyšší výchozí sérovou koncentrací draslíku dochází k většímu snížení sérové koncentrace draslíku. Následkem snížené sérové koncentrace draslíku dochází ke snížení vylučování draslíku močí. Ve studii se zdravými jedinci, kterým byl podáván přípravek Lokelma v dávce 5 g nebo 10 g jednou denně po dobu čtyř dnů, bylo na dávce závislé snížení sérové koncentrace draslíku a celkového vylučování draslíku do moči doprovázeno středním zvýšením vylučování draslíku do stolice. Nebyly pozorovány statisticky významné změny vylučování sodíku do moči.

Nebyly provedeny studie prokazující rozdíly ve farmakodynamice cyklického křemičitanu sodno-zirkoničitého po podání s jídlem nebo bez jídla.

Podávání cyklického křemičitanu sodno-zirkoničitého také prokázalo, že váže amonné kationty

in-vitro a in-vivo, a tím je odstraňuje a zvyšuje hladinu bikarbonátu v séru. U pacientů léčených přípravkem Lokelma v dávce 5 g jednou denně, došlo k nárůstu hladiny bikarbonátu o 1,1 mmol/l, o 2,3 mmol/l při podávání 10 g jednou denně a o 2,6 mmol/l při podávání 15 g jednou denně

v porovnání s průměrným nárůstem o 0,6 mmol/l u pacientů, kteří dostávali placebo. V případě, že

ostatní faktory ovlivňující systém renin a aldosteron nejsou pod kontrolou, vedlo podávání přípravku Lokelma ke změně průměrné sérové koncentrace aldosteronu (rozmezí: -30 % až -31 %) ve srovnání s placebem (+14 %). Nebyl zjištěn systematický účinek na systolický a diastolický krevní tlak.

Dále bylo pozorováno průměrné snížení dusíku močoviny krvi (BUN) ve skupinách při podávání 5 g (1,1 mg/dl) a 10 g (2,0 mg/dl) třikrát denně ve srovnání s malým průměrným vzestupem ve skupině s placebem (0,8 mg/dl) a ve srovnání se skupinami s nízkou dávkou cyklického křemičitanu

sodno-zirkoničitého (0,3 mg/dl).

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích byly prokázány hypokalemické účinky přípravku Lokelma u pacientů s hyperkalemií. Všechny tři studie testovaly iniciální účinek přípravku Lokelma na korekci hyperkalemie v průběhu 48 hodin a dvě studie též testovaly udržování navozené normokalemie. Udržovací studie zahrnovaly pacienty s chronickým onemocněním ledvin (58 %), srdečním selháním (10 %), s onemocněním diabetes mellitus (62 %) a pacienty léčené inhibitory RAAS (68 %). Dvě otevřené udržovací studie jako extenze předchozích dále testovaly dlouhodobou bezpečnost přípravku Lokelma. Těchto 5 studií zahrnovalo 1760 pacientů, kterým byl podáván přípravek Lokelma; z toho 507 pacientů užívalo přípravek Lokelma po dobu nejméně 360 dnů. Dále byla účinnost a bezpečnost přípravku Lokelma hodnocena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii se 196 chronicky dialyzovanými pacienty s hyperkalemií, kteří užívali dávky přípravku Lokelma po dobu 8 týdnů. V těchto studiích snížilo podávání přípravku Lokelma sérové koncentrace draslíku a bylo dosaženo normokalemie bez ohledu na základní příčinu hyperkalemie, věk, pohlaví, rasu, komorbidity nebo souběžné užívání inhibitorů RAAS. Nebyla zavedena dietní omezení; pacienti byli poučeni, aby pokračovali v obvyklém způsobu stravování bez jakýchkoliv specifických úprav.

