ROACTEMRA 20MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ROACTEMRA 20MG/ML
Revmatoidní artritida (RA)
Přípravek RoActemra v kombinaci s methotrexátem (MTX) je indikován:
-
k léčbě těžké, aktivní a progresivní RA u dospělých pacientů dříve neléčených MTX.
-
k léčbě středně těžké až těžké aktivní RA u dospělých pacientů, kteří na předchozí terapii jedním nebo více tradičními DMARD (disease modifying anti-rheumatic drugs) nebo antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) neodpovídali dostatečně, nebo ji netolerovali.
U těchto pacientů se RoActemra může podávat v monoterapii v případě intolerance MTX nebo
v případě, že pokračující léčba MTX je nevhodná.
Bylo prokázáno, že přípravek RoActemra snižuje rychlost progrese kloubního poškození měřeného pomocí RTG vyšetření a zlepšuje fyzické funkce, pokud je podáván v kombinaci s MTX.
Onemocnění koronavirem 2019 (covid-19)
Přípravek RoActemra je indikován k léčbě covid-19 u dospělých pacientů, kteří užívají systémové
kortikosteroidy a vyžadují doplňkovou oxygenoterapii nebo mechanickou ventilaci.
Systémová juvenilní idiopatická artritida (sJIA)
Přípravek RoActemra je indikován k léčbě aktivní sJIA u pacientů ve věku 2 let a starších, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) a systémovými kortikoidy. Přípravek RoActemra lze podávat v monoterapii (v případě intolerance MTX nebo pokud léčba MTX není vhodná) nebo v kombinaci s MTX.
Juvenilní idiopatická polyartritida (pJIA)
Přípravek RoActemra v kombinaci s MTX je indikován k léčbě pJIA (s pozitivním nebo negativním revmatoidním faktorem a rozšířenou oligoartritidou) u pacientů ve věku 2 let a starších, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu MTX. Přípravek RoActemra lze podávat jako monoterapii při intoleranci MTX nebo pokud není pokračování v léčbě MTX vhodné.
Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)
Přípravek RoActemra je indikován k léčbě těžkého nebo život ohrožujícího CRS vyvolaného léčbou CAR T lymfocyty (T lymfocyty upravené pomocí chimérického antigenního receptoru) u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 let.
Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou RA, onemocněním
covid-19, sJIA, pJIA nebo CRS.
Všichni pacienti léčení přípravkem RoActemra musí obdržet Kartu pacienta. Dávkování
Pacienti s RA
Doporučená dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti, podaná jednou za čtyři týdny.
U pacientů, jejichž tělesná hmotnost je vyšší než 100 kg, se dávky přesahující 800 mg/infuzi nedoporučují (viz bod 5.2).
Dávky vyšší než 1,2 g nebyly v klinických studiích hodnoceny (viz bod 5.1).
Úpravy dávky z důvodu laboratorních odchylek (viz bod 4.4)
-
Odchylky hodnot jaterních enzymů
Laboratorní hodnota Opatření Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné.Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí snižte dávku tocilizumabu na 4 mg/kg nebo přerušte léčbu, dokud nedojde k normalizaci hodnot alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST).Léčbu znovu začněte dávkou 4 mg/kg nebo 8 mg/kg, pokud je to klinicky vhodné. Přerušte podávání tocilizumabu, dokud nebude hodnota < 3× ULN a potépostupujte dle výše uvedeného doporučení pro hodnoty v rozmezí > 1 až 3 × ULN. -
1 až 3 × horní hranice normálních hodnot (ULN)
-
3 až 5 × ULN
Laboratorní hodnota Opatření (potvrzené opakovaným vyšetřením, viz bod 4.4) Při přetrvávajících vzestupech na > 3 × ULN ukončete léčbu. Ukončete léčbu. -
5 × ULN
-
-
Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC)
U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni tocilizumabem a u nichž je absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší
než 2 × 109/l, se zahájení léčby nedoporučuje.
Laboratorní hodnota(buňky × 109/l) Opatření ANC > 1 Udržujte dávku. ANC 0,5 až 1 Přerušte podávání tocilizumabu.Pokud se ANC zvýší na > 1 × 109/l, léčbu znovu začněte dávkou 4 mg/kg a zvyšte na 8 mg/kg, pokud je to klinicky vhodné. ANC < 0,5 Ukončete léčbu. -
Nízký počet trombocytů
Laboratorní hodnota(buňky × 103/µl) Opatření 50 až 100 Přerušte podávání tocilizumabu.Pokud bude počet trombocytů > 100 × 103/µl, léčbu přípravkem RoActemra znovu začněte dávkou 4 mg/kg a zvyšte na 8 mg/kg, pokud je to klinicky vhodné. < 50 Ukončete léčbu. Pacienti s onemocněním covid-19
Dávkování doporučené k léčbě onemocnění covid-19 je jednorázová dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti
podaná intravenózní infuzí v délce 60 minut u pacientů užívajících systémové kortikosteroidy
a vyžadujících doplňkovou oxygenoterapii nebo mechanickou ventilaci, viz bod 5.1. Jestliže se po první dávce klinické známky nebo příznaky zhorší nebo nezlepší, lze podat jednu dodatečnou infuzi tocilizumabu v dávce 8 mg/kg. Interval mezi oběma infuzemi musí být alespoň 8 hodin.
U pacientů, jejichž tělesná hmotnost je vyšší než 100 kg, se dávky přesahující 800 mg/infuzi
nedoporučují (viz bod 5.2).
Podání tocilizumabu se nedoporučuje u pacientů s onemocněním covid-19, kteří mají jakékoliv
z následujících abnormálních výsledků laboratorních vyšetření:
Druh laboratorního vyšetření Laboratorní hodnota Opatření Jaterní enzymy Podání tocilizumabu senedoporučuje Absolutní počet neutrofilů < 1 × 109/l Počet krevních destiček < 50 × 103/µl -
10 × ULN
Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) (dospělí a pediatričtí pacienti)
Doporučená dávka pro léčbu CRS podávaná v 60minutové intravenózní infuzi je 8 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg nebo 12 mg/kg u pacientů s hmotností menší než 30 kg. Tocilizumab lze podávat samostatně nebo v kombinaci s kortikosteroidy.
Pokud po první dávce nedojde k žádnému klinickému zlepšení známek a příznaků CRS, lze podat až 3 další dávky tocilizumabu. Interval mezi následnými dávkami musí být alespoň 8 hodin. Dávky vyšší než 800 mg v jedné infuzi se u pacientů s CRS nedoporučují.
Pacienti se závažným nebo život ohrožujícím CRS mají často cytopenii nebo zvýšené hodnoty ALT
nebo AST v důsledku základního maligního onemocnění před lymfodepleční chemoterapií nebo CRS. Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U starších pacientů ve věku > 65 let není požadována úprava dávkování.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není požadována úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebylo podávání tocilizumabu studováno (viz bod 5.2).
U těchto pacientů musí být renální funkce pečlivě monitorovány.
Porucha funkce jater
U pacientů s jaterním onemocněním nebylo podávání tocilizumabu studováno, proto nemůže být doporučena žádná úprava dávkování.
Pediatrická populace Pacienti se sJIA
Doporučené dávkování u pacientů starších 2 let je 8 mg/kg jednou za 2 týdny u pacientů s tělesnou hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg nebo 12 mg/kg jednou za 2 týdny u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg. Dávku je třeba vypočítat na základě tělesné hmotnosti pacienta při každém podání. Dávku je třeba změnit pouze na základě odpovídající změny tělesné hmotnosti pacienta v průběhu času.
Bezpečnost a účinnost intravenózně podávaného tocilizumabu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale nelze vydat žádné doporučení ohledně dávkování.
U pacientů se sJIA se doporučuje přerušení dávkování tocilizumabu z důvodu laboratorních odchylek uvedených v tabulkách níže. Pokud je to vhodné, je třeba dávky současně podávaného MTX a/nebo dalších léčivých přípravků upravit nebo dávkování ukončit a dávkování tocilizumabu přerušit, dokud nedojde ke zhodnocení klinického stavu. Vzhledem k tomu, že existují další související stavy, které mohou ovlivnit laboratorní hodnoty u pacientů se sJIA, mělo by být rozhodnutí, zda přerušit léčbu tocilizumabem z důvodu laboratorních odchylek, založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta.
-
-
Odchylky hodnot jaterních enzymů
Laboratorní hodnota Opatření Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné.Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí přerušte podávánítocilizumabu, dokud nedojde k normalizaci hodnot ALT/AST. Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné.Přerušte podávání tocilizumabu, dokud nebude hodnota < 3 × ULN a potépostupujte dle výše uvedeného doporučení pro hodnotyv rozmezí > 1 až 3 × ULN. Ukončete léčbu tocilizumabem.Rozhodnutí, zda u pacientů se sJIA přerušit léčbu z důvodu laboratorních odchylek, musí být založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta. -
1 až 3 × ULN
-
3 až 5 × ULN
-
5 × ULN
-
-
Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC)
Laboratorní hodnota (buňky × 109/l) Opatření ANC > 1 Udržujte dávku. ANC 0,5 až 1 Přerušte podávání tocilizumabu.Pokud se ANC zvýší na > 1 × 109/l, léčbu znovu začněte. ANC < 0,5 Ukončete léčbu.Rozhodnutí, zda u pacientů se sJIA přerušit léčbu z důvodu laboratorních odchylek, musí být založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta. -
Nízký počet trombocytů
Laboratorní hodnota(buňky × 103/µl) Opatření 50 až 100 Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné. Přerušte podávání tocilizumabu.Pokud bude počet trombocytů > 100 × 103/µl, léčbu znovu začněte. < 50 Ukončete léčbu tocilizumabem.Rozhodnutí, zda u pacientů se sJIA přerušit léčbu z důvodu laboratorních odchylek, musí být založeno na lékařském zhodnocení jednotlivého pacienta. Nejsou dostupné dostatečné klinické údaje pro posouzení dopadu snížení dávky tocilizumabu u pacientů se sJIA, u kterých se objevily laboratorní odchylky.
Dostupné údaje naznačují, že ke klinickému zlepšení dochází během 6 týdnů od zahájení léčby tocilizumabem. U pacientů, u kterých nedojde v tomto období ke zlepšení, je třeba pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.
Pacienti s pJIA
Doporučené dávkování u pacientů starších 2 let je 8 mg/kg jednou za 4 týdny u pacientů s tělesnou hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg nebo 10 mg/kg jednou za 4 týdny u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg. Dávku je třeba vypočítat na základě tělesné hmotnosti pacienta při každém podání. Dávku je třeba změnit pouze na základě odpovídající změny tělesné hmotnosti pacienta v průběhu času.
Bezpečnost a účinnost intravenózně podávaného tocilizumabu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale nelze vydat žádné doporučení ohledně dávkování.
