INCRELEX 10MG/ML Injekční roztok

K dlouhodobé léčbě růstových poruch dětí a dospívajících od 2 do 18 let s potvrzenou závažnou primární deficiencí inzulinu podobného růstového faktoru 1 (primární IGFD).

Závažná primární IGFD je definována jako:

• skóre standardní odchylky od růstové normy ≤ -3,0 a

• bazální hladina IGF-1 pod 2,5. percentil pro daný věk a pohlaví a

• dostatek GH.

• Vyloučení sekundárních forem deficience IGF-1, například podvýživy, hypopituitarismu, hypothyroidismu nebo dlouhodobé léčby farmakologickými dávkami protizánětlivých steroidů.

  Mezi pacienty se závažnou primární IGFD patří pacienti s mutacemi receptoru GH (GHR) a signální dráhy post-GHR a s poruchami genu IGF-1; tito pacienti nemají nedostatek růstového hormonu, a proto se u nich nedá očekávat adekvátní odpověď na léčbu exogenním růstovým hormonem. Pokud se to považuje za nutné, může se v některých případech lékař rozhodnout potvrdit diagnózu provedením testu tvorby IGF-1.

Léčbu mekaserminem smějí předepisovat pouze lékaři s praxí v diagnostice a léčbě pacientů

s poruchami růstu.

Dávkování

Dávka má být přizpůsobena konkrétnímu pacientovi. Doporučená počáteční dávka mekaserminu je 0,04 mg/kg tělesné hmotnosti dvakrát denně subkutánní injekcí. Pokud se po dobu nejméně jednoho týdne neobjeví žádné nežádoucí reakce, dávku lze zvyšovat po krocích po 0,04 mg/kg na maximální dávku 0,12 mg/kg podávanou dvakrát denně. Nemají se překračovat dávky vyšší než 0,12 mg/kg dvakrát denně, protože to může zvyšovat riziko novotvarů (viz body 4.3, 4.4 a 4.8).

Jestliže pacient netoleruje doporučenou dávku, může být zvážena léčba nižší dávkou. Úspěch léčby by měl být hodnocen na základě růstové rychlosti. Nejnižší dávka spojená s významným zvýšením růstu na individuální bázi je 0,04 mg/kg dvakrát denně.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost mekaserminu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena (viz bod 5.1). Nejsou dostupné žádné údaje.

Proto není doporučeno používat tento léčivý přípravek u dětí mladších 2 let.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Jsou k dispozici omezené údaje týkající se farmakokinetiky mekaserminu u dětí s poruchou funkce jater, u specifické populace pacientů se závažnou primární IGFD. Doporučuje se dávku přizpůsobit konkrétnímu pacientovi tak, jak je popsáno v části týkající se dávkování.

Porucha funkce ledvin

Jsou k dispozici omezené údaje týkající se farmakokinetiky mekaserminu u dětí s poruchou funkce ledvin, u specifické populace pacientů se závažnou primární IGFD. Doporučuje se dávku přizpůsobit konkrétnímu pacientovi tak, jak je popsáno v části týkající se dávkování.

Způsob podání

INCRELEX se má podávat subkutánní injekcí krátce před nebo po jídle nebo svačině. Pokud se při doporučené dávce vyskytne hypoglykemie i přes adekvátní příjem potravy, dávku je třeba snížit.

Pokud pacient není schopen z jakéhokoli důvodu jíst, tento léčivý přípravek se nesmí podávat.

Preprandiální monitorování glukózy se doporučuje na začátku léčby a dokud není stanovena dobře tolerovaná dávka. Pokud se objevují časté příznaky hypoglykemie nebo těžké hypoglykemie, monitorování hladiny glukózy v krvi má pokračovat bez ohledu na souvislost s jídlem a pokud možno i v případě příznaků hypoglykemie.

Dávka mekaserminu se nikdy nesmí zvyšovat jako náhrada za jednu nebo více vynechaných dávek.

Místa aplikace se musí měnit tak, aby se každá injekce aplikovala na jiné místo, aby se předešlo lipohypertrofii.

INCRELEX se nesmí podávat intravenózně.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Roztok by měl být čirý ihned po vyjmutí z chladničky. Pokud je roztok zakalený nebo obsahuje částice, nesmí být aplikován.

