XOFLUZA 80MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika. ATC kód: J05AX25.

Mechanismus účinku

Baloxavir marboxil je proléčivo, které se hydrolyzuje na baloxavir, léčivou látku působící proti chřipce. Baloxavir působí na cap-dependentní endonukleázu (CEN), enzym specifický pro viry chřipky v kyselé polymerázové (PA) podjednotce virového RNA polymerázového komplexu, a tím inhibuje transkripci genomů virů chřipky s výslednou inhibicí replikace virů chřipky.

Účinek in vitro

Hodnota 50% inhibiční koncentrace (IC50) baloxaviru v testu inhibice enzymu byla 1,4 až 3,1 nmol/l pro viry chřipky A a 4,5 až 8,9 nmol/l pro viry chřipky B.

V testu kultivace buněk MDCK byl medián 50% účinné koncentrace (EC50) baloxaviru 0,73 nmol/l (n = 31; rozmezí: 0,20-1,85 nmol/l) pro kmeny podtypu A/H1N1; 0,83 nmol/l (n = 33; rozmezí: 0,35-2,63 nmol/l) pro kmeny podtypu A/H3N2 a 5,97 nmol/l (n = 30; rozmezí: 2,67-14,23 nmol/l) pro kmeny typu B.

Hodnoty 90% účinné koncentrace (EC90) baloxaviru v testu redukce titru virů na buněčné linii MDCK se pohybovaly v rozmezí 0,46 až 0,98 nmol/l pro viry podtypů A/H1N1 a A/H3N2; 0,80 až 3,16 nmol/l pro viry ptačího subtypu A/H5N1 a A/H7N9 a 2,21 až 6,48 nmol/l pro viry typu B.

Rezistence

Viry nesoucí mutace PA/I38T/F/M/N/S nebo mutaci PA/T20K vyselektované in vitro nebo v klinických studiích vykazují sníženou citlivost na baloxavir. Mutace PA/I38T/F/M/N/S vedly ke zvýšení hodnot EC50 v rozmezí od 11násobku do 57násobku pro viry chřipky A a 2násobku až 8násobku pro viry chřipky B. Mutace PA/T20K vedla k 7násobnému zvýšení hodnoty EC50 pro virus chřipky B.

Ve čtyřech studiích fáze 3 léčby nekomplikované chřipky a ve studii fáze 3b přenosu chřipky v domácím prostředí nebyla ve výchozích izolátech zjištěna žádná rezistence na baloxavir. Ve dvou studiích u dospělých a dospívajících léčených baloxavirem marboxilem byly zjištěny mutace PA/I38T/M/N související s léčbou u 36 ze 370 (9,7 %) a u 15 z 290 (5,2 %) pacientů léčených baloxavirem marboxilem, ale nebyly zjištěny u žádných pacientů užívajících placebo.

Ve studii fáze 3 s pediatrickými pacienty ve věku od 1 roku do < 12 let (Ministone-2 (CP40563)) byly u 11 z 57 (19,3 %) pacientů s chřipkou v léčebné skupině s baloxavirem marboxilem zjištěny mutace PA/I38T/M/S související s léčbou.

Ve studii fáze 3 s pediatrickými pacienty ve věku < 1 rok (Ministone-1 (CP40559)) byly u 2 z 13 (15,4 %) pacientů s chřipkou v léčebné skupině s baloxavirem marboxilem zjištěny mutace PA/I38T a PA/T20K.

Ve studii fáze 3 postexpoziční profylaxe (Blockstone (1719T0834)) byly mutace PA/I38T/M zjištěny u 10 ze 374 (2,7 %) pacientů léčených baloxavirem marboxilem. U pacientů užívajících placebo nebyly substituce PA/I38 zjištěny; výjimkou byli 2 pacienti, kteří dostali baloxavir marboxil jako záchrannou medikaci.

Ve studii fáze 3b přenosu chřipky v domácím prostředí byly mutace PA/I38M/N/T, vzniklé během léčby, zjištěny u 15 z 208 indexových pacientů infikovaných chřipkou (7,2 %) ve skupině s baloxavirem marboxilem.

Baloxavir je účinný in vitro proti virům chřipky, které jsou považovány za rezistentní k inhibitorům neuraminidázy včetně kmenů s následujícími mutacemi: H274Y v A/H1N1, E119V a R292K v A/H3N2, R152K a D198E ve viru typu B, H274Y v A/H5N1, R292K v A/H7N9.