Studie 1

Dvoufázová placebem kontrolovaná korekční a udržovací studie

Dvoufázová dvojitě zaslepená randomizovaná placebem kontrolovaná klinická studie u 753 pacientů (průměrný věk 66 let, rozmezí 22 až 93 let) s hyperkalemií (5,0 až ≤ 6,5 mmol/l, výchozí průměrná hodnota draslíku 5,3 mmol/l) zahrnovala pacienty s chronickým onemocněním ledvin, se srdečním selháním, s onemocněním diabetes mellitus a pacienty léčené inhibitorem RAAS.

Během korekční fáze byli pacienti randomizováni do skupiny s přípravkem Lokelma (1,25 g, 2,5 g, 5 g nebo 10 g) nebo placebem podávanými třikrát denně po dobu prvních 48 hodin (tabulka 2).

Tabulka 2. Korekční fáze (Studie 1): Podíl subjektů s normokalemií po 48 hodinách podávání přípravku Lokelma

Dávka přípravku Lokelma (třikrát denně)

NS (not significant): statisticky nevýznamné

Podávání přípravku Lokelma 10 g třikrát denně snížilo sérovou koncentraci draslíku po 48 hodinách o 0,7 mmol/l (p < 0,001 vs. placebo); statisticky významné snížení hladiny draslíku o 14 % bylo pozorováno 1 hodinu po podání první dávky. Pacienti s vyšší výchozí hladinou draslíku měli větší odpověď na přípravek Lokelma. U pacientů s vyšší hladinou draslíku než 5,5 mmol/l před léčbou (průměrná výchozí hodnota 5,8 mmol/l) byl pozorován průměrný pokles o 1,1 mmol/l za 48 hodin,

zatímco u pacientů s výchozí hladinou draslíku 5,3 mmol/l nebo nižší vykazovali průměrné snížení o 0,6 mmol/l při nejvyšší dávce.

Pacienti, kteří po podání přípravku Lokelma během korekční fáze dosáhli normokalemie, byli znovu randomizováni, aby užívali jednou denně placebo nebo jednou denně stejnou dávku přípravku Lokelma, kterou užívali třikrát denně během korekční fáze (tabulka 3).

Tabulka 1. Udržovací fáze (12 dnů, Studie 1): Průměrný počet dnů normokalemie

Udržovací fáze léčby (jednou denně)

NS (not significant): statisticky nevýznamné

Na konci udržovací fáze, kdy se již přípravek Lokelma nepodával, se průměrná hladina draslíku zvýšila a přiblížila se výchozím hodnotám.

Studie 2

Vícefázová placebem kontrolovaná udržovací studie s pokračováním v otevřené fázi studie

V korekční fázi studie, která zahrnovala 258 pacientů s hyperkalemií (výchozí průměrná hodnota 5,6, rozmezí 4,1-7,2 mmol/l), bylo podáváno 10 g přípravku Lokelma třikrát denně po dobu 48 hodin.

Snížení hladiny draslíku bylo pozorováno jednu hodinu po první dávce přípravku Lokelma 10 g.

Medián doby dosažení normokalemie byl 2,2 hodiny a 66 % pacientů dosáhlo normokalemie

v průběhu 24 hodin a 88 % pacientů v průběhu 48 hodin. Odpověď byla větší u pacientů se těžkou hyperkalemií; hladina draslíku v séru klesla o 0,8; 1,2; resp. 1,5 mmol/l u pacientů s výchozí hladinou draslíku v séru < 5,5; 5,5-5,9; resp. ≥ 6,0 mmol/l.

Pacienti, kteří dosáhli normokalemie (hladina draslíku mezi 3,5 a 5 mmol/l), byli randomizováni

v dvojitě zaslepeném uspořádání studie do jedné ze tří větví s různými dávkami přípravku Lokelma [5 g (n=45), 10 g (n=51), nebo 15 g (n=56)], nebo dostávali placebo (n=85) vždy jednou denně po dobu 28 dnů (dvojitě zaslepená randomizovaná fáze vysazení).