U pacientů s pJIA se doporučuje přerušit podávání tocilizumabu z důvodu laboratorních odchylek uvedených v tabulkách níže. Pokud je to vhodné, je třeba dávky současně podávaného MTX a/nebo dalších léčivých přípravků upravit nebo jejich podávání ukončit a léčbu tocilizumabem přerušit, dokud nedojde k vyhodnocení klinického stavu. Vzhledem k tomu, že existuje mnoho dalších přidružených onemocnění, která mohou ovlivnit laboratorní hodnoty u pacientů s pJIA, mělo by být rozhodnutí, zda přerušit léčbu tocilizumabem z důvodu laboratorních odchylek, založeno na lékařském posouzení stavu jednotlivého pacienta.
-
Odchylky hodnot jaterních enzymů
Laboratorní hodnota Opatření ≥ 1 až 3 × ULN Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné.Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí přerušte podávánítocilizumabu, dokud nedojde k normalizaci hodnot ALT/AST. ≥ 3 až 5 × ULN Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné.Přerušte podávání tocilizumabu, dokud nebude hodnota < 3 × ULN a poté postupujte dle výše uvedeného doporučení pro hodnoty v rozmezí > 1 až 3 × ULN. ≥ 5 × ULN Ukončete léčbu tocilizumabem.Rozhodnutí, zda u pacientů s pJIA přerušit léčbu z důvodu laboratorních odchylek, musí být založeno na lékařském posouzení stavu jednotlivého pacienta. -
Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC)
Laboratorní hodnota (buňky × 109/l) Opatření ANC > 1 Udržujte dávku. ANC 0,5 až 1 Přerušte podávání tocilizumabu.Pokud se ANC zvýší na > 1 × 109/l, léčbu znovu zahajte. ANC < 0,5 Ukončete léčbu tocilizumabem.Rozhodnutí, zda u pacientů s pJIA přerušit léčbu z důvodu laboratorních odchylek, musí být založeno na lékařském posouzení stavu jednotlivého pacienta. -
Nízký počet trombocytů
| Laboratorní hodnota(buňky × 103/µl) | Opatření |
| 50 až 100 | Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné. Přerušte podávání tocilizumabu.Pokud bude počet trombocytů > 100 × 103/µl, léčbu znovu začněte. |
| < 50 | Ukončete léčbu tocilizumabem.Rozhodnutí, zda u pacientů s pJIA přerušit léčbu z důvodu laboratorních odchylek, musí být založeno na lékařském posouzení stavu jednotlivého pacienta. |
Snížení dávky tocilizumabu z důvodu laboratorních odchylek nebylo u pacientů s pJIA studováno. Dostupné údaje naznačují, že ke klinickému zlepšení dochází během 12 týdnů od zahájení léčby
tocilizumabem. U pacientů, u kterých nedojde v tomto období ke zlepšení, je třeba pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.
CRS
Tocilizumab lze u pediatrických pacientů (ve věku od 2 let) použít ve stejné dávce jako u dospělých při CRS. Viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání, podkapitola Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) (dospělí a pediatričtí pacienti).
Způsob podání
Po naředění má být tento léčivý přípravek podáván formou 1 hodinu trvající intravenózní infuze. Při výskytu známek a příznaků infuzní reakce je třeba infuzi zpomalit nebo zastavit a okamžitě musí být podán vhodný léčivý přípravek/poskytnuta podpůrná péče (viz bod 4.4).
Pacienti s RA, sJIA, pJIA, CRS a onemocněním covid-19 s tělesnou hmotností ≥ 30 kg
Tento léčivý přípravek je třeba naředit na konečný objem 100 ml sterilním, nepyrogenním injekčním
roztokem chloridu sodného s koncentrací 9 mg/ml (0,9%) za dodržení aseptických podmínek. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Pacienti se sJIA, pJIA a CRS s tělesnou hmotností < 30 kg
Tento léčivý přípravek je třeba naředit na konečný objem 50 ml pomocí sterilního, nepyrogenního
injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) za dodržení aseptických podmínek. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní, závažné infekce s výjimkou onemocnění covid-19 (viz bod 4.4)
Zpětná zjistitelnost
Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být název a číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány.
Pacienti s RA, pJIA a sJIA
Infekce
U pacientů léčených imunosupresivy včetně tocilizumabu byly hlášeny závažné, někdy fatální infekce (viz bod 4.8). Léčba nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí (viz bod 4.3). Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, podávání tocilizumabu musí být až do doby, než je infekce pod kontrolou, přerušeno (viz bod 4.8). Lékaři mají být opatrní, pokud zvažují použití tohoto léčivého přípravku u pacientů s anamnézou rekurentních nebo chronických infekcí nebo se základními onemocněními (např. divertikulitidou, diabetem a intersticiálním plicním onemocněním), které mohou pacienty predisponovat k infekcím.
U pacientů podstupujících biologickou léčbu je doporučena kvůli časné detekci závažných infekcí zvýšená pozornost, protože známky a příznaky akutního zánětu mohou být zastřeny a může být potlačena akutní fáze reakce. Při vyšetřování pacienta z důvodu možné infekce je třeba vzít v úvahu vliv tocilizumabu na C-reaktivní protein (CRP), neutrofily a na známky a příznaky infekce. Pacienti (včetně mladších dětí se sJIA nebo pJIA, které možná nejsou zcela schopny popsat příznaky svého onemocnění) a rodiče/opatrovníci pacientů se sJIA nebo pJIA mají být poučeni, aby kontaktovali neprodleně svého lékaře, jakmile se objeví jakékoli známky naznačující infekci, aby mohlo být zajištěno rychlé zhodnocení stavu a vhodná terapie.
Tuberkulóza (TBC)
Stejně jako je doporučeno u jiné biologické léčby, mají být pacienti s RA, pJIA a sJIA před zahájením léčby tocilizumabem vyšetřeni pro možnost latentní TBC infekce. Pacienti s latentní TBC musí být před zahájením léčby léčeni standardní antimykobakteriální terapií. Lékaře je třeba upozornit na riziko falešně negativních výsledků kožních testů na tuberkulózu a interferon gama TBC krevních testů, zvláště u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo mají oslabenou imunitu.
Pacienti mají být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou pomoc, pokud se známky/příznaky (např. přetrvávající kašel, chřadnutí/úbytek hmotnosti, mírná horečka) naznačující infekci tuberkulózy vyskytnou v průběhu nebo po ukončení léčby tímto léčivým přípravkem.
Reaktivace viru
Reaktivace viru (např. viru hepatitidy B) byla zaznamenána u biologické léčby RA. Z klinických studií
s tocilizumabem byli pacienti, kteří měli pozitivní test na hepatitidu, vyloučeni.
Komplikace divertikulitidy
Případy divertikulární perforace jako komplikace divertikulitidy byly při léčbě tocilizumabem u pacientů s RA zaznamenány méně často (viz bod 4.8). Tento léčivý přípravek má být používán s opatrností u pacientů s dřívější anamnézou intestinální ulcerace nebo divertikulitidy. Pacienti s
příznaky, které by mohly naznačovat komplikace divertikulitidy, jako je bolest břicha, krvácení a/nebo nevysvětlitelné změny vyměšovacích stereotypů s horečkou, musí být okamžitě vyšetřeni pro možnost časné identifikace divertikulitidy, která může být spojena s gastrointestinální perforací.
Hypersenzitivní reakce
V souvislosti s infuzí tocilizumabu byly zaznamenány závažné hypersenzitivní reakce (viz bod 4.8). Tyto reakce mohou být závažnější a potenciálně fatální u pacientů, u nichž se objevily hypersenzitivní reakce v průběhu předchozích infuzí, přestože byli premedikováni steroidy a antihistaminiky. Pro případ anafylaktické reakce během léčby má být okamžitě dostupná adekvátní léčba. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo jiná závažná hypersenzitivní reakce/závažná reakce související s infuzí, musí se podávání tocilizumabu okamžitě přerušit a léčba musí být trvale ukončena.
Aktivní jaterní onemocnění a jaterní poškození
Léčba tocilizumabem, zvláště pokud je podáván současně s MTX, může být spojena se zvýšením jaterních aminotransferáz, proto pacientům s aktivním jaterním onemocněním nebo jaterním poškozením má být věnována pozornost (viz body 4.2 a 4.8).
Hepatotoxicita
Při léčbě tocilizumabem bylo často hlášeno přechodné nebo intermitentní mírné až středně závažné zvýšení jaterních aminotransferáz (viz bod 4.8). Pokud byl v kombinaci s tocilizumabem podáván potenciálně hepatotoxický léčivý přípravek (např. MTX), bylo pozorováno zvýšení frekvence těchto elevací. V případě, že je to klinicky odůvodněno, je třeba zvážit provedení dalších jaterních testů, včetně testů na bilirubin.
Při léčbě tocilizumabem bylo pozorováno závažné polékové poškození jater zahrnující akutní jaterní selhání, hepatitidu a ikterus (viz bod 4.8). Závažné poškození jater se vyskytlo od 2 týdnů do více než 5 let od zahájení léčby. Byly hlášeny případy jaterního selhání vedoucí k transplantaci jater. Pacienti musí být poučeni o nutnosti vyhledat okamžitě lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou známky a příznaky poškození jater.
Zahájení léčby u pacientů s elevací ALT (alaninaminotransferáza) nebo AST (aspartátaminotransferáza) > 1,5 × ULN má být věnována zvýšená pozornost. U pacientů s RA, pJIA a sJIA s výchozími hodnotami ALT nebo AST > 5 × ULN není léčba doporučena.
U pacientů s RA, pJIA a sJIA je třeba ALT/AST monitorovat jednou za 4 až 8 týdnů po dobu prvních 6 měsíců léčby a následně jednou za 12 týdnů. Doporučené úpravy dávkování, včetně ukončení podávání tocilizumabu, na základě hladin aminotransferáz jsou uvedeny v bodě 4.2. Při elevaci ALT nebo AST > 3-5 × ULN, která je potvrzena opakovanými testy, musí být léčba přerušena.
Hematologické odchylky
Při léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg v kombinaci s MTX byl pozorován pokles neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8). U pacientů, kteří byli předtím léčeni antagonistou TNF, může existovat zvýšené riziko neutropenie.
U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni tocilizumabem a u nichž je ANC nižší než 2 × 109/l, se zahájení léčby nedoporučuje. Pokud je zvažováno zahájení léčby u pacientů s nízkým počtem trombocytů (tj. počet trombocytů nižší než 100 × 103/µl), má jim být věnována zvláštní pozornost. U pacientů s RA, pJIA a sJIA, u kterých je ANC < 0,5 × 109/l nebo počet trombocytů < 50 × 103/µl, se nedoporučuje pokračovat v léčbě.
Těžká neutropenie může být spojena se zvýšeným rizikem závažných infekcí, ačkoliv zřejmá spojitost mezi snížením počtu neutrofilů a výskytem závažných infekcí nebyla doposud v klinických studiích s tocilizumabem zjištěna.
U pacientů s RA je třeba počet neutrofilů a trombocytů monitorovat 4 až 8 týdnů po zahájení terapie a následně podle správné klinické praxe. Doporučené úpravy dávky na základě počtu ANC a neutrofilů viz bod 4.2.
U pacientů se pJIA a sJIA je třeba počet neutrofilů a trombocytů monitorovat v době druhé infuze a poté podle zásad správné klinické praxe, viz bod 4.2.