Klinická hodnocení

Léčba nekomplikované chřipky Dospělí a dospívající pacienti

Studie Capstone 1 (1601T0831) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 prováděná v Japonsku a USA, hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet ve srovnání s placebem a s oseltamivirem u zdravých dospělých a dospívajících pacientů (ve věku ≥ 12 let až ≤ 64 let) s nekomplikovanou chřipkou. Pacienti byli randomizováni do skupiny s baloxavirem marboxilem (pacienti s tělesnou hmotností 40 až < 80 kg dostali 40 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 80 kg dostali 80 mg), s oseltamivirem 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů (pouze pacienti ve věku ≥ 20 let) nebo s placebem. Dávka byla podána do 48 hodin od prvního výskytu příznaků.

Celkem 1 436 pacientů (z toho 118 ve věku ≥ 12 let až ≤ 17 let) bylo do studie zařazeno v chřipkové sezóně 2016–2017 na severní polokouli. Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3 (84,8 % až 88,1 %), po kterém následoval typ B (8,3 % až 9,0 %) a podtyp A/H1N1pdm (0,5 % až 3,0 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do zmírnění příznaků (kašel, bolest v hrdle, bolest hlavy, nazální kongesce, horečka nebo zimnice, bolest svalů nebo kloubů a únava) (time to alleviation of symptoms, TTAS). Studie prokázala statisticky významné zkrácení TTAS pro baloxavir marboxil ve srovnání s placebem (tabulka 4).

Tabulka 4. Studie Capstone 1: doba do zmírnění příznaků (baloxavir marboxil vs. placebo), populace ITTI*

CI – interval spolehlivosti

*Infikovaná populace s léčebným záměrem (Intention-to-treat Infected; ITTI) byla složena z pacientů, kteří obdrželi studovaný léčivý přípravek s potvrzenou diagnózou chřipky. Potvrzení chřipky bylo založeno na výsledcích RT-PCR v den 1.

Srovnání skupiny s baloxavirem marboxilem a skupiny s oseltamivirem neprokázalo žádný statisticky významný rozdíl v TTAS (53,5 hodiny vs. 53,8 hodiny).

Medián (95% CI) TTAS byl 49,3 (44,0; 53,1) a 82,1 (69,5; 92,9) hodiny u pacientů symptomatických

po dobu > 0 až ≤ 24 hodin a 66,2 (54,4; 74,7) a 79,4 (69,0; 91,1) hodiny u pacientů symptomatických

po dobu > 24 až ≤ 48 hodin u baloxaviru marboxilu, resp. placeba.

Medián doby do odeznění horečky u pacientů léčených baloxavirem marboxilem byl 24,5 hodiny (95% CI: 22,6; 26,6) ve srovnání se 42,0 hodinami (95% CI: 37,4; 44,6) u pacientů, kteří dostali placebo. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v trvání horečky mezi skupinou s baloxavirem marboxilem a skupinou s oseltamivirem.

Studie Capstone 2 (1602T0832) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet ve srovnání s placebem a s oseltamivirem u dospělých a dospívajících pacientů (ve věku ≥ 12 let) s nekomplikovanou chřipkou, kteří měli alespoň jeden faktor hostitele predisponující k rozvoji komplikací. Pacienti byli randomizováni do skupiny s jednorázovou perorální dávkou baloxaviru marboxilu (podle tělesné hmotnosti jako ve studii Capstone 1), s oseltamivirem 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů nebo s placebem. Dávka byla podána do 48 hodin od prvního výskytu příznaků.

Z celkem 2 184 pacientů 59 bylo ve věku ≥ 12 let až ≤ 17 let, 446 bylo ve věku ≥ 65 let až ≤ 74 let, 142 bylo ve věku ≥ 75 let až ≤ 84 let a 14 bylo ve věku ≥ 85 let. Převládajícími kmeny viru chřipky ve studii byly podtyp A/H3 (46,9 % až 48,8 %) a typ B (38,3 % až 43,5 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do zmírnění příznaků chřipky (kašel, bolest v hrdle, bolest hlavy, nazální kongesce, horečka nebo zimnice, bolest svalů nebo kloubů a únava) (time to improvement of influenza symptoms, TTIS). Studie prokázala statisticky významné zkrácení TTIS pro baloxavir marboxil ve srovnání s placebem (tabulka 5).