Podíl subjektů s průměrnou hladinou draslíku v séru < 5,1 mmol/l v období studijních dnů 8 až 29 (3týdenní období) byl vyšší u podávání přípravku Lokelma v dávce 5 g, 10 g a 15 g jednou denně (resp. 80 %, 90 %, resp. 94 %), ve srovnání s placebem (46 %). Došlo k průměrnému snížení hladiny draslíku v séru o 0,77 mmol/l; 1,10 mmol/l; 1,19 mmol/l, resp. 0,44 mmol/l a podíl subjektů

s normokalemií byl 71 %, 76 %, 85 %, resp. 48 % při dávce přípravku Lokelma 5 g, 10 g, 15 g jednou denně, resp. ve skupině s placebem.

Výsledky udržovací fáze studie s titrací dávky přípravku Lokelma (otevřená fáze studie): 123 pacientů vstoupilo do otevřené 11měsíční fáze studie. Podíl subjektů s průměrnou hladinou draslíku v séru

< 5,1 mmol/l byl 88 %, průměrná hladina draslíku v séru byla 4,66 mmol/l a podíl měření s hladinou draslíku v séru nižší než 3,5 mmol/l byl menší než 1 %; v rozmezí 3,5 až 5,1 mmol/l byl 77 % a

v rozmezí 3,5 až 5,5 mmol/l byl 93 %, bez ohledu na jiné faktory, které mohou ovlivnit hladinu draslíku v séru. Léčba byla ukončena při ukončení studie (den 365).

Odhad času do relapsu pro udržovací fázi studie ukazuje na závislost času do relapsu na dávce podle Kaplanovy-Meierovy křivky s mediánem času pro dávku 5 g v rozmezí 4 až 21 dnů v závislosti na

výchozí hodnotě draslíku v séru. Hladina draslíku v séru se má periodicky monitorovat a dávka přípravku Lokelma titrovat tak, jak je popsáno v bodě 4.2.

Obrázek 1 ukazuje průměrné hladiny draslíku v séru v korekční a udržovací fázi studie.

Hladina draslíku v séru (mmol/l)

Obrázek 1. Korekční a udržovací fáze (Studie 2): průměrné hladiny draslíku v séru v čase s 95 % CI

Studie 3

Studie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s hyperkalemií

Tato dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie se zvyšujícími se dávkami zahrnující devadesát 90 pacientů (60 pacientů užívajících přípravek Lokelma; 30 kontrola) s chronickým onemocněním ledvin (s hodnotou eGFR 30-60 ml/min/1,73 m²) a s hyperkalemií (výchozí hodnota draslíku v séru 5,2 mmol/l, rozmezí 4,6-6 mmol/l). Pacienti byli randomizováni do větve se zvyšující se dávkou přípravku Lokelma (0,3 g; 3 g a 10 g) nebo větve s placebem, podávané třikrát denně s jídlem po dobu dvou až čtyř dnů. Primárním cílem studie bylo sledování rychlosti změny hladiny draslíku v séru oproti výchozímu stavu během úvodních 2 dnů léčby. Studie dosáhla primárního cílového parametru účinnosti u dávek 3 g a 10 g přípravku Lokelma ve srovnání s placebem. Při podávání přípravku Lokelma 10 g, resp. 3 g bylo průměrné maximální snížení o 0,92 mmol/l, resp. 0,43 mmol/l. Sběr moči po dobu dvaceti čtyř hodin prokázal, že přípravek Lokelma snížil vylučování draslíku močí oproti výchozímu stavu; -15,8 mmol/24 h ve srovnání s placebem +8,9 mmol/24 h (p < 0,001). Vylučování sodíku zůstalo nezměněno ve srovnání s placebem (10 g, +25,4 mmol/24 h ve srovnání s placebem

+36,9 mmol/24 h (NS)).