INCRELEX se má podávat pomocí sterilních stříkaček a injekčních jehel na jedno použití. Stříkačky musí mít vhodnou velikost tak, aby bylo možno předepsanou dávku natáhnout z injekční lahvičky s přiměřenou přesností.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

INCRELEX je kontraindikován u dětí a dospívajících s aktivním nebo suspektním nádorovým onemocněním nebo s jakýmkoli stavem, i v anamnéze, který zvyšuje riziko benigních nebo maligních novotvarů.

Pokud se rozvinou příznaky nádorového onemocnění, léčbu je třeba přerušit.

Jelikož přípravek INCRELEX obsahuje benzylalkohol, nesmí se podávat nedonošeným ani donošeným novorozencům.

Benigní a maligní novotvary

U dětí a dospívajících léčených přípravkem INCRELEX existuje zvýšené riziko benigních a maligních novotvarů, protože IGF-1 hraje roli při vzniku a progresi benigních a maligních nádorů.

U dětí a dospívajících, kteří byli léčeni přípravkem INCRELEX, byly po uvedení na trh hlášeny benigní i maligní novotvary. Tyto případy představovaly řadu různých malignit a zahrnovaly vzácné malignity, které se u dětí obvykle nevyskytují (viz bod 4.8). Zvýšené riziko novotvarů může být vyšší u pacientů, kteří dostávají INCRELEX v neschválených indikacích nebo ve vyšších než doporučených dávkách. Současné znalosti biologie IGF-1 naznačují, že IGF-1 hraje roli při malignitách ve všech orgánech a tkáních. Lékaři proto mají věnovat pozornost všem příznakům potenciální malignity.

Pokud se objeví benigní nebo maligní novotvar, má být léčba přípravkem INCRELEX rozhodně přerušena a má být vyhledána odpovídající odborná lékařská péče.

Mekasermin není náhrada za léčbu GH.

Mekasermin se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami.

Mekasermin se má podávat krátce před jídlem nebo po jídle nebo svačině, protože může způsobovat hypoglykemické stavy podobně jako inzulin. Zvláštní pozornost je třeba věnovat malým dětem, dětem s hypoglykemií v anamnéze a dětem s nestálým příjmem potravy. Pacienti se musí vyhýbat jakýmkoli rizikovým činnostem 2-3 hodiny po aplikaci dávky, a to zejména na začátku léčby mekaserminem, dokud nebude zjištěna dobře tolerovaná dávka přípravku INCRELEX. Pokud je pacient se závažnou hypoglykemií v bezvědomí nebo není z jakéhokoli jiného důvodu schopen normálně požít potravu, může být zapotřebí podat injekčně glukagon. Pacienti se závažnou hypoglykemií v anamnéze musí mít glukagon k dispozici. Na počátku léčby musí lékař poučit rodiče o známkách, příznacích a léčbě hypoglykemie, mimo jiné i o injekční aplikaci glukagonu.

U diabetiků, jimž je podáván tento léčivý přípravek, může být zapotřebí snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemických léčivých přípravků.

Před zahájením léčby mekaserminem se doporučuje u všech pacientů provést echokardiografické vyšetření. Po ukončení léčby se má provést kontrolní echokardiografie. U pacientů s abnormálním nálezem v echokardiogramu nebo s příznaky kardiovaskulárního onemocnění se musí pravidelně provádět kontrolní echokardiografické vyšetření.

V souvislosti s použitím tohoto léčivého přípravku byla hlášena hypertrofie lymfoidní tkáně (např. tonzil), spojená s komplikacemi, jako je chrápání, spánkové apnoe a chronické efuze ze středouší. Pacienty je třeba pravidelně sledovat, zda se u nich neobjevují klinické příznaky, a případně vyloučit tyto potenciální komplikace nebo zahájit vhodnou léčbu.

U pacientů léčených mekaserminem byly hlášeny intrakraniální hypertenze (IH) s papiloedémem, změnami vidění, bolestí hlavy, nauzeou a/nebo zvracením, stejně jako u pacientů léčených terapeutickými dávkami GH. Známky a příznaky související s IH vymizely po přerušení podávání tohoto přípravku. Na počátku léčby mekaserminem, pravidelně v jejím průběhu a při výskytu klinických příznaků se doporučuje provést fundoskopické vyšetření.