Lipidové parametry
U pacientů léčených tocilizumabem bylo pozorováno zvýšení lipidových parametrů, včetně hladiny celkového cholesterolu, lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) a triglyceridů (viz bod 4.8). U většiny pacientů, kteří odpověděli na léčbu hypolipidemiky, nedošlo ke zvýšení aterogenního indexu ani zvýšení celkového cholesterolu.
U pacientů s RA, pJIA a sJIA je třeba provést stanovení lipidových parametrů 4 až 8 týdnů po zahájení léčby. Pacienti mají být léčeni podle místních klinických doporučení pro léčbu hyperlipidémie.
Neurologické poruchy
Lékař má věnovat pozornost příznakům, které by mohly naznačovat nový nástup centrální demyelinizační poruchy. Jaký má tocilizumab potenciál pro rozvoj centrální demyelinizace, není zatím známo.
Malignity
U pacientů s RA je riziko maligního onemocnění zvýšené. Riziko malignity mohou zvyšovat i imunomodulační léčivé přípravky. Klinická data nejsou dostatečná k určení potenciální incidence malignit následujících po expozici tocilizumabu. Dlouhodobá bezpečnostní zhodnocení zatím probíhají.
Očkování
Vzhledem k tomu, že nebyla stanovena jejich bezpečnost, nesmí se při podávání tohoto léčivého přípravku aplikovat živé nebo atenuované vakcíny. V randomizované otevřené studii byli dospělí pacienti s RA, kteří byli léčeni tocilizumabem a MTX, schopni účinné odpovědi na 23valentní pneumokokovou polysacharidovou vakcínu a vakcínu obsahující toxoid tetanu, srovnatelné s odpovědí u pacientů léčených pouze MTX. Doporučuje se, aby všichni pacienti, zvláště pacienti se pJIA a sJIA, měli aktuálně zajištěnou veškerou imunizaci v souladu se současnými imunizačními pokyny před zahájením léčby. Interval mezi očkováním živou očkovací látkou a zahájením léčby má být v souladu se současnými očkovacími pokyny s ohledem na imunosupresivní přípravky.
Kardiovaskulární riziko
Pacienti s RA mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění a musí být standardně vyšetřováni pro jejich rizikové faktory (např. hypertenze, hyperlipidémie).
Kombinace s antagonisty TNF
Nejsou žádné zkušenosti s použitím tocilizumabu s antagonisty TNF nebo další biologickou léčbou u pacientů s RA, pJIA nebo sJIA. Tento léčivý přípravek není doporučen k používání spolu s dalšími biologickými látkami.
Pacienti s onemocněním covid-19
-
U pacientů, kteří nemají zvýšené hodnoty CRP, nebyla účinnost tohoto léčivého přípravku
v léčbě onemocnění covid-19 stanovena, viz bod 5.1.
-
Pacientům s onemocněním covid-19, kteří nedostávají systémové kortikosteroidy, nesmí být tento léčivý přípravek podáván, protože v této podskupině není možné vyloučit zvýšení mortality, viz bod 5.1.
Infekce
Tento léčivý přípravek nemá být podáván pacientům s onemocněním covid-19, kteří mají jakoukoliv další závažnou aktivní infekci. Lékaři mají být opatrní, pokud zvažují použití tocilizumabu u pacientů s anamnézou rekurentních nebo chronických infekcí nebo se základními onemocněními (např. divertikulitidou, diabetem a intersticiálním plicním onemocněním), která mohou pacienty predisponovat k infekcím.
Hepatotoxicita
Pacienti hospitalizovaní s onemocněním covid-19 mohou mít zvýšené hladiny ALT nebo AST. Za jednu z komplikací těžkého onemocnění covid-19 se považuje multiorgánové selhání s postižením jater. Při rozhodování o podání tocilizumabu je třeba zohlednit možný přínos léčby onemocnění covid-19 v porovnání s potenciálními riziky akutní léčby tocilizumabem. U pacientů s onemocněním covid -19, kteří mají zvýšené hladiny ALT nebo AST > 10 × ULN se léčba tocilizumabem nedoporučuje. U pacientů s onemocněním covid-19 je třeba monitorovat ALT/AST v souladu
s platnou standardní klinickou praxí.
Hematologické odchylky
U pacientů s onemocněním covid-19, u kterých je ANC < 1 × 109/l nebo počet
trombocytů < 50 × 103/μl, se léčba nedoporučuje. Je třeba sledovat počet neutrofilů a trombocytů
v souladu s platnou standardní klinickou praxí, viz bod 4.2.
Pediatrická populace
Pacienti se sJIA
U pacientů se sJIA se může rozvinout syndrom aktivace makrofágů (MAS, macrophage activation syndrome), což je závažná život ohrožující komplikace. V klinických studiích nebyl tocilizumab u pacientů hodnocen při epizodách aktivního MAS.
Sodík
Po naředění s 0,9% roztokem chloridu sodného tento léčivý přípravek obsahuje 230,6 mg sodíku
v maximální dávce 800 mg, což odpovídá 11,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Polysorbát 80 (E 433)
Tento léčivý přípravek obsahuje 2 mg polysorbátu 80 v jedné 80mg injekční lahvičce, 5 mg polysorbátu 80 v jedné 200mg injekční lahvičce a 10 mg polysorbátu 80 v jedné 400mg injekční lahvičce, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Je třeba vzít v úvahu známé alergie pacientů.
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Současné podání jednorázové dávky tocilizumabu 10 mg/kg s MTX v dávce 10 - 25 mg podávané
jedenkrát týdně nemělo klinicky významný vliv na expozici MTX.
Populační farmakokinetické analýzy neprokázaly žádný vliv MTX, NSAID nebo kortikosteroidů na
clearance tocilizumabu.
Exprese jaterních enzymů CYP450 je potlačena cytokiny, jako je například IL-6, který stimuluje chronický zánět. Exprese CYP450 ale může být reverzibilní, pokud je k terapii přidán silný cytokinový inhibitor, jako je například tocilizumab.
V in vitro studiích s kulturami lidských hepatocytů bylo prokázáno, že IL-6 způsobuje redukci exprese enzymů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Tocilizumab expresi těchto enzymů normalizuje.
Ve studii u pacientů s RA hladiny simvastatinu (CYP3A4) po jedné dávce tocilizumabu poklesly za týden o 57 %, k hodnotám podobným, nebo lehce vyšším, než je pozorováno u zdravých subjektů.
Při zahájení nebo ukončení terapie tocilizumabem musí být pacienti užívající léčivé přípravky, které jsou upravovány individuálně a jsou metabolizovány cestou CYP450 3A4, 1A2 nebo 2C9 (např. methylprednisolon, dexamethason, (s možným abstinenčním syndromem po vysazení perorálních glukokortikoidů), atorvastatin, blokátory kalciových kanálů, teofylin, warfarin, fenprokumon, fenytoin, cyklosporin nebo benzodiazepiny) pečlivě sledováni, protože k udržení terapeutického účinku může být nutné zvýšení dávkování. Vzhledem k relativně dlouhému poločasu eliminace (t1/2)
mohou účinky tocilizumabu na aktivitu enzymů CYP450 přetrvávat i několik týdnů po ukončení
terapie.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 3 měsíce po ukončení terapie používat účinnou
antikoncepci.
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání tocilizumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly zvýšené riziko spontánního potratu/embryo-fetálního úmrtí při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Přípravek RoActemra nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Kojení
Není známo, zda je tocilizumab vylučován do lidského mléka. Vylučování tocilizumabu do mléka u zvířat nebylo studováno. Při rozhodování, zda přerušit kojení, nebo zda přerušit/ukončit léčbu přípravkem RoActemra má být vzat v úvahu prospěch kojení pro dítě a prospěch léčby pro ženu.
Fertilita
Dostupné neklinické údaje nenaznačují vliv léčby tocilizumabem na fertilitu.
Přípravek RoActemra má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, např. závratě (viz bod 4.8).
Shrnutí bezpečnostního profilu
RA, sJIA, pJIA a CRS
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida, bolest hlavy, hypertenze a zvýšené ALT.
Nejzávažnější nežádoucí účinky jsou závažné infekce, komplikovaná divertikulitida a hypersenzitivní reakce.
Onemocnění covid-19
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou zvýšené jaterní aminotransferázy, zácpa a infekce
močových cest.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky z klinických studií a/nebo získané ze spontánních hlášení po uvedení tocilizumabu na trh, kazuistik a případů z neintervenčních studií jsou uvedeny v tabulce 1 a jsou řazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA (SOC). Odpovídající kategorie frekvencí je založena na následující terminologii: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000
až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Pacienti s RA
Tabulka 1. Přehled nežádoucích účinků objevujících se u pacientů s RA dostávajících tocilizumab v monoterapii nebo v kombinaci s MTX nebo dalšími tradičními DMARD ve dvojitě zaslepené, kontrolované části studie nebo v době po uvedení na trh
| SOC (třídy orgánových systémů) dle MedDRA | Kategorie frekvencí s preferovanými termíny | ||||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | |
| Infekce a infestace | Infekce horních cest dýchacích | Flegmóna, pneumonie, orální herpes simplex, herpeszoster | Divertikulitida | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Leukopenie, neutropenie, hypofibrinogene mie | ||||
| Poruchyimunitního systému | Anafylaxe (fatální)1,2,3 | ||||
| Endokrinníporuchy | Hypothyroidismus | ||||
| Poruchy metabolismu avýživy | Hypercholestero lémie* | Hypertriglycer idémie | |||
| Poruchy nervovéhosystému | Bolest hlavy,závrať | ||||
| Poruchy oka | Konjunktivitida | ||||
| Cévní poruchy | Hypertenze | ||||
| Respirační, hrudnía mediastinální poruchy | Kašel, dyspnoe | ||||
| Gastrointestinální poruchy | Bolest břicha, ulcerace v ústech,gastritida | Stomatitida,žaludeční vřed | |||
| Poruchy jater ažlučových cest | Polékové poškození jater, hepatitida, ikterus | Jaterní selhání | |||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka, pruritus,kopřivka | Stevensův-Johnsonůvsyndrom3 | |||
| Poruchy ledvin amočových cest | Nefrolithiáza | ||||
| Celkové poruchy areakce v místěaplikace | Periferní otok,hypersenzitivní reakce | ||||
| SOC (třídy orgánových systémů) dle MedDRA | Kategorie frekvencí s preferovanými termíny | ||||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | |
| Vyšetření | Zvýšení jaterních aminotransferáz, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšenícelkového bilirubinu* | ||||
* Včetně zvýšených hodnot získaných v rámci běžného laboratorního sledování (viz text níže)
1 Viz bod 4.3
2 Viz bod 4.4
3 Tento nežádoucí účinek byl identifikován v rámci sledování v době po uvedení na trh, nebyl ale pozorován
v kontrolovaných klinických hodnoceních. Kategorie frekvencí byla odhadnuta jako horní limit 95% intervalu spolehlivosti
vypočítaného na základě celkového počtu pacientů vystavených tocilizumabu v klinických hodnoceních.