Studie 4

15 g

Exit EOS

Korekční fáze (hodiny) Udržovací fixní dávka (dny) Udržovací titrovaná dávka (dny)

Korekční fáze (hodiny)

Udržovací fixní dávka (dny)

Udržovací titrovaná dávka (dny)

10 g

Placebo

10 g*

5 g

15 g

Titrovaná dávka

Bez léčby

Exit EOS

Exit = poslední návštěva do 1 dne od poslední dávky,

EOS = ukončení studie (7 dní +/- 1 den po poslední dávce)

* podání třikrát denně

Studie 3

Studie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s hyperkalemií

Tato dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie se zvyšujícími se dávkami zahrnující 90 pacientů (60 pacientů užívajících přípravek Lokelma; 30 kontrola) s výchozí hodnotou eGFR mezi

30-60 ml/min/1,73m² a s hyperkalemií (výchozí hodnota draslíku v séru 5,2 mmol/l, rozmezí

4,6-6 mmol/l). Pacienti byli randomizováni do větve se zvyšující se dávkou přípravku Lokelma (0,3 g; 3 g a 10 g) nebo větve s placebem, podávané třikrát denně s jídlem po dobu dvou až čtyř dnů.

Primárním cílovým parametrem studie bylo sledování rychlosti změny hladiny draslíku v séru oproti výchozímu stavu během úvodních 2 dnů léčby. Studie dosáhla primárního cílového parametru účinnosti u dávek 3 g a 10 g přípravku Lokelma ve srovnání s placebem. Při podávání přípravku Lokelma 10 g, resp. 3 g bylo průměrné maximální snížení o 0,92 mmol/l, resp. 0,43 mmol/l. Sběr moči po dobu dvaceti čtyř hodin prokázal, že přípravek Lokelma snížil vylučování draslíku močí oproti výchozímu stavu o 15,8 mmol/24 h ve srovnání s placebem - zvýšení o 8,9 mmol/24 h (p < 0,001).

Vylučování sodíku zůstalo nezměněno ve srovnání s placebem (10 g, zvýšení o 25,4 mmol/24 h ve srovnání s placebem - zvýšení o 36,9 mmol/24 h (NS)).

Studie 4

Dvoufázová multicentrická vícedávková otevřená studie bezpečnosti a účinnosti

V této studii byly hodnoceny dlouhodobé (až 12 měsíců trvající) účinky přípravku Lokelma

u 751 subjektů s hyperkalemií (výchozí průměrná hodnota 5,59 mmol/l, rozmezí 4,3-7,6 mmol/l). Komorbidity zahrnovaly chronické onemocnění ledvin (65 %), diabetes mellitus (64 %), srdeční

selhání (15 %) a hypertenzi (83 %). Použití diuretik a inhibitorů RAAS bylo hlášeno u 51 %, resp. 70 % pacientů. Během korekční fáze studie bylo podáváno 10 g přípravku Lokelma třikrát denně po dobu nejméně 24 hodin až 72 hodin. Subjekty, které dosáhly normokalemie do 72 hodin

(3,5-5,0 mmol/l včetně), vstoupily do udržovací fáze studie. Na základě titračního režimu byl přípravek Lokelma podáván všem subjektům v udržovací fázi v zahajovací dávce 5 g jednou denně, která mohla být zvýšena postupně o 5 g jednou denně (na maximálně 15 g jednou denně) nebo snížena (na minimálně 5 g jednou denně každý druhý den).

Normokalemie bylo dosaženo u 494/748 (66 %), 563/748 (75 %), resp. 583/748 (78 %) subjektů po podání dávky po 24, 48 a 72 hodinách v korekční fázi s průměrným snížením hladiny draslíku v séru o 0,81 mmol/l; 1,02 mmol/1, resp. 1,10 mmol/l po 24 hodinách (n = 748), 48 hodinách (n = 104), resp. 72 hodinách (n = 28). Normokalemie závisela na výchozí hodnotě koncentrace draslíku, přičemž subjekty s nejvyššími výchozími koncentracemi draslíku v séru vykazovaly nejvýraznější pokles po zahájení užívání studijního přípravku, ovšem s nejnižším podílem subjektů dosáhnul normokalemie.