U pacientů s rychlým růstem se může objevit sklouznutí hlavice femorální epifýzy (s potenciálem vést k avaskulární nekróze) a progrese skoliózy. Tyto stavy a další známky a příznaky, o nichž je známo, že obecně souvisejí s léčbou GH, je nutno sledovat i během léčby mekaserminem. Je nutno vyšetřit všechny pacienty, u nichž se objeví kulhání nebo kteří si stěžují na bolest v koleni nebo kyčli.

V postmarketingových zkušenostech u pacientů léčených přípravkem INCRELEX jsou hlášeny případy přecitlivělosti, kopřivky, svědění a zarudnutí. Tyto byly pozorovány jako systémové a/nebo lokální v místě injekce. Byl hlášen malý počet případů svědčících pro anafylaxi vyžadující hospitalizaci. Rodiče i pacienty je nutno poučit o tom, že se tyto reakce mohou vyskytnout a že

v případě, že se vyskytnou systémové alergické reakce, je nutno přerušit léčbu a vyhledat okamžitou lékařskou pomoc.

Léčba se má znovu zvážit, pokud po roce zůstává pacient bez odpovědi.

Pacienti s alergickou reakcí na injekci IGF-1, pacienti s neobvykle vysokou hladinou IGF-1 v krvi po injekci nebo pacienti bez růstové odezvy bez zjištěné příčiny mohou mít reakci protilátek na injikovaný IGF-1. Ta může být způsobena tvorbou protilátek proti IGF-1 typu IgE, přetrvávajících protilátek nebo neutralizujících protilátek. V takových případech se má zvážit testování protilátek.

Pomocné látky

INCRELEX obsahuje 9 mg/ml benzylalkoholu jako konzervační látku.

Benzylalkohol může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní reakce u kojenců a dětí do tří let. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to

znamená, že je v podstatě "bez sodíku".

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Žádné studie interakcí nebyly provedeny.

Možná bude nutné snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemických léčivých přípravků (viz bod 4.4).

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

U všech žen v plodném věku je před zahájením léčby mekaserminem vhodné ujistit se o negativitě těhotenského testu. U všech žen v plodném věku je také během léčby doporučeno používat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství

O podávání mekaserminu těhotným ženám nejsou žádné informace nebo jen omezené množství informací.

Studie na zvířatech jsou nedostačující s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidské pacienty není známé.

Tento léčivý přípravek se nesmí používat během těhotenství. Kojení

Kojení v průběhu podávání přípravku INCRELEX se nedoporučuje, protože není dostatek údajů o

vylučování mekaserminu do lidského mateřského mléka.

Fertilita

U potkanů byla provedena s mekaserminem teratologická studie bez účinku na plod až do dávky 16 mg/kg (20 násobek maximální doporučené dávky pro člověka (maximum recommended human dose – MRHD) založený na velikosti tělesného povrchu) a teratologická studie u králíků bez účinku na plod při dávce 0,5 mg/kg (2 násobek MRHD založený na velikosti tělesného povrchu). U potkanů nemá mekasermin žádný vliv na fertilitu při použití intravenózních dávek 0,25; 1 a 4 mg/den (až do 4 násobku klinické expozice s MRHD založené na AUC).

Účinky mekaserminu na nenarozené děti nebyly studovány. Proto nejsou dostatečná medicínská data ke stanovení, zda existují závažná rizika pro plod. Studie s mekaserminem nebyly provedeny u kojících matek. INCRELEX se nesmí podávat těhotným a kojícím ženám. Negativní těhotenský test a používání vhodné antikoncepce je nutné u všech premenopauzálních žen používajících INCRELEX.

V případě hypoglykemické epizody může mít INCRELEX výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Hypoglykemie je velmi častým nežádoucím účinkem.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Údaje o nežádoucích účincích byly převzaté celkem od 413 pacientů klinické studie s IGFD, včetně 92 pacientů s těžkou primární IGFD. Údaje byly získávány také z post-marketingových zdrojů.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v rámci klinických studií byly bolest hlavy (44 %), hypoglykemie (28 %), zvracení (26 %), hypertrofie v místě vpichu injekce (17 %) a otitis media (17 %).

Intrakraniální hypertenze/zvýšený intrakraniální tlak se objevily u 0,96 % pacientů z klinických studií a u nově léčených osob ve věku 7 – 9 let.