Tabulka 5. Studie Capstone 2: doba do zmírnění příznaků chřipky (baloxavir marboxil vs. placebo), populace ITTI

Srovnání skupiny s baloxavirem marboxilem a skupiny s oseltamivirem neprokázalo žádný statisticky významný rozdíl v TTIS (73,2 hodiny vs. 81,0 hodin).

Medián (95% CI) TTIS byl 68,6 (62,4; 78,8) a 99,1 (79,1; 112,6) hodiny u pacientů symptomatických

po dobu > 0 až ≤ 24 hodin a 79,4 (67,9; 96,3) a 106,7 (92,7; 125,4) hodiny u pacientů

symptomatických po dobu > 24 až ≤ 48 hodin u baloxaviru marboxilu, resp. placeba.

U pacientů infikovaných virem typu A/H3 byl medián TTIS kratší ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem, ale ne ve srovnání se skupinou s oseltamivirem (viz tabulka 6). V podskupině pacientů infikovaných virem typu B byl medián TTIS kratší ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem i se skupinou s oseltamivirem (viz tabulka 6).

Tabulka 6. Doba do zmírnění příznaků v závislosti na podtypu viru chřipky, populace ITTI

Medián doby do odeznění horečky byl 30,8 hodiny (95% CI: 28,2; 35,4) ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s 50,7 hodiny (95% CI: 44,6; 58,8) ve skupině s placebem. Mezi skupinou s baloxavirem marboxilem a skupinou s oseltamivirem nebyly zjištěny žádné jednoznačné rozdíly.

Celková incidence komplikací chřipky (úmrtí, hospitalizace, sinusitida, středoušní otitida, bronchitida a/nebo pneumonie) byla 2,8 % (11/388 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s 10,4 % (40/386 pacientů) ve skupině s placebem. Hlavním důvodem nižší celkové incidence komplikací chřipky ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem byla nižší incidence bronchitidy (1,8 % vs. 6,0 %) a sinusitidy (0,3 % vs. 2,1 %).

Pediatričtí pacienti (ve věku od 1 roku do < 12 let)

Ministone-2 (CP40563) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, aktivně kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě granulí pro perorální suspenzi ve srovnání s oseltamivirem u jinak zdravých pediatrických pacientů (ve věku od 1 roku do < 12 let) s příznaky podobnými chřipce.

Celkem 173 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k jednorázové perorální dávce baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti (2 mg/kg pro pacienty s tělesnou hmotností < 20 kg nebo 40 mg pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 20 kg) nebo k oseltamiviru (dávka v závislosti na tělesné hmotnosti) po dobu 5 dnů. Pacienti mohli podle potřeby dostávat paracetamol. Do studie byli zařazeni pacienti s faktory hostitele predisponujícími k rozvoji komplikací (14 %, tj. 25/173). Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3. Primárním cílovým parametrem bylo srovnání bezpečnosti jednorázové dávky baloxaviru marboxilu s 5denním podáváním oseltamiviru dvakrát denně. Sekundárním cílovým parametrem bylo srovnání účinnosti baloxaviru marboxilu s oseltamivirem na základě cílových parametrů účinnosti včetně doby do zmírnění známek a příznaků chřipky (kašel a nazální příznaky, doba do normalizace zdravotního stavu a aktivita a trvání horečky).

Doba do zmírnění známek a příznaků chřipky byla srovnatelná mezi skupinou s baloxavirem marboxilem (medián 138,1 hodiny [95% CI: 116,6; 163,2]) a skupinou s oseltamivirem (medián

150 hodin [95% CI: 115,0; 165,7]) (viz tabulka 7).

Tabulka 7. Doba do zmírnění známek a příznaků chřipky, populace ITTI

Medián doby trvání horečky u skupiny s baloxavirem marboxilem (41,2 hodiny [95% CI: 24,5; 45,7]) byl srovnatelný se skupinou s oseltamivirem (46,8 hodiny [95% CI: 30,0; 53,5]).