Pacienti s onemocněním covid-19
Hodnocení bezpečnosti přípravku RoActemra při léčbě onemocnění covid-19 bylo založeno na 3 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (studie ML42528, WA42380 a WA42511). V těchto studiích užívalo tocilizumab celkem 974 pacientů. Soubor bezpečnostních údajů ze studie RECOVERY byl omezený a není zde uveden.
Následující nežádoucí účinky, řazené podle SOC dle MedDRA, uvedené v tabulce 2 byly potvrzeny na
základě příhod, které se vyskytly alespoň u 3 % pacientů léčených tocilizumabem a častěji než
u pacientů s placebem v souhrnné populaci hodnotitelné z hlediska bezpečnosti v klinických studiích ML42528, WA42380 a WA42511.
Tabulka 2. Přehled nežádoucích účinků1zjištěných v souhrnné populaci hodnotitelné z hlediska bezpečnosti v klinických studiích s tocilizumabem u pacientů s onemocněním covid-192
| SOC dle MedDRA | Preferované termíny a četnost Časté |
| Infekce a infestace | Infekce močových cest |
| Poruchy metabolismu avýživy | Hypokalemie |
| Psychiatrické poruchy | Úzkost, nespavost |
| Cévní poruchy | Hypertenze |
| Gastrointestinální poruchy | Zácpa, průjem, nauzea |
| Poruchy jater ažlučových cest | Zvýšené jaterní aminotransferázy |
1 Pacienti jsou započteni do jednotlivých kategorií pouze jednou bez ohledu na počet příhod
2 Zahrnuje potvrzené účinky hlášené ve studiích WA42511, WA42380 a ML42528
Pacienti se sJIA a pJIA
Nežádoucí účinky u pacientů se sJIA a pJIA léčených tocilizumabem jsou uvedeny v tabulce 3 a jsou řazeny podle SOC dle MedDRA. Odpovídající kategorie frekvence pro každý nežádoucí účinek je založena na následující terminologii: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10) nebo méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
Tabulka 3. Přehled nežádoucích účinků objevujících se u pacientů se sJIA nebo pJIA v klinické studii dostávajících tocilizumab v monoterapii nebo v kombinaci s MTX
| Třídy orgánových systémů dleMedDRA | Preferovaný termín (PT) | Frekvence | ||
| Infekce a infestace | Velmi časté | Časté | Méně časté | |
| Infekce horních cestdýchacích | pJIA, sJIA | |||
| Nazofaryngitida | pJIA, sJIA | |||
| Poruchy nervového systému | ||||
| Bolest hlavy | pJIA | sJIA | ||
| Gastrointestinální poruchy | ||||
| Nauzea | pJIA | |||
| Průjem | pJIA, sJIA | |||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | ||||
| Reakce spojené sinfuzí | pJIA1, sJIA2 | |||
| Vyšetření | ||||
| Zvýšení jaterníchaminotransferáz | pJIA | |||
| Snížení počtuneutrofilů | sJIA | pJIA | ||
| Snížení počtu trombocytů | sJIA | pJIA | ||
| Zvýšení cholesterolu | sJIA | pJIA | ||
-
Reakce spojené s infuzí u pacientů s pJIA zahrnovaly bolest hlavy, nauzeu a hypotenzi, ale neomezovaly se pouze na tyto
příhody.
-
Reakce spojené s infuzí u pacientů se sJIA zahrnovaly vyrážku, kopřivku, průjem, epigastrický diskomfort, artralgii a
bolest hlavy, ale neomezovaly se pouze na tyto příhody.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Pacienti s RA Infekce
V 6měsíčních kontrolovaných studiích byl počet všech infekcí zaznamenaných při podávání tocilizumabu 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD 127 příhod na 100 pacientoroků v porovnání se 112 příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem spolu s tradičními DMARD. V souboru dlouhodobé expozice byl celkový počet infekcí při používání tocilizumabu 108 příhod na
100 pacientoroků expozice.
V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích byl počet závažných infekcí v souvislosti
s přípravkem tocilizumab 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD 5,3 příhod na 100 pacientoroků expozice v porovnání s 3,9 příhodami na 100 pacientoroků expozice ve skupině s placebem spolu s tradičními DMARD. Ve studiích monoterapie byl počet závažných infekcí 3,6 příhod na
100 pacientoroků expozice u tocilizumabu a 1,5 příhody na 100 pacientoroků expozice ve skupině
MTX.
V souboru dlouhodobé expozice byl celkový počet závažných infekcí (bakteriální, virové a
mykotické) 4,7 příhod na 100 pacientoroků. Zaznamenané závažné infekce, některé fatální, zahrnovaly aktivní tuberkulózu, která se může projevit jako intrapulmonární nebo extrapulmonární onemocnění, invazivní plicní infekce včetně kandidózy, aspergilózy, kokcidioidomykózy a infekci způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumonii, flegmónu, herpes zoster, gastroenteritidu, divertikulitidu, sepsi a bakteriální artritidu. Byly zaznamenány i případy oportunních infekcí.
Intersticiální plicní onemocnění
Porucha plicních funkcí může zvýšit riziko rozvoje infekcí. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (včetně pneumonitidy a plicní fibrózy), některé z nich končily fatálně.
Gastrointestinální perforace
Při léčbě tocilizumabem byl v průběhu 6měsíčních kontrolovaných klinických studií celkový výskyt gastrointestinálních perforací 0,26 příhod na 100 pacientoroků. V souboru dlouhodobé expozice byl celkový výskyt gastrointestinálních perforací 0,28 příhod na 100 pacientoroků. Hlášení gastrointestinálních perforací při léčbě byla primárně zaznamenávána jako komplikace divertikulitidy a zahrnovala generalizovanou purulentní peritonitidu, perforaci dolní části GIT, píštěle a abscesy.
Reakce související s infuzí
V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích byly nežádoucí účinky v souvislosti s infuzí (vybrané příhody se objevují v průběhu nebo do 24 hodin po aplikaci infuze) zaznamenány u 6,9 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD a u 5,1 % ve skupině pacientů s placebem spolu s tradičními DMARD. Nežádoucí účinky zaznamenané během aplikace infuze zahrnovaly primárně epizody hypertenze; příhody zaznamenané během 24 hodin po ukončení infuze byly bolest hlavy a kožní reakce (vyrážka, urtikarie). Tyto nežádoucí účinky nelimitovaly léčbu.
Počet anafylaktických reakcí (objevujících se u 8/4 009 pacientů, 0,2 %) byl mnohem závažnější u
dávky 4 mg/kg v porovnání s 8 mg/kg. Klinicky významná hypersenzitivní reakce spojená
s podáváním tocilizumabu a vyžadující přerušení léčby byla zaznamenána u 56 pacientů ze 4 009 (1,4 %) léčených během kontrolovaných a otevřených klinických studií. Tyto reakce byly obvykle pozorovány během druhé až páté infuze tocilizumabu (viz bod 4.4). Po udělení registrace byla během léčby tocilizumabem hlášena fatální anafylaktická reakce (viz bod 4.4).
Imunogenita
Celkový počet 2 876 pacientů byl testován na protilátky proti tocilizumabu v 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích. Ze 46 pacientů (1,6 %), u kterých se vyvinuly protilátky proti tocilizumabu, došlo u 6 k významné reakci z přecitlivělosti, která u 5 z nich vedla k trvalému ukončení léčby. U třiceti pacientů (1,1 %) se vyvinuly neutralizační protilátky.
Neutrofily
V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích se pokles počtu neutrofilů pod 1 × 109/ l objevil u 3,4 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání s poklesem u < 0,1 % pacientů dostávajících placebo v kombinaci s tradičními DMARD. Přibližně u poloviny pacientů, u kterých došlo k poklesu ANC < 1 × 109/ l, došlo k tomuto poklesu v průběhu 8 týdnů po zahájení terapie. Pokles pod 0,5 × 109/ l byl zaznamenán u 0,3 % pacientů dostávajících tocilizumab 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD. Byly hlášeny infekce s neutropenií.
V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence poklesu počtu neutrofilů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií.
Trombocyty
V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích se pokles počtu trombocytů pod 100 × 103/µl objevil u 1,7 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s tradičními DMARD
v porovnání s méně než 1 % pacientů dostávajících placebo spolu s tradičními DMARD. Tento pokles se objevil bez spojitosti s krvácivými příhodami.
V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence poklesu počtu trombocytů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií.
Po uvedení přípravku na trh byla velmi vzácně hlášena pancytopenie.
Elevace jaterních aminotransferáz
V průběhu 6měsíčních kontrolovaných klinických studií bylo přechodné zvýšení
ALT/AST > 3 × ULN pozorováno u 2,1 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg
v porovnání s 4,9 % pacientů užívajících MTX a 6,5 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce
8 mg/kg spolu s tradičními DMARD v porovnání s 1,5 % pacientů dostávajících placebo s tradičními
DMARD.
Přidání potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků (např. MTX) k tocilizumabu podávanému v monoterapii vedlo ke zvýšení frekvence těchto elevací. Elevace ALT/AST > 5 × ULN byla pozorována u 0,7 % pacientů dostávajících tocilizumab v monoterapii a u 1,4 % pacientů dostávajících tocilizumab v kombinaci s tradičními DMARD, u většiny z nich byla léčba tocilizumabem trvale ukončena. V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze zjištěná incidence nepřímého bilirubinu vyššího než ULN, v rámci rutinního laboratorního vyšetření, byla 6,2 % u pacientů léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg + DMARD. U celkem 5,8 % pacientů bylo zaznamenáno zvýšení nepřímého bilirubinu na > 1 až 2 × ULN a 0,4 % pacientů mělo zvýšení na > 2 × ULN.
V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence elevací ALT/AST stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií.
Lipidové parametry
Zvýšení hodnot lipidových parametrů, jako je například celkový cholesterol, triglyceridy, LDL cholesterol a/nebo HDL cholesterol, bylo v průběhu 6měsíčních kontrolovaných studií hlášené často. V rámci běžných laboratorních kontrol bylo zjištěno, že přibližně u 24 % pacientů, kteří v klinických studiích dostávali tocilizumab, došlo k trvalému zvýšení hodnot celkového cholesterolu na
≥ 6,2 mmol/l, přičemž u 15 % pacientů došlo k trvalému zvýšení hodnot LDL na ≥ 4,1 mmol/l.
Zvýšené lipidové parametry odpověděly na léčbu hypolipidemiky.
V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence elevací lipidových parametrů stejné, jako byly pozorovány během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií.
Kožní reakce
V postmarketingovém sledování byl vzácně hlášen výskyt Stevensova-Johnsonova syndromu.
Pacienti s onemocněním covid-19 Infekce
V souhrnné populaci hodnotitelné z hlediska bezpečnosti ve studiích ML42528, WA42380
a WA42511 byly frekvence infekčních/závažných infekčních příhod u pacientů s onemocněním covid-19 užívajících tocilizumab (30,3 %/18,6 %; n = 974) ve srovnání s placebem (32,1 %/22,8 %; n = 483) vyrovnané.