Během klinických studií v jiných indikacích čítajících přibližně 300 pacientů bylo obdrženo hlášení lokální a/nebo systémové hypersenzitivity u 8 % pacientů. Systémová hypersenzitivita byla také hlášena z post-marketingového použití, některé z těchto případů svědčily o anafylaxi. V rámci post-marketingového použití byly hlášeny také místní alergické reakce.

U některých pacientů se mohou vyvinout protilátky na mekasermin. Žádný útlum růstu nebyl

pozorován jako následek rozvoje protilátek.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 1 uvádí velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1000, < 1/100) nežádoucí reakce, ke kterým došlo při klinických studiích. V každé skupině četností jsou nežádoucí reakce seřazeny podle klesající závažnosti. Další nežádoucí účinky byly zjištěny při poregistračním použití přípravku INCRELEX. Jelikož jsou tyto reakce hlášeny dobrovolně z populace o neurčité velikosti, není možné spolehlivě určit jejich frekvenci (není známo).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích reakcí

Novotvary

U dětí a dospívajících, kteří byli léčeni přípravkem INCRELEX, byly po uvedení na trh hlášeny benigní a maligní novotvary. Tyto případy představovaly řadu různých malignit a zahrnovaly vzácné malignity, které se u dětí obvykle nevyskytují (viz body 4.4 a 4.3).

Systémová/lokální hypersenzitivita

Klinické studie

Během klinických studíí v jiných indikacích (čítajících přibližně 300 pacientů) bylo obdrženo hlášení lokální a/nebo systémové hypersenzitivity u 8 % pacientů. Všechny případy byly mírné nebo středně závažné a žádný nebyl závažný.

Post-marketingové hlášení

Systémová hypersenzitivita zahrnovala příznaky jako anafylaxe, generalizovaná kopřivka, angioedém a dyspnoe. Tyto příznaky v těchto případech poukazovaly na anafylaxi včetně kopřivky, angioedému a dyspnoe. Někteří pacienti vyžadovali hospitalizaci. Při opakovaném podání se příznaky neobjevily znovu u všech pacientů. Byly hlášeny také lokální alergické reakce v místě vpichu. Obvykle se jednalo o svědění a kopřivku.

Hypoglykemie

Ze 115 subjektů (28 %), kteří měli jednu nebo více epizod hypoglykemie, 6 subjektů prodělalo hypoglykemický záchvat, který se vyskytl jednou nebo vícekrát. Symptomatické hypoglykemii se zpravidla zabránilo, pokud pacient krátce před nebo po podání přípravku INCRELEX snědl jídlo nebo svačinu.

Hypertrofie místa vpichu

Tato reakce se objevila u 71 (17 %) subjektů z klinických studií a byla obecně spojena s nesprávným způsobem měnění místa vpichu. Pokud se injekce správně rozptýlily, tento stav vymizel.

Hypertrofie tonzil

Toto bylo zaznamenáno u 38 (9 %) subjektů, zejména v prvním nebo druhém roce léčby, s menším nárůstem tonziliární tkáně v následujících letech.

Chrápání

Chrápání se většinou objevilo obvykle v prvním roce léčby, bylo hlášeno u 30 subjektů (7 %).

Intrakraniální hypertenze/zvýšený intrakraniální tlak

U čtyř subjektů (0,96%) se objevila intrakraniální hypertenze; u dvou subjektů byla léčba přípravkem INCRELEX přerušena a již nebyla obnovena; u dvou subjektů se po opětovném nasazení přípravku INCRELEX ve snížené dávce příhoda neobjevila. Všechny čtyři subjekty se z nežádoucího účinku zotavily bez následků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného Dodatku V.

Akutní předávkování může způsobit hypoglykemii. Léčba akutního předávkování mekaserminem má být zaměřena na zmírnění vlivu hypoglykemie. Má se podat orálně glukóza nebo jídlo. Pokud při předávkování dojde ke ztrátě vědomí, pravděpodobně bude zapotřebí podat intravenózně glukózu nebo parenterálně glukagon, aby se odstranily účinky hypoglykémie.

Při dlouhodobém předávkování se mohou objevit známky a příznaky akromegalie a gigantismu. Předávkování může vést k suprafyziologickým hladinám IGF-1 a může zvýšit riziko benigního a maligního novotvaru.

V případě akutního nebo chronického předávkování musí být podávání přípravku INCRELEX okamžitě přerušeno. Pokud se INCRELEX znovu nasadí, dávka nesmí překročit doporučenou denní dávku (viz bod 4.2).