Celková incidence komplikací chřipky (úmrtí, hospitalizace, pneumonie, bronchitida, sinusitida, středoušní zánět, encefalitida/encefalopatie, febrilní křeče, myozitida) byla 7,4 % (6/81 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem a 7 % (3/43 pacientů) ve skupině s oseltamivirem. Incidence středoušního zánětu byla 3,7 % (3/81 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem a 4,7 % (2/43 pacientů) ve skupině s oseltamivirem. Sinusitida, pneumonie a bronchitida se vyskytly vždy u jednoho pacienta ve skupině s baloxavirem marboxilem a febrilní křeče u jednoho pacienta ve skupině s oseltamivirem.

Pediatričtí pacienti (ve věku < 1 rok)

Ministone-1 (CP40559) byla multicentrická, jednoramenná, otevřená studie hodnotící bezpečnost, farmakokinetiku a účinnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu u pediatrických pacientů (ve věku < 1 rok) s příznaky podobnými chřipce. Nejmladší zařazený pacient byl ve věku 3 týdnů. Účinnost u pacientů ve věku < 1 rok byla extrapolována na základě srovnání expozice u dospělých a starších dětí.

Celkem 48 pacientů dostalo jednorázovou perorální dávku baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné

hmotnosti a věku (2 mg/kg pro pacienty ve věku ≥ 3 měsíce (n = 39), 1 mg/kg pro pacienty ve věku

≥ 4 týdny až < 3 měsíce (n = 8) a 1 mg/kg pro pacienty ve věku < 4 týdny (n = 1)).

Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3. Primárním cílem bylo zhodnotit bezpečnost a farmakokinetiku jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu. Sekundárním cílem bylo zhodnotit účinnost baloxaviru marboxilu na základě cílových parametrů účinnosti včetně doby do zmírnění příznaků chřipky (kašel a nazální příznaky, doba do normalizace zdravotního stavu a aktivita a trvání horečky). Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.

Postexpoziční profylaxe chřipky

Blockstone (1719T0834) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 prováděná u 749 subjektů v Japonsku, hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet nebo jednorázové dávky baloxaviru marboxilu ve formě granulí pro perorální suspenzi ve srovnání s placebem v postexpoziční profylaxi chřipky. Subjekty byly osoby žijící v domácnosti v kontaktu s indexovými pacienty infikovanými virem chřipky.

Celkem 607 subjektů ve věku ≥ 12 let a 142 subjektů ve věku od 1 roku do < 12 let dostalo buď baloxavir marboxil dávkovaný v závislosti na tělesné hmotnosti jako v léčebných studiích, nebo placebo. Většina subjektů (73,0 %) byla zařazena během 24 hodin od nástupu příznaků ve skupině s indexovými pacienty. U indexových pacientů převládaly kmeny viru chřipky podtypu A/H3 (48,6 %) a A/H1N1pdm (47,5 %), po kterých následoval virus chřipky typu B (0,7 %).

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl subjektů v domácnosti, které byly infikovány virem

chřipky a měly horečku a nejméně jeden respirační příznak v době ode dne 1 do dne 10.

Ve skupině s baloxavirem marboxilem došlo ke statisticky významnému snížení podílu subjektů s laboratorním průkazem klinického obrazu chřipky z 13,6 % ve skupině s placebem na 1,9 % ve skupině s baloxavirem marboxilem (viz tabulka 8).

Tabulka 8. Podíl subjektů s virem chřipky, horečkou a nejméně jedním respiračním příznakem

(baloxavir vs. placebo)

*Populace s modifikovaným léčebným záměrem (modified intention-to-treat; mITT) zahrnovala všechny randomizované subjekty, které dostávaly studovaný léčivý přípravek a měly k dispozici údaje o účinnosti po výchozím stavu mezi členy domácnosti indexových pacientů infikovaných virem chřipky. Populace mITT byla analyzována jako randomizovaná.

Absorpce

Baloxavir marboxil je po perorálním podání rozsáhle konvertován na aktivní metabolit baloxavir. Plazmatická koncentrace baloxaviru marboxilu je velmi nízká nebo pod hranicí kvantifikace (< 0,100 ng/ml).

Farmakokinetické (PK) parametry baloxaviru byly charakterizovány u zdravých dospělých subjektů a u pacientů s příznaky podobnými chřipce. PK baloxaviru byla nejlépe popsána populačním PK modelem s dvoukompartmentovým dispozičním modelem s absorpčními a eliminačními procesy prvního řádu včetně modelu sigmoid-Emax pro kvantifikaci zrání clearance s věkem u kojenců. Bylo zjištěno, že tělesná hmotnost a rasa mají významný vliv na PK.