Stodvacetšest subjektů mělo výchozí hodnotu draslíku v séru ≥ 6,0 mmol/l (průměrná výchozí hodnota draslíku 6,28 mmol/l). U těchto subjektů došlo k průměrnému snížení o 1,37 mmol/l na konci korekční fáze.

Tabulka 4. Korekční fáze (studie 4): podíl subjektů s koncentracemi draslíku v séru mezi 3,5 a 5,0 mmol/l včetně, nebo mezi 3,5 a 5,5 mmol/l včetně, podle dnů v korekční fázi studie – ITT populace

Lokelma 10 g třikrát denně (N = 749)

Korekční faze (CP)

Draslík v séru 3,5 až 5.0 mmol/l, včetně

Draslík v séru 3,5 až 5,5 mmol/l, včetně

Poznámka: U jednoho subjektu odpovídala hodnota více než 1 den po podání poslední dávky hodnotě po podání dávky. Proto byl subjekt vhodný pro zařazení do ITT populace v korekční fázi; časový bod byl však z analýzy vyloučen.

Během užívání léčivého přípravku byla udržována normokalemie a průměrná hladina draslíku v séru se zvýšila po přerušení léčby. 89 % pacientů, kteří užívali RAAS inhibitory při zahájení léčby nepřerušilo léčbu inhibitory RAAS, 74 % pacientů užívalo stejnou dávku během udržovací fáze a

14 % pacientů, kteří neužívali RAAS inhibitory, mohlo léčbu zahájit. Během udržovací fáze vykazovalo 75,6 % subjektů normokalemii i při užívání inhibitorů RAAS.

Obrázek 2 znázorňuje průměrnou hladinu draslíku v séru během korekční a udržovací fáze studie.

Obrázek 2: Korekční a udržovací fáze ve 12měsíční otevřené studii (Studie 4) - průměrná hladina draslíku v séru v čase a 95% CI

10 g

Titrovaná

dávka

Bez léčby

CPBL

Exit EOS

Korekční fáze (hodiny) Udržovací fáze (dny)

CPBL = výchozí hodnota v korekční fázi, MPBL = výchozí hodnota v udržovací fázi

Exit = poslední návštěva do 1 dne od poslední dávky, EOS = ukončení studie (7 dní +/- 1 den po poslední dávce)

Studie 5

Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u chronicky dialyzovaných pacientů V této studii bylo randomizováno 196 chronicky dialyzovaných pacientů (průměrný věk 58 let, rozmezí 20 až 86 let) s onemocněním ledvin v konečném stadiu po dobu nejméně 3 měsíců a přetrvávající hyperkalemií před dialýzou, aby užívali přípravek Lokelma 5 g nebo placebo jednou denně ve dnech bez dialýzy. Při randomizaci byly ve skupině s přípravkem Lokelma průměrné hladiny draslíku v séru 5,8 mmol/l (rozmezí 4,2-7,3 mmol/l) a ve skupině s placebem 5,9 mmol/l (rozmezí

4,2-7,3 mmol/l). Aby se dosáhlo hladiny draslíku v séru mezi 4,0-5,0 mmol/l před dialýzou během období úpravy dávkování (počáteční 4 týdny), mohla být dávka upravena každý týden vždy o 5 g až do15 g jednou denně na základě měření draslíku v séru po dialýze po LIDI. Dávka na konci období pro úpravu dávkování byla udržována po celé následující 4týdenní hodnocené období. Na konci období pro úpravu dávkování užívalo 37 %, 43 %, resp. 19 % pacientů přípravek Lokelma 5 g, 10 g, resp. 15 g. Podíl respondérů, definovaných jako subjekty se stálou hladinou draslíku v séru před dialýzou mezi 4,0 a 5,0 mmol/l po alespoň 3 ze 4 dialýz po LIDI a kteří nedostali záchrannou terapii během hodnoceného období, byl 41 % subjektů ve skupině s přípravkem Lokelma a 1 % ve skupině s placebem (p < 0,001) (viz obrázek 3).