Bezpečnostní profil zjištěný ve skupině s výchozí sytémovou léčbou kortikosteroidy odpovídal bezpečnostnímu profilu tocilizumabu v celkové populaci uvedené v tabulce 2. V této podskupině se infekce a závažné infekce vyskytly u 27,8 % a 18,1 % pacientů léčených intravenózním tocilizumabem, resp. u 30,5 % a 22,9 % pacientů užívajících placebo.
Laboratorní abnormality
V uvedených randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích byl výskyt laboratorních abnormalit u pacientů s onemocněním covid-19, kteří dostali jednu nebo dvě intravenózní dávky tocilizumabu, až na několik málo výjimek obecně podobný jako u pacientů, kteří dostali placebo. Snížení počtu trombocytů a neutrofilů a zvýšení ALT a AST bylo častější u pacientů, kteří dostali intravenózní tocilizumab, ve srovnání s placebem (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace
Obecně nežádoucí účinky u pacientů s pJIA a sJIA byly podobné těm, které byly pozorovány u pacientů s RA, viz bod 4.8.
Popis vybraných nežádoucích účinků u pacientů s pJIA
Bezpečnostní profil intravenózně podávaného tocilizumabu u pacientů s pJIA byl hodnocen u 188 pacientů ve věku od 2 do 17 let. Celková expozice byla 184,4 pacientoroků. Frekvence nežádoucích účinků u pacientů s pJIA je uvedena v tabulce 3. Nežádoucí účinky pozorované u pacientů s pJIA byly podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u pacientů s RA a sJIA. Ve
srovnání s dospělou populací s RA byly příhody nazofaryngitidy, bolesti hlavy, nauzey a snížení počtu neutrofilů hlášeny častěji u populace s pJIA. Případy zvýšené hladiny cholesterolu byly méně často hlášeny u populace s pJIA než u dospělé populace s RA.
Infekce
Výskyt infekcí u všech populací léčených tocilizumabem byl 163,7 na 100 pacientoroků. Nejčastější pozorované příhody byly nazofaryngitida a infekce horních cest dýchacích. Výskyt závažných infekcí byl číselně vyšší u pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg léčených tocilizumabem v dávce 10 mg/kg (12,2 na 100 pacientoroků) ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností ≥ 30 kg léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg (4,0 na 100 pacientoroků). Incidence infekcí vedoucích k přerušení léčby byla rovněž číselně vyšší u pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg léčených tocilizumabem
v dávce 10 mg/kg (21,4 %) ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností ≥ 30 kg léčených
tocilizumabem v dávce 8 mg/kg (7,6 %).
Reakce související s infuzí
U pacientů s pJIA jsou reakce související s infuzí definovány jako všechny příhody, které se objevily během podávání infuze nebo v průběhu 24 hodin po jejím podání. Ze všech populací léčených tocilizumabem mělo 11 pacientů (5,9 %) reakci související s infuzí v průběhu infuze a 38 pacientů (20,2 %) v průběhu 24 hodin po podání infuze. Nejčastější příhody, které se objevily v průběhu infuze, byly bolest hlavy, nauzea a hypotenze a během 24 hodin po podání infuze pak závratě a hypotenze.
Obecně byly nežádoucí účinky pozorované během infuze i v průběhu 24 hodin po podání infuze
podobné těm, které byly pozorovány u pacientů s RA a sJIA, viz bod 4.8.
Nebyly hlášeny žádné klinicky významné hypersenzitivní reakce spojené s podáním tocilizumabu,
které by vyžadovaly ukončení léčby.
Imunogenita
U jednoho pacienta ve skupině s tělesnou hmotností < 30 kg na dávce 10 mg/kg se vyvinuly pozitivní protilátky proti tocilizumabu bez rozvoje hypersenzitivní reakce a pacient následně odstoupil ze studie.
Neutrofily
Během rutinního laboratorního sledování u všech populací léčených tocilizumabem se snížení počtu neutrofilů pod 1 × 109/l objevilo u 3,7 % pacientů.
Trombocyty
Během rutinního laboratorního sledování u všech populací léčených tocilizumabem bylo u 1 %
pacientů zaznamenáno snížení počtu trombocytů na ≤ 50 × 103/µl bez souvisejících krvácivých příhod.
Elevace jaterních aminotransferáz
Během rutinního laboratorního sledování u všech populací léčených tocilizumabem se elevace ALT
nebo AST ≥ 3 × ULN objevily u 3,7 % resp. < 1 % pacientů.
Lipidové parametry
Během rutinního laboratorního sledování intravenózně podávaného tocilizumabu ve studii WA19977 došlo kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 3,4 % pacientů a celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 10,4 % pacientů.
Popis vybraných nežádoucích účinků u pacientů se sJIA
Bezpečnostní profil intravenózně podávaného tocilizumabu u pacientů se sJIA byl hodnocen u 112 pacientů ve věku od 2 do 17 let. Ve 12týdenní dvojitě zaslepené kontrolované fázi bylo
75 pacientů léčených tocilizumabem (8 mg/kg nebo 12 mg/kg na základě tělesné hmotnosti). Po
12 týdnech nebo v době přechodu z placeba na tocilizumab z důvodu zhoršení onemocnění, byli
pacienti léčeni v otevřené rozšířené fázi studie.
Nežádoucí účinky u pacientů se sJIA byly obecně podobné těm, které byly pozorovány u pacientů
s RA. Frekvence nežádoucích účinků u pacientů se sJIA je uvedena v tabulce 3. Ve srovnání
s dospělou populací s RA došlo u pacientů se sJIA k vyšší frekvenci výskytu nazofaryngitidy, snížení počtu neutrofilů, zvýšení jaterních aminotransferáz a průjmu. Případy zvýšené hladiny cholesterolu byly méně často hlášeny u populace se sJIA než u dospělé populace s RA.
Infekce
Ve 12týdenní kontrolované fázi byl výskyt všech infekcí ve skupině léčené intravenózně podávaným tocilizumabem 344,7 na 100 pacientoroků a ve skupině léčené placebem 287,0 na 100 pacientoroků. V otevřené rozšířené fázi (část II) zůstával celkový výskyt infekcí podobný, a to 306,6 na
100 pacientoroků.
Ve 12týdenní kontrolované fázi byl výskyt závažných infekcí ve skupině léčené intravenózně podávaným tocilizumabem 11,5 na 100 pacientoroků. Během jednoho roku otevřené rozšířené fáze studie zůstával celkový výskyt závažných infekcí stabilní, a to 11,3 na 100 pacientoroků. Hlášené závažné infekce byly podobné těm, které byly pozorovány u pacientů s RA, navíc byla hlášena varicella a otitis media.
Reakce související s infuzí
Reakce související s infuzí jsou definované jako všechny nežádoucí účinky, které se objeví v průběhu infuze nebo 24 hodin po jejím podání. Ve 12týdenní kontrolované fázi se nežádoucí účinky v průběhu infuze objevily u 4 % pacientů ve skupině léčené tocilizumabem. Jeden nežádoucí účinek (angioedém) byl považován za závažný a život ohrožující a u tohoto pacienta byla ukončena studijní léčba.
Ve 12týdenní kontrolované fázi se nežádoucí účinky během 24 hodin od ukončení infuze objevily u 16 % pacientů ve skupině léčené tocilizumabem a u 5,4 % pacientů ve skupině léčené placebem. Ve skupině léčené tocilizumabem tyto nežádoucí účinky zahrnovaly (ale nebyly omezené pouze na) vyrážku, kopřivku, průjem, epigastrický diskomfort, artralgie a bolest hlavy. Jeden z těchto nežádoucích účinků (kopřivka) byl považován za závažný.
Klinicky významné hypersenzitivní reakce související s léčbou tocilizumabem, které vyžadovaly přerušení léčby, byly hlášeny u 1 ze 112 pacientů (< 1 %) léčených tocilizumabem během kontrolované i otevřené fáze klinické studie.
Imunogenita
Všech 112 pacientů bylo na počátku léčby testováno na protilátky proti tocilizumabu. U dvou pacientů došlo k rozvoji pozitivity protilátek proti tocilizumabu a u jednoho z nich došlo k reakci přecitlivělosti, která vedla k ukončení jeho účasti ve studii. Incidence formace protilátek proti tocilizumabu může být podceněna z důvodu interference tocilizumabu s testem a vyšší koncentrací tocilizumabu pozorované u dětí ve srovnání s dospělými.
Neutrofily
Během rutinního laboratorního monitorování ve 12týdenní kontrolované fázi došlo k poklesu počtu neutrofilů pod 1 × 109/l u 7 % pacientů ve skupině léčené tocilizumabem. Ve skupině léčené placebem nedošlo k žádnému poklesu.
V otevřené rozšířené fázi studie se pokles počtu neutrofilů pod 1 × 109/l objevil u 15 % pacientů ve
skupině léčené tocilizumabem.
Trombocyty
Během rutinního laboratorního monitorování ve 12týdenní kontrolované fázi došlo k poklesu počtu trombocytů na ≤ 100 × 103/µl u 3 % pacientů ve skupině léčené placebem a 1 % ve skupině
léčené tocilizumabem.
V otevřené rozšířené fázi studie se pokles počtu trombocytů pod 100 × 103/µl objevil u 3 % pacientů ve skupině léčené tocilizumabem a nebyl spojen s krvácivými příhodami.
Elevace jaterních aminotransferáz
Během rutinního laboratorního monitorování ve 12týdenní kontrolované fázi došlo ve skupině léčené tocilizumabem k elevaci ALT ≥ 3 × ULN u 5 % pacientů a k elevaci AST ≥ 3 × ULN u 3 % pacientů. Ve skupině léčené placebem pak u 0 % pacientů.
V otevřené rozšířené fázi studie se elevace ALT ≥ 3 × ULN objevily u 12 % a AST ≥ 3 × ULN u 4 %
pacientů ve skupině léčené tocilizumabem.
Imunoglobulin G
Hladiny IgG se během léčby snižují. Pokles na dolní hranici normálního rozpětí se objevil u
15 pacientů v určitém bodě studie.
Lipidové parametry
Během rutinního laboratorního monitorování ve 12týdenní kontrolované fázi (studie WA18221) došlo kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 13,4 % pacientů a celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 33,3 % pacientů.
V otevřené rozšířené fázi (studie WA18221) došlo kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 13,2 % pacientů a celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 27,7 % pacientů.
Pacienti s CRS
Bezpečnost tocilizumabu u pacientů s CRS byla hodnocena v retrospektivní analýze dat z klinických hodnocení, ve kterých byl 51 pacientům podáván intravenózně tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg u pacientů do 30 kg) s dodatečnými vysokodávkovými kortikosteroidy či bez nich k léčbě těžkého nebo život ohrožujícího CRS vyvolaného léčbou CAR T lymfocyty. Byl podán medián 1 dávky tocilizumabu (rozmezí 1 až 4 dávek).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o předávkování tocilizumabem. Jeden případ náhodného předávkování byl zaznamenán u pacienta s mnohočetným myelomem, který dostal jednotlivou dávku 40 mg/kg. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky.