U dospělých po jednorázovém podání baloxaviru marboxilu v terapeutických dávkách byly odhadované průměrné hodnoty AUC0-inf baloxaviru 9 580 a 4 750 ng.hod/ml a odhadované průměrné hodnoty Cmax byly 95,2 a 62,4 ng/ml u asijské, resp. neasijské populace.

Doba do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (tmax) po jednorázovém perorálním podání dávky 80 mg baloxaviru marboxilu je přibližně 4 hodiny při lačnění. Absolutní biologická dostupnost baloxaviru po perorálním podání baloxaviru marboxilu nebyla stanovena.

Vliv stravy

Ve studii účinku stravy po podání baloxaviru marboxilu v dávce 40 mg zdravým dobrovolníkům se maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou (AUC0-inf) baloxaviru snížily o 48 % (geometrický průměr (CV %) 67,6 (40,0) vs. 130 (24,1) ng/ml), resp. o 36 % (geometrický průměr (SD) 4 540 (38,8) vs. 7 090 (19,6) ng.hod/ml) v sytém stavu (s jídlem přibližně 400 až 500 kcal včetně 150 kcal z tuku) ve srovnání se stavem nalačno. Hodnota tmax se vlivem stravy nezměnila. V klinických studiích nebyly žádné klinicky relevantní rozdíly v účinnosti při užívání baloxaviru s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Studie in vitro prokázala vazebnost baloxaviru na bílkoviny v lidském séru, zejména albumin, od 92,9 % do 93,9 %. Zdánlivý distribuční objem baloxaviru během terminální vylučovací fáze (Vz/F) po jednorázovém perorálním podání baloxaviru marboxilu je přibližně 1 180 l u subjektů bílé rasy a 647 l u japonských subjektů. Odhadované populační PK parametry byly 260 l pro zdánlivý periferní objem distribuce (Vp/F) a 489 l a 735 l pro zdánlivý centrální objem distribuce (Vc/F) u asijské, resp. neasijské populace.

Biotransformace

Baloxavir je primárně metabolizován UGT1A3 na glukuronid a do malé míry CYP3A4 na sulfoxid. Studie lékových interakcí

Na základě studií lékových interakcí in vitro a in vivo se nepředpokládá, že by baloxavir marboxil a baloxavir inhibovaly isozymy skupin CYP nebo UGT nebo vyvolávaly relevantní indukci enzymů CYP.

Na základě studií transportérů in vitro a studií lékových interakcí in vivo se nepředpokládá žádná relevantní farmakokinetická interakce mezi baloxavirem marboxilem nebo baloxavirem a léky, které jsou substráty následujících transportérů: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 nebo MATE2K.

Exkrece

Po jednorázovém perorálním podání 40 mg baloxaviru marboxilu značeného ¹⁴C se stolicí vyloučilo 80,1 % celkové radioaktivity a močí 14,7 % (množství baloxaviru vyloučeného močí odpovídalo 3,3 % podané dávky a množství baloxaviru vyloučeného stolicí odpovídalo 48,7 % podané dávky).

Eliminace

Hodnoty zdánlivé clearance (Cl/F) baloxaviru po perorálním podání stanovené odhadem v populačních

PK analýzách byly 5,47 l/h a 11,02 l/h u asijské, resp. neasijské populace.

Po jednorázovém perorálním podání baloxaviru marboxilu je zdánlivý terminální poločas vylučování (t1/2,z) baloxaviru 79,1; 50,3 a 29,4 hodiny u dospělých, dospívajících a pediatrických subjektů bílé rasy. Na základě populační farmakokinetické analýzy se zdánlivá perorální clearance baloxaviru (Cl/F) a zdánlivý distribuční objem pro centrální kompartment (Vc/F) zvyšují s tělesnou hmotností s různými exponenty, což vede ke kratšímu poločasu vylučování u pacientů s nižší tělesnou hmotností (tj. kratší t1/2 u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými (viz tabulka 9 a odstavec „Rasa“ níže).