V post-hoc analýzách byl počet pacientů, kteří měli hladinu draslíku v séru mezi 4,0 a 5,0 mmol/l po LIDI během hodnoceného období, vyšší ve skupině s přípravkem Lokelma. Ve skupině s přípravkem Lokelma bylo v tomto rozmezí při všech 4 návštěvách 24 % pacientů a žádný pacient ve skupině

s placebem. Post-hoc analýza prokázala, že podíl pacientů, kteří měli hladinu draslíku v séru mezi 3,5 a 5,5 mmol/l po alespoň 3 ze 4 dialýz po LIDI během hodnoceného období, byl 70 % ve skupině

s přípravkem Lokelma a 21 % ve skupině s placebem.

Na konci léčby byla průměrná hladina draslíku v séru po dialýze 3,6 mmol/l (rozmezí 2,6-7,7 mmol/l) ve skupině s přípravkem Lokelma a 3,9 mmol/l (rozmezí 2,2-7,3 mmol/l) ve skupině s placebem. Mezi skupinou s přípravkem Lokelma a skupinou s placebem nebyly žádné rozdíly v přírůstku tělesné hmotnosti mezi dialýzami (IDWG). Hodnota IDWG byla definována jako tělesná hmotnost před dialýzou mínus tělesná hmotnost po dialýze při předchozí dialýze a byla měřena po LIDI.

Obrázek 3: Průměrné hladiny draslíku v séru před dialýzou v čase u chronicky dialyzovaných pacientů

Hladina draslíku v séru s 95% CI (mmol/l)

Screening (den) Úprava dávky (den) Kontrola (den) F/U (den)

Počet subjektů (n)

F/U-období sledování

Zobrazené chyby měření odpovídají 95% intervalům spolehlivosti.

n = počet pacientů, u kterých nechybí měření hladiny draslíku při konkrétní návštěvě.

Studie 6 – PRIORITIZE HF

Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, jejímž cílem bylo posoudit, zda léčebný režim obsahující přípravek Lokelma umožní zvyšování dávek inhibitorů systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAASi) na cílové dávky po 3 měsících ve srovnání s placebem u pacientů se srdečním selháním a hyperkalemií nebo s vysokým rizikem vzniku hyperkalemie.

Primárním cílovým parametrem studie byl podíl subjektů v následujících 4 kategoriích po 3 měsících: bez inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi)/blokátorů receptorů angiotenzinu (ARB)/blokátorů receptorů angiotenzinu/inhibitorů neprilysinu (ARNI) nebo s nižší než cílovou dávkou a bez antagonistů mineralokortikoidních receptorů (MRA); ACEi/ARB/ARNI v cílové dávce a bez MRA; MRA v nižší než cílové dávce; MRA v cílové dávce.

Pacienti se srdečním selháním třídy II-IV dle NYHA (New York Heart Association) s ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≤ 40 %, s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) 20–59 ml/min/1,73 m² a

s hladinou draslíku v séru 4,0–5,5 mmol/l byli randomizováni do skupiny s přípravkem Lokelma nebo s placebem (1:1) po dobu 3 měsíců. Zvyšování dávek RAASi na doporučené dávky bylo doporučeno, ale nebylo nařízeno, a titrace dávek přípravku Lokelma nebo placeba byly prováděny paralelně, aby se zabránilo hyperkalemii.

Studie byla předčasně ukončena během pandemie covidu-19 z důvodu potíží s náborem pacientů do studie a z důvodu potíží se zajištěním adekvátního monitorování bezpečnosti, protože pacienti se nemohli zúčastnit kontrolních návštěv v rámci studie a laboratorních kontrol. Výsledkem bylo randomizování 182 pacientů oproti plánovaným 280 pacientům. Předčasné ukončení studie vylučuje jakékoli pevné závěry ohledně primárních a dalších ukazatelů účinnosti.