Žádné závažné nežádoucí účinky nebyly pozorovány u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali
jednotlivé dávky až do 28 mg/kg, byla pozorována pouze dávku limitující neutropenie.
Farmakologické vlastnosti - ROACTEMRA 20MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu: ATC kód: L04AC07.
Mechanismus účinku
Tocilizumab se váže specificky jak na rozpustnou, tak i membranózní část receptorů IL-6 (sIL-6R a mIL-6R). Bylo prokázáno, že tocilizumab inhibuje přenos signálu zprostředkovaného sIL-6R a mIL-6R. IL-6 je pleiotropní prozánětlivý cytokin produkovaný různými typy buněk včetně T a
B-buněk, monocytů a fibroblastů. IL-6 se účastní rozličných fyziologických procesů, jako je aktivace T-buněk, indukce sekrece imunoglobulinů, indukce syntézy jaterních proteinů akutní fáze a stimulace hemopoézy. IL-6 se podílí na patogenezi onemocnění včetně zánětlivých onemocnění, osteoporózy a neoplazmat.
Farmakodynamické účinky
V klinických studiích s pacienty s RA léčenými tocilizumabem byl pozorován rychlý pokles CRP, sedimentace erytrocytů (FW), sérového amyloidu A (SAA) a fibrinogenu. V souladu s účinky na reaktanty akutní fáze byla léčba tocilizumabem spojena s poklesem počtu trombocytů k normálním hodnotám. Bylo pozorováno zvýšení hladin hemoglobinu. Tocilizumab snižuje posilující účinky IL-6 na produkci hepcidinu, což vede ke zvýšení dostupnosti železa. U léčených pacientů byl pozorován pokles hladin CRP k normálním hodnotám již ve 2. týdnu a pokles přetrvával po celou dobu léčby.
U zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván tocilizumab v dávkách od 2 do 28 mg/kg, klesal absolutní počet neutrofilů k nejnižším hodnotám 3 až 5 dnů po podání. Poté se počet neutrofilů vrátil k výchozím hodnotám způsobem závislým na dávce. Pacienti s revmatoidní artritidou po podání tocilizumabu vykazovali podobný vzorec absolutního počtu neutrofilů (viz bod 4.8).
U pacientů s onemocněním covid-19 byl již sedmý den po intravenózním podání jednorázové dávky tocilizumabu 8 mg/kg zjištěn pokles CRP na normální hodnoty.
Pacienti s RA
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost tocilizumabu na zmírnění známek a příznaků RA byla hodnocena v 5 randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích. Studie I - V zahrnovaly pacienty ≥ 18 let s aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii American College of Rheumatology (ACR), kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů v úvodu léčby.
Ve studii I byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve studiích II, III a V byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s MTX proti placebu a MTX. Ve studii IV byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s dalšími DMARD proti placebu a další DMARD. Primárním výstupem každé z pěti studií bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20 ve 24. týdnu.
Studie I hodnotila 673 pacientů, kteří nebyli v průběhu 6 týdnů před randomizací léčeni MTX a kteří nepřerušili předchozí léčbu MTX z důvodu klinicky závažných toxických nežádoucích účinků nebo nedostatečné klinické odpovědi. Většina pacientů (67 %) nebyla nikdy dříve MTX léčena. Dávky
8 mg/kg tocilizumabu byly podávány každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve srovnávací skupině byl podáván každý týden MTX (dávka titrovaná od 7,5 mg až k maximální dávce 20 mg týdně po dobu 8 týdnů).
Studie II, dvouletá studie s plánovanými analýzami v týdnu 24, týdnu 52 a týdnu 104 hodnotila
1 196 pacientů, kteří neměli dostatečnou klinickou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg nebo placebo jako zaslepená terapie po dobu 52 týdnů v kombinaci se stabilní dávkou MTX (10 mg až 25 mg týdně). Po týdnu 52 mohli všichni pacienti pokračovat v otevřené fázi léčby s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg. Z pacientů, kteří dokončili studii a kteří byli původně randomizováni do skupiny s placebem + MTX, pokračovalo 86 %
pacientů v otevřené fázi léčby tocilizumabem v dávce 8 mg/kg v roce 2. Primárním cílovým parametrem v týdnu 24 bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20.
V 52. týdnu a 104. týdnu byla druhým hlavním cílovým parametrem prevence poškození kloubů a
zlepšení fyzických funkcí.
Studie III zhodnocovala 623 pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou MTX (10 až 25 mg týdně).
Studie IV hodnotila 1 220 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab
v dávce 8 mg/kg nebo placebo v kombinaci se stálou dávkou DMARD.
Studie V hodnotila 499 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně nebo netolerovali terapii jedním nebo více antagonisty TNF. Terapie antagonisty TNF byla ukončena před randomizací. Každé čtyři týdny byl pacientům prodáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou MTX (10 až 25 mg týdně).
Klinická odpověď
Ve všech studiích měli pacienti léčení tocilizumabem v dávce 8 mg/kg statisticky významně vyšší odpovědi dle kritérií ACR 20, 50 a 70 v 6. měsíci v porovnání s kontrolní skupinou (tabulka 4). Ve studii I byla převaha tocilizumabu v dávce 8 mg/kg prokázána oproti aktivní kontrolní skupině s MTX.
Léčebný účinek byl podobný u pacientů nezávisle na stavu revmatoidního faktoru, věku, pohlaví, rasy, počtu předchozích terapií nebo stavu nemoci. Čas k nástupu účinku byl rychlý (již v týdnu 2) a rozsah odpovědi se během léčby zlepšoval. Pokračování trvající odpovědi bylo pozorováno ještě po 3 letech v otevřených rozšířených studiích I-V.
U pacientů léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg bylo významné zlepšení zaznamenáno ve všech jednotlivých komponentách odpovědí ACR včetně: počtu bolestivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení stavu pacientem i lékařem, skóre indexu disability, hodnocení bolesti a CRP v porovnání s pacienty dostávajícími placebo spolu s MTX nebo dalšími DMARD ve všech studiích.
Pacienti ve studiích I - V měli před začátkem léčby průměrné skóre aktivity ochrany (DAS28)
6,5 - 6,8. U pacientů léčených tocilizumabem bylo v porovnání s pacienty v kontrolované skupině (DAS28 1,3 - 2,1) pozorováno významné snížení (průměrné zlepšení) skóre DAS28 o 3,1 - 3,4 oproti skóre před začátkem léčby. Podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli klinické remise onemocnění podle DAS28 (DAS28 < 2,6), byl významně vyšší u pacientů léčených tocilizumabem (28 – 34 %)
v porovnání s 1 - 12 % pacientů v kontrolní skupině. Ve studii II 65 % pacientů dosáhlo DAS28 < 2,6 ve 104. týdnu, v porovnání se 48 % v 52. týdnu a 33 % pacientů ve 24. týdnu.
V souhrnných analýzách studií II, III a IV bylo procento pacientů dosahujících odpovědi dle kritérií ACR 20, 50 a 70 významně vyšší (59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 % vs. 11 %) ve prospěch skupiny s tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD vs. tocilizumab 4 mg/kg s DMARD (p < 0,03). Podobně procento pacientů dosahujících remise DAS28 (DAS28<2,6) bylo významně vyšší (31 % vs. 16 %) u pacientů léčených tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD než u pacientů léčených tocilizumabem 4 mg/kg s DMARD (p < 0,0001).
Tabulka 4. Kontrolované studie, odpovědi dle ACR u placeba/MTX/DMARD (% pacientů)
| Studie I AMBITION | Studie II LITHE | Studie III OPTION | Studie IV TOWARD | Studie V RADIATE | ||||||
| Týden | TCZ8 mg/kg | MTX | TCZ8 mg/kg + MTX | PBO + MTX | TCZ8 mg/kg + MTX | PBO + MTX | TCZ8 mg/kg + DMARD | PBO + DMAR D | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO + MTX |
| n = 286 | n = 284 | n = 398 | n = 393 | n = 205 | n = 204 | n = 803 | n = 413 | n = 170 | n = 158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70 %*** | 52 % | 56 %*** | 27 % | 59 %*** | 26 % | 61 %*** | 24 % | 50 %*** | 10 % |
| 52 | 56 %*** | 25 % | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44 %** | 33 % | 32 %*** | 10 % | 44 %*** | 11 % | 38 %*** | 9 % | 29 %*** | 4 % |
| 52 | 36 %*** | 10 % | ||||||||
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28 %** | 15 % | 13 %*** | 2 % | 22 %*** | 2 % | 21 %*** | 3 % | 12 %** | 1 % |
| 52 | 20 %*** | 4 % | ||||||||
ACR -Kritéria dle American College of Rheumatology (ACR) TCZ -Tocilizumab
MTX -Methotrexát
PBO -Placebo
DMARD - Chorobu modifikující antirevmatické léky
** -p < 0,01, TCZ vs.PBO + MTX/DMARD
*** -p < 0,0001, TCZ vs.PBO + MTX/DMARD
Významná klinická odpověď
Po 2 letech léčby tocilizumabem s MTX dosáhlo 14 % pacientů významné klinické odpovědi (udržení ACR70 odpovědi po dobu 24 týdnů nebo déle).
Radiografická odpověď
Ve studii II u pacientů bez dostatečné odpovědi na léčbu MTX byla inhibice strukturálního poškození kloubů hodnocena radiograficky a vyjádřena změnou modifikovaného Sharp skóre a jeho komponent, skóre eroze a skóre zužování kloubní štěrbiny. Inhibice kloubního strukturálního poškození měla významně nižší radiografickou progresi u pacientů dostávajících tocilizumab v porovnání s kontrolami (tabulka 5).
V otevřené prodloužené fázi studie II byla inhibice progrese strukturálního poškození kloubu ve skupině s tocilizumabem a MTX udržována i v druhém roce léčby. Průměrná změna od výchozích hodnot byla v týdnu 104 v celkovém Sharp-Genant skóre významně nižší u pacientů randomizovaných do skupiny s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg a MTX (p < 0,0001) v porovnání s pacienty, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem a MTX.
Tabulka 5. Průměrné radiografické změny po týdnu 52 ve studii II
| PBO + MTX(+TCZ od týdne 24) n = 393 | TCZ 8 mg/kg + MTX n = 398 | |
| Celkové Sharp-Genantskóre | 1,13 | 0,29* |
| Skóre eroze | 0,71 | 0,17* |
| JSN skóre | 0,42 | 0,12** |
PBO -Placebo MTX -Methotrexát TCZ -Tocilizumab
JSN -Zužování kloubní štěrbiny
* -p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX
** -p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX
Po 1 roce léčby tocilizumabem a MTX nevykazovalo 85 % pacientů (n = 348) žádnou progresi strukturálního poškození kloubů, jak je definována změnou v celkovém Sharp skóre rovnou 0 nebo nižší, v porovnání s 67 % pacientů ve skupině s placebem a MTX (n = 290) (p ≤ 0,001). Tyto výsledky setrvávaly i po 2 letech léčby (83 %, n = 353). Devadesát tři procenta (93 %; n = 271) pacientů nevykazovalo žádnou progresi mezi týdnem 52 a týdnem 104.
Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě života
Pacienti léčení tocilizumabem zaznamenávali zlepšení ve všech výsledcích hlášených pacienty (dotazník hodnotící zdraví a index funkční neschopnosti - HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index, zkrácený formulář 36 a dotazník funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění). Statisticky významná zlepšení ve skóre HAQ-DI byla pozorována u pacientů léčených tocilizumabem v porovnání s pacienty léčenými DMARD. V průběhu otevřené fáze studie II bylo zlepšení fyzických funkcí udržováno po dobu až 2 let. V týdnu 52 byla střední změna v HAQ-DI -0,58 ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX, ve srovnání s -0,39 ve skupině s placebem a MTX.
Průměrná změna HAQ-DI byla ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX udržována i v týdnu 104 (-0,61).
Hladiny hemoglobinu
Statisticky významná zlepšení hladin hemoglobinu byla pozorována u tocilizumabu v porovnání
s tradičními DMARD (p < 0,0001) v týdnu 24. Průměrné hladiny hemoglobinu vzrůstaly v týdnu 2 a
zůstávaly na normálních hodnotách během následujících 24 týdnů.
Tocilizumab versus adalimumab v monoterapii
Studie VI (WA19924), 24týdenní dvojitě zaslepená studie porovnávající monoterapii tocilizumabem s monoterapií adalimumabem, hodnotila 326 pacientů s RA, kteří netolerovali MTX nebo u kterých nebylo vhodné pokračovat v léčbě MTX (včetně pacientů, kteří na léčbu MTX reagovali
nedostatečně). Pacienti v rameni s tocilizumabem dostávali intravenózní infuzi tocilizumabu (8 mg/kg) každé 4 týdny a subkutánní injekci placeba každé 2 týdny. Pacienti v rameni s adalimumabem dostávali subkutánní injekci adalimumabu (40 mg) každé dva týdny a intravenózní infuzi placeba každé 4 týdny. Statisticky významný superiorní účinek léčby byl pozorovaný ve prospěch tocilizumabu oproti adalimumabu, pokud jde o kontrolu aktivity onemocnění od počátku léčby do
24. týdne léčby u primárního cílového parametru změny DAS28 a u všech sekundárních cílových
parametrů (tabulka 6).
Tabulka 6. Výsledky účinnosti ze studie VI (WA19924)
| ADA + Placebo (i.v.) n = 162 | TCZ + Placebo (s.c.) n = 163 | p-hodnota(a) | |
| Primární cílový parametr - průměrná změna od výchozích hodnot ve 24. týdnu | |||
| DAS28 (upravený průměr) | -1,8 | -3,3 | |
| Rozdíl upraveného průměru (95% CI) | -1,5 (-1,8; -1,1) | < 0,0001 | |
| Sekundární cílové parametry - procento responderů ve 24. týdnu (b) | |||
| DAS28 < 2,6; n (%) | 17 (10,5) | 65 (39,9) | < 0,0001 |
| DAS28 ≤ 3,2; n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | < 0,0001 |
| ACR20 odpověď; n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 |
| ACR50 odpověď; n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 |
| ACR70 odpověď; n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 |
ap-hodnota je upravena podle oblasti a trvání RA u všech cílových parametrů a dále pro výchozí hodnoty u všech spojitých cílových parametrů
b Označení non-responder se používá pro chybějící údaje. Multiplicita kontrolována s použitím metody dle Bonferroni-Holma
i.v. - intravenózní
s.c. - subkutánní TCZ - tocilizumab ADA - adalimumab
Celkový klinický profil nežádoucích příhod byl mezi tocilizumabem i adalimumabem obdobný. Poměr pacientů se závažnými nežádoucími příhodami byl rovnoměrný mezi oběma léčebnými skupinami (tocilizumab 11,7 % vs. adalimumab 9,9 %). Nežádoucí účinky v rameni s tocilizumabem odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu tocilizumabu a nežádoucí účinky byly hlášeny s podobnou četností ve srovnání s tabulkou 1. Vyšší incidence infekcí a infestací byla hlášena v rameni s tocilizumabem (48 % vs. 42 %), a to bez rozdílu v incidenci závažných infekcí (3,1 %). Obě studijní léčby vedly ke stejnému vzorci změn laboratorních bezpečnostních parametrů (snížení počtu neutrofilů a trombocytů, zvýšení ALT, AST a lipidů), rozsah těchto změn a četnost zaznamenaných abnormalit však byly vyšší u tocilizumabu ve srovnání s adalimumabem. U 4 (2,5 %) pacientů v rameni s tocilizumabem a 2
(1,2 %) pacientů v rameni s adalimumabem se objevil pokles počtu neutrofilů CTC stupně 3 nebo 4. U 11 (6,8 %) pacientů v rameni s tocilizumabem a 5 (3,1 %) pacientů v rameni s adalimumabem se objevilo zvýšení ALT CTC stupně 2 nebo vyšší. Průměrné zvýšení LDL od výchozích hodnot bylo 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacientů v rameni s tocilizumabem a 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacientů
v rameni s adalimumabem. Bezpečnost pozorovaná v rameni s tocilizumabem byla obdobná jako známý bezpečnostní profil tocilizumabu a nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky (viz tabulka 1).
Pacienti dříve neléčeni MTX s časnou RA
Studie VII (WA19926), dvouletá studie s plánovanou primární analýzou v týdnu 52 hodnotila
1 162 dospělých pacientů dříve neléčených MTX se středně těžkou až těžkou aktivní časnou RA (průměrná doba trvání nemoci ≤ 6 měsíců). Přibližně 20 % pacientů bylo léčeno primárně DMARD jinými než MTX. Tato studie hodnotila účinnost intravenózně podávaného tocilizumabu v dávce 4 nebo 8 mg/kg každé 4 týdny v kombinované léčbě s MTX, intravenózně podávaného tocilizumabu v dávce 8 mg/kg v monoterapii a monoterapii MTX, snížení známek a příznaků a rychlost progrese poškození kloubů po 104 týdnech. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli remise DAS28 (DAS28 < 2,6) ve 24. týdnu. Významně vyšší podíl pacientů ve skupině léčené
tocilizumabem 8 mg/kg + MTX a tocilizumabem v monoterapii dosáhl primárního cílového parametru ve srovnání s léčbou samotným MTX. Ve skupině léčené tocilizumabem 8 mg/kg + MTX se rovněž ukázaly statisticky významné výsledky klíčových sekundárních cílových parametrů. Ve skupině s monoterapií tocilizumabem 8 mg/kg byly pozorovány numericky vyšší odpovědi u všech sekundárních cílových parametrů, včetně radiografických cílových parametrů, v porovnání s léčbou samotným MTX. V této studii byly také analyzovány ACR/EULAR remise (Boolean a Index) jako předem stanovené exploratorní cílové parametry s vyšší odpovědí pozorovanou ve skupinách
s tocilizumabem. Výsledky ze studie VII jsou uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 7. Výsledky účinnosti studie VII (WA19926) u pacientů dříve neléčených MTX s časnou RA
| TCZ8 mg/kg + MTXn = 290 | TCZ8 mg/kg + place bon = 292 | TCZ4 mg/kg + MTX n = 288 | Placebo + MTXn = 287 | |||
| Primární cílový parametr | ||||||
| DAS28 remise | ||||||
| 24. týden | n (%) | 130 (44,8)*** | 113 (38,7)*** | 92 (31,9) | 43 (15,0) | |
| Klíčové sekundární cílové parametry | ||||||
| DAS28 remise | ||||||
| 52. týden | ACR, n (%) | 142 (49,0)*** | 115 (39,4) | 98 (34,0) | 56 (19,5) | |
| 24. týden | ACR20, n (%) | 216 (74,5)* | 205 (70,2) | 212 (73,6) | 187 (65,2) | |
| ACR50, n (%) | 165 (56,9)** | 139 (47,6) | 138 (47,9) | 124 (43,2) | ||
| ACR70, n (%) | 112 (38,6)** | 88 (30,1) | 100 (34,7) | 73 (25,4) | ||
| 52. týden | ACR20, n (%) | 195 (67,2)* | 184 (63,0) | 181 (62,8) | 164 (57,1) | |
| ACR50, n (%) | 162 (55,9)** | 144 (49,3) | 151 (52,4) | 117 (40,8) | ||
| ACR70, n (%) | 125 (43,1)** | 105 (36,0) | 107 (37,2) | 83 (28,9) | ||
| HAQ-DI (upravená průměrná změna od výchozích hodnot) | ||||||
| 52. týden | -0,81* | -0,67 | -0,75 | -0,64 | ||
| Radiografické cílové parametry (průměrná změna od výchozích hodnot) | ||||||
| 52. týden | mTSS | 0,08*** | 0,26 | 0,42 | 1,14 | |
| Skóre eroze | 0,05** | 0,15 | 0,25 | 0,63 | ||
| JSN | 0,03 | 0,11 | 0,17 | 0,51 | ||
| Radiografická non-progrese n (%) (změna odvýchozích hodnot v mTSS ≤ 0) | 226 (83)‡ | 226 (82)‡ | 211 (79) | 194 (73) | ||
| Exploratorní cílové parametry | ||||||
| 24. týden: ACR/EULAR Boolean remise, n (%) | 47 (18,4) ‡ | 38 (14,2) | 43 (16,7) ‡ | 25 (10,0) | ||
| ACR/EULAR Index remise, n (%) | 73 (28,5) ‡ | 60 (22,6) | 58 (22,6) | 41 (16,4) | ||
| 52. týden: ACR/EULAR Boolean remise, n (%) | 59 (25,7) ‡ | 43 (18,7) | 48 (21,1) | 34 (15,5) | ||
| ACR/EULAR Index remise, n (%) | 83 (36,1) ‡ | 69 (30,0) | 66 (29,3) | 49 (22,4) | ||
mTSS - celkové upravené Sharpovo skóre JSN - zúžení kloubní štěrbiny
TCZ - tocilizumab MTX - methotrexát
ACR - kritéria dle American College of Rheumatology (ACR)
Všechna porovnání účinnosti versus placebo + MTX. *** p ≤ 0,0001; **p < 0,001; *p < 0,05;
‡p-hodnota < 0,05 versus placebo + MTX, ale cílový parametr byl exploratorní (není zahrnuto do hierarchie statistického testování, a proto nebyla kontrolována multiplicita).
Pacienti s onemocněním covid-19
Klinická účinnost
RECOVERY – randomizovaná studie hodnotící léčbu onemocnění covid-19 u hospitalizovaných
dospělých pacientů s diagnózou covid-19
RECOVERY byla velká, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, multicentrická, platformová studie prováděná ve Velké Británii ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti možné léčby hospitalizovaných dospělých pacientů s těžkým onemocněním covid-19. Všichni vhodní pacienti dostali obvyklou péči a absolvovali počáteční (hlavní) randomizaci. Pacienti vhodní ke studii měli klinicky suspektní nebo laboratorně prokázanou infekci virem SARS-CoV-2 a neměli žádné zdravotní kontraindikace vůči žádnému typu léčby. Pacienti s klinicky doloženou progresí onemocnění covid-19 (definovanou jako kyslíková saturace < 92 % v pokojovém prostředí nebo na oxygenoterapii a CRP ≥ 75 mg/l) absolvovali druhou randomizaci k intravenóznímu tocilizumabu nebo samotné obvyklé péči.