Tabulka 9. Poločas vylučování baloxaviru podle věku a rasy

Linearita/nelinearita

Po jednorázovém perorálním podání baloxaviru marboxilu je farmakokinetika baloxaviru při rozmezí

dávky od 6 mg do 80 mg lineární. Zvláštní populace

Tělesná hmotnost

Podle populační farmakokinetické analýzy představuje tělesná hmotnost významnou kovariátu farmakokinetiky baloxaviru , a to nezávisle na věku. Doporučené dávkování baloxaviru marboxilu u dospělých i pediatrických pacientů závisí na tělesné hmotnosti (viz bod 4.2).

Pohlaví

Při populační farmakokinetické analýze nebyl zjištěn klinicky relevantní vliv pohlaví na farmakokinetiku baloxaviru. Úprava dávky podle pohlaví se nevyžaduje.

Rasa

Podle populační farmakokinetické analýzy představuje rasa kovariátu pro Cl/F a Vc/F baloxaviru nezávislou na věku vedle tělesné hmotnosti; úprava dávky baloxaviru marboxilu podle rasy se však nevyžaduje.

Věk

Podle populační farmakokinetické analýzy na základě plazmatických koncentrací baloxaviru z klinických studií se subjekty ve věku od 1 roku do 85 let nepředstavoval věk relevantní kovariátu pro farmakokinetiku baloxaviru. V populační PK analýze zahrnující 57 pediatrických pacientů ve věku do 1 roku věk významně ovlivňoval Cl/F baloxaviru; odhadovaný poločas zrání byl 38,3 týdne. Nicméně, žádná úprava dávky baloxaviru marboxilu v závislosti na věku není vyžadována.

Pediatrická populace

Údaje o farmakokinetice baloxaviru byly zaznamenané u pacientů ve věku od 3 týdnů do < 12 let. Režim dávkování v závislosti na tělesné hmotnosti (2 mg/kg až do 20 kg a 40 mg pro ≥ 20 kg) poskytuje v pediatrické populaci podobné expozice baloxaviru jako u terapeutických dávek baloxaviru marboxilu u dospělých (40 mg pro dospělé pacienty s tělesnou hmotností < 80 kg a 80 mg pro dospělé pacienty s tělesnou hmotností ≥ 80 kg) v asijské i neasijské populaci (viz tabulka 10).

Tabulka 10. Průměrné hodnoty (5. – 95. percentil) farmakokinetických parametrů baloxaviru

u neasijských pacientů ve věku od 3 týdnů po podání jednorázové dávky baloxaviru marboxilu

* Dávkovací schéma je založeno na tělesné hmotnosti: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg až < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;

** U věkových kategorií, u kterých nebyly provedeny farmakokinetické (PK) observace při doporučené dávce baloxaviru marboxilu, populační farmakokinetické modelování predikuje, že dávka 2 mg/kg u dětí ve věku 22 dnů až 3 měsíce, navodí podobnou expozici jako u dospělých a starších dětí.

***N/A: Není k dispozici

Farmakokinetika baloxaviru u pediatrických pacientů ve věku < 3 týdny nebyla stanovena.

Starší pacienti

Farmakokinetické údaje pro 181 pacientů ve věku ≥ 65 let prokazují podobnou expozici baloxaviru v plazmě jako pro pacienty ve věku ≥ 12 let až 64 let.

Porucha funkce jater

Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice baloxaviru mezi pacienty

s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída A a B podle Childa a Pugha) ve srovnání se zdravými kontrolními osobami s normální funkcí jater.

Farmakokinetika u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla hodnocena (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku baloxaviru marboxilu nebo baloxaviru nebyl hodnocen.

Změna vylučování baloxaviru marboxilu nebo baloxaviru se při poruše funkce ledvin nepředpokládá.

Jádro tablety

Monohydrát laktózy

Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Povidon K 25 (E 1201) Mikrokrystalická celulóza (E 460) Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety

Hypromelóza (E 464) Mastek (E 553b)

Oxid titaničitý (E 171)

Neuplatňuje se.

Xofluza 20 mg a 40 mg potahované tablety

7 let

Xofluza 80 mg potahované tablety

5 let

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Blistr (OPA/hliníková fólie/PVC uzavřené hliníkovou fólií).

Velikosti balení

Xofluza 20 mg potahované tablety

Jeden blistr obsahující 2 potahované tablety Xofluza 40 mg potahované tablety

Jeden blistr obsahující 1 potahovanou tabletu Jeden blistr obsahující 2 potahované tablety

Xofluza 80 mg potahované tablety

Jeden blistr obsahující 1 potahovanou tabletu

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.