Studie 7 - REALIZE-K

Jednalo se o prospektivní, dvojitě zaslepenou, randomizovanou studii fáze 4 s vyřazováním, jejímž cílem bylo stanovit účinnost a bezpečnost přípravku Lokelma při optimalizaci léčby antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí. Primárním cílovým parametrem byl výskyt optimální odpovědi, definované jako hodnota celkového obsahu draslíku v séru v normálním rozmezí (3,5–5,0 mmol/l) při dávce spironolaktonu

≥ 25 mg/denně, bez nutnosti záchranné terapie v případě hyperkalemie.

Do této studie byli zařazeni dospělí pacienti s diagnózou srdečního selhání (trvání ≥ 3 měsíce, ejekční frakce levé komory LVEF ≤ 40 % s příznaky NYHA třídy II–IV), kteří byli léčeni ACEi/ARB/ARNI a blokátorem beta-adrenergních receptorů (pokud není kontraindikován) ve stabilní dávce po

dobu ≥ 4 týdnů. Zařazení bylo povoleno pacientům, kteří nebyli léčeni MRA a pacientům, kteří dostávali spironolakton nebo eplerenon < 25 mg jednou denně.

Pacienti byli vyšetřeni a zařazeni do otevřené fáze studie se dvěma kohortami. Kohorta 1 zahrnovala pacienty s prokázanou prevalencí hyperkalemie (definované jako obsah sérového draslíku 5,1–

5,9 mmol/l) a eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². Pacienti v této kohortě dostávali přípravek Lokelma

k úpravě draslíku na normální rozmezí, po kterém byla zahájena léčba spironolaktonem nebo byla jeho dávka titrována na vyšší hodnotu dle protokolu. Kohorta 2 zahrnovala pacienty s vysokým rizikem hyperkalemie (definované jako anamnéza draslíku v séru > 5,0 mmol/l v předchozích 36 měsících a eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m², NEBO obsah draslíku v séru 4,5–5,0 mmol/l s eGFR 30–60 ml/min/1,73 m², NEBO obsah draslíku v séru 4,5–5,0 mmol/l a věk >75 let). U těchto pacientů byla zahájena léčba spironolaktonem nebo byla dávka titrována k cílové dávce; pacienti, u kterých se rozvinula hyperkalemie, dostávali přípravek Lokelma k úpravě draslíku na normální rozmezí, zatímco pacienti, u kterých se hyperkalemie nevyskytla do 4 týdnů, byli ze studie vyřazeni.

V této studii vedlo použití přípravku Lokelma k většímu výskytu optimální odpovědi na primární cílový parametr ve srovnání s placebem (OR 4,45 [95% CI 2,89–6,86]; p < 0,001; odhadovaná procenta 71 % vs. 36 %). Tyto výsledky byly konzistentní i v případě, že pacienti, kteří dostávali 15 g přípravku Lokelma při randomizaci, byli z analýzy vyloučeni. Přípravek Lokelma také zlepšil sekundární cílové parametry ve srovnání s placebem: výskyt normokalemie při randomizované dávce spironolaktonu a bez záchranné terapie pro hyperkalemii (HK) (OR 4,58 [95% CI 2,78–7,55];

p < 0,001; odhadovaná procenta 58 % vs. 23 %); podání spironolaktonu ≥ 25 mg/denní dávka (OR 4,33 [95% CI 2,50–7,52], p < 0,001; odhadovaná procenta 81 % vs. 50 %); doba do první epizody HK (sérum K+ > 5,0 mmol/l) (HR 0,51 [95% CI 0,37–0,71]; p < 0,001); a doba do prvního snížení nebo ukončení léčby spironolaktonem v důsledku HK (HR 0,37 [95% CI 0,17–0,73]; p = 0,006).

Studie 8 - STABILIZE-CKD

Jednalo se o randomizovanou studii s vyřazováním, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii fáze 3 s paralelními skupinami, jejímž cílem bylo posoudit, zda je přípravek Lokelma jako doplňující léčba k léčbě inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi)/blokátory angiotenzinových receptorů (ARB) lepší než placebo ve zpomalení progrese chronického onemocnění ledvin (CKD) v čase u pacientů s hyperkalemií nebo s rizikem hyperkalemie. Koprimárními cílovými parametry byly celková změna sklonu křivky eGFR (od randomizace do konce léčby) a chronická změna sklonu křivky eGFR (od 12 týdnů po randomizaci do konce léčby).

Do studie byli zařazeni pacienti s eGFR 25–59 ml/min/1,73 m², s poměrem albuminu ke kreatininu v moči (uACR) 200–5000 mg/g a hyperkalemií (draslík v séru [sK+] > 5,0 až ≤ 6,5 mmol/l) na

adekvátní/omezené terapii ACEi/ARB nebo pacienti s normokalemií na omezené terapii ACEi/ARB.

Pacienti s městnavým srdečním selháním třídy III až IV dle NYHA v době screeningu nebo

s předchozí anamnézou těžkého či symptomatického srdečního selhání byli ze studie vyloučeni.

Studie zahrnovala screeningové období, zahajovací fázi (s až 72hodinovou otevřenou léčbou přípravkem Lokelma pro udržení nebo dosažení normokalemie u účastníků studie), 3měsíční úvodní fázi (kde se očekávalo, že lisinopril nebo valsartan budou titrovány na maximální tolerované dávky během otevřené fáze kontroly draslíku přípravkem Lokelma), původně plánovanou 24měsíční randomizovanou udržovací fázi se zaslepeným podáváním přípravku Lokelma nebo odpovídajícího placeba (zaslepená fáze léčby přípravkem Lokelma nebo placebem probíhala v poměru 1:1 a lisinopril

nebo valsartan a přípravek Lokelma/placebo byly titrovány a monitorovány pro hodnocení účinnosti a bezpečnosti) a následnou návštěvu.

Studie byla předčasně ukončena z důvodu obtížného náboru, což vedlo ke snížení počtu randomizovaných pacientů na 760 oproti plánovanému počtu 1 360 pacientů a ke zkrácení doby sledování po randomizaci (medián ~8–9 měsíců oproti plánovaným 24 měsícům). To vylučuje jakékoli závěry o parametru změny sklonu křivky eGFR.

V souhrnné analýze placebem kontrolovaných klinických studií s přípravkem Lokelma u pacientů bez dialýzy (studie PRIORITIZE-HF, REALIZE-K, STABILIZE-CKD) došlo u více pacientů s již existujícím srdečním selháním ke zhoršení srdečního selhání při užívání přípravku Lokelma ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Lokelma u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s hyperkalemií (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Absorpce

Cyklický křemičitan sodno-zirkoničitý je anorganická nerozpustná sloučenina, která nepodléhá enzymatickému metabolismu. Klinické studie dále ukázaly, že není systémově absorbována. In-vivo bilanční studie s laboratorními potkany ukázala, že cyklický křemičitan sodno-zirkoničitý byl nalezen ve stolici bez známek systémové absorpce. Vzhledem k těmto údajům a nerozpustnosti nebyly provedeny in-vivo nebo in-vitro studie, které by hodnotily jeho účinek na enzymy cytochromu P450 (CYP450) nebo aktivitu transportérů.

Eliminace

Cyklický křemičitan sodno-zirkoničitý je eliminován stolicí.

Žádné.

Neuplatňuje se.

3 roky

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

5 nebo 10 g prášku v laminovaných sáčcích vyrobených z PET/Al/LLDPE nebo PET/LDPE/Al/EAA/LLDPE.

Velikost balení: 3, 30 nebo vícečetné balení 90 (3 balení po 30) sáčků. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci přípravku.