Analýzy účinnosti byly provedeny na populaci ITT (intent-to-treat (se záměrem léčit)) zahrnující
4 116 pacientů, kteří byli randomizováni takto: 2 022 pacientů do ramena s tocilizumabem a obvyklou
péčí a 2 094 pacientů do ramena se samotnou obvyklou péčí. Základní demografické charakteristiky
a charakteristiky onemocnění v populaci ITT byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku (směrodatná odchylka [SD] 13,6 roku). Většina pacientů byli muži (67 %) a běloši (76 %). Medián (rozmezí) hladiny CRP byl 143 mg/l (75 - 982).
Při zahájení léčby nevyžadovalo 0,2 % (n = 9) pacientů doplňkovou oxygenoterapii, 45 % pacientů vyžadovalo nízkoprůtokovou aplikaci kyslíku, 41 % pacientů vyžadovalo neinvazivní ventilaci nebo vysokoprůtokovou aplikaci kyslíku a 14 % pacientů vyžadovalo invazivní mechanickou ventilaci;
u 82 % pacientů bylo hlášeno užívání systémových kortikosteroidů (definováni jako pacienti, kteří zahájili léčbu systémovými kortikosteroidy buď před randomizací, nebo při randomizaci).
K nejčastějším komorbiditám patřil diabetes (28,4 %), srdeční onemocnění (22,6 %) a chronické plicní
onemocnění (23,3 %).
Primárním cílovým parametrem byla doba úmrtí do dne 28. Poměr rizik pro rameno
s tocilizumabem obvyklou péčí ve srovnání se samotnou obvyklou péčí byl rovný 0,85 (95% CI = 0,76 – 0,94) což byl statisticky významný výsledek (p = 0,0028). Odhadovaná
pravděpodobnost úmrtí do dne 28 byla 30,7 % v ramenu s tocilizumabem, resp. 34,9 % v ramenu
s obvyklou péčí. Odhadovaný rozdíl v riziku -4,1 % (95% CI = -7,0 % – -1,3 %) odpovídal primární analýze. Poměr rizik v předem stanovené podskupině pacientů užívajících systémové kortikosteroidy při zahájení léčby byl 0,79 (95% CI = 0,70 - 0,89) a v předem stanovené podskupině pacientů neužívajících při zahájení léčby systémové kortikosteroidy byl 1,16 (95% CI = 0,91 - 1,48).
Medián doby do propuštění z nemocnice byl 19 dnů v ramenu s tocilizumabem a obvyklou péčí
a > 28 dnů ramenu se samotnou obvyklou péčí (poměr rizik [95% CI] = 1,22 [1,12 - 1,33]).
Mezi pacienty nevyžadujícími invazivní mechanickou ventilaci při zahájení léčby bylo zastoupení pacientů, kteří ke dni 28 vyžadovali mechanickou ventilaci nebo zemřeli, 35 % (619/1 754) v ramenu s tocilizumabem a obvyklou péčí ve srovnání se 42 % (754/1 800) v ramenu se samotnou obvyklou péčí (poměr rizik [95% CI] = 0,84 [0,77 - 0,92]; p < 0,0001).
Pediatrická populace se sJIA
Klinická účinnost
Účinnost tocilizumabu v léčbě aktivní sJIA byla hodnocena ve 12týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii paralelních skupin se dvěma rameny. Pacienti zahrnutí ve studii měli celkovou délku onemocnění alespoň 6 měsíců a měli aktivní onemocnění, ale neprodělali akutní vzplanutí vyžadující dávky kortikosteroidů vyšší než 0,5 mg/kg ekvivalentní prednisonu.
Účinnost léčby syndromu aktivace makrofágů (MAS) nebyla zkoumána.
Pacienti (léčení s MTX nebo bez MTX) byli randomizováni (tocilizumab:placebo = 2:1) do jedné ze
dvou léčebných skupin, 75 pacientů dostávalo infuze tocilizumabu každé dva týdny (pacienti
s tělesnou hmotností ≥ 30 kg dávku 8 mg/kg a pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg dávku 12 mg/kg)
a 37 pacientů bylo zařazeno do skupiny, která dostávala každé dva týdny infuze s placebem. Pacientům, kteří dosáhli odpovědi JIA ACR70, bylo od 6. týdne umožněno postupné snižování dávky kortikosteroidů. Po 12 týdnech nebo v době ukončení z důvodu zhoršení onemocnění, byli pacienti léčeni v otevřené fázi s dávkováním podle tělesné hmotnosti.
Klinická odpověď
Primárním koncovým parametrem bylo procento pacientů s alespoň 30% zlepšením podle hlavních kritérií JIA ACR (odpověď JIA ACR30) ve 12. týdnu a absence horečky (žádné zaznamenané zvýšení tělesné teploty ≥ 37,5 °C během předchozích 7 dnů). Tohoto cílového parametru dosáhlo 85 % (64/75) pacientů léčených tocilizumabem a 24,3 % (9/37) pacientů léčených placebem. Rozdíl mezi těmito hodnotami byl velmi významný (p < 0,0001).
Procento pacientů, které dosáhlo odpovědi JIA ACR 30, 50, 70 a 90, ukazuje tabulka 8.
Tabulka 8. Výskyt odpovědi JIA ACR v týdnu 12 (% pacientů)
| Výskyt odpovědi | Tocilizumab n = 75 | Placebo n = 37 |
| JIA ACR 30 | 90,7 %1 | 24,3 % |
| JIA ACR 50 | 85,3 %1 | 10,8 % |
| JIA ACR 70 | 70,7 %1 | 8,1 % |
| JIA ACR 90 | 37,3 %1 | 5,4 % |
1p < 0,0001, tocilizumab vs. placebo
Systémové účinky
Ve skupině léčené tocilizumabem bylo 85 % pacientů, kteří měli horečku způsobenou sJIA na počátku léčby, ve 12. týdnu bez horečky (žádné zaznamenané zvýšení tělesné teploty ≥ 37,5 °C během předchozích 14 dnů). Ve skupině léčené placebem to bylo 21 % pacientů (p < 0,0001).
Upravená průměrná změna bolesti VAS po 12 týdnech léčby tocilizumabem byla nižší o 41 bodů na
škále od 0 do 100 ve srovnání se snížením o 1 bod u pacientů léčených placebem (p < 0,0001).
Postupné snižování dávky kortikosteroidů
Pacientům, kteří dosáhli odpovědi JIA ACR 70, bylo umožněno snížení dávky kortikosteroidů. Sedmnáct (24 %) pacientů léčených tocilizumabem, oproti 1 (3 %) pacientovi léčenému placebem, si mohlo snížit dávku kortikosteroidů o alespoň 20 % bez toho, že by do 12. týdne došlo k následnému vzplanutí JIA ACR30 nebo objevení se systémových příznaků (p = 0,028). Ve snižování dávky kortikosteroidů se pokračovalo při udržování odpovědi JIA ACR. Ve 44. týdnu bylo 44 pacientů zcela bez perorálních kortikosteroidů.
Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě života
Procento pacientů vykazujících ve 12. týdnu alespoň minimální klinicky významné zlepšení podle Childhood Health Assessment Questionnaire - Disability Index (definovanému jako jednotlivý pokles v celkovém skóre o ≥ 0,13), bylo ve skupině léčené tocilizumabem významně vyšší než ve skupině léčené placebem, 77 % oproti 19 % (p < 0,0001).
Laboratorní parametry
Padesát ze sedmdesáti pěti (67 %) pacientů léčených tocilizumabem mělo výchozí hodnotu hemoglobinu < LLN. U 40 (80 %) z těchto pacientů došlo ve 12. týdnu ke zvýšení hladiny hemoglobinu do rozmezí normálních hodnot, ve srovnání s pouze 2 z 29 (7 %) pacientů léčených placebem s výchozí hodnotou hemoglobinu < LLN (p < 0,0001).
Pediatrická populace s pJIA
Klinická účinnost
Účinnost tocilizumabu byla hodnocena ve studii WA19977, která měla tři části, včetně otevřeného rozšíření u dětí s aktivní pJIA. Část I sestávala z 16týdenního úvodního období aktivní léčby tocilizumabem (n = 188), po které následovala část II, 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené
placebem kontrolované období vysazení léčby (n = 163), následované částí III, 64týdenním otevřeným
obdobím. V části I dostávali vhodní pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg tocilizumab v dávce 8 mg/kg intravenózně každé 4 týdny ve 4 dávkách. Pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg byli
randomizováni v poměru 1:1 k léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg nebo 10 mg/kg intravenózně každé 4 týdny, celkem 4 dávky. Pacienti, kteří ukončili část I této studie a dosáhli alespoň 30% zlepšení podle hlavních kritérií JIA ACR (odpověď JIA ACR30) v 16. týdnu ve srovnání s výchozími hodnotami, byli vhodní pro vstup do zaslepené fáze s vysazením léčby (část II) této studie. V části II byli pacienti randomizováni k léčbě tocilizumabem (stejná dávka jako v části I) nebo placebem
v poměru 1:1 a dále rozděleni podle současné léčby MTX a kortikosteroidy. Každý pacient pokračoval v části II této studie do 40. týdne, nebo dokud nesplnil kritéria vzplanutí onemocnění JIA ACR30 (v porovnání s 16. týdnem) a podmínky ukončení léčby tocilizumabem (stejná dávka jako v části I).
Klinická odpověď
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl poměr pacientů se vzplanutím onemocnění JIA ACR30 ve 40. týdnu ve srovnání s 16. týdnem. U čtyřiceti osmi procent (48,1 %, 39/81) pacientů léčených placebem došlo ke vzplanutí onemocnění ve srovnání s 25,6 % (21/82) pacientů léčených tocilizumabem. Tento poměr byl statisticky významný (p = 0,0024).
Výsledkem části I bylo dosažení JIA ACR 30/50/70/90 v 89,4 %, 83,0 %, 62,2 % a 26,1 %.
Během fáze vysazení léčby (část II) byla zaznamenána procenta pacientů, kteří dosáhli odpovědi JIA ACR 30, 50 a 70 ve 40. týdnu v porovnání s výchozími hodnotami a jsou uvedena v tabulce 9. V této statistické analýze byli pacienti, u kterých došlo během části II ke vzplanutí onemocnění (a kteří se vyhnuli tocilizumabu) nebo kteří odstoupili ze studie, klasifikováni jako non-respondeři. Další analýzy odpovědí JIA ACR, vzhledem k pozorovaným údajům ve 40. týdnu, bez ohledu na vzplanutí onemocnění, ukázaly, že od 40. týdne u 95,1 % pacientů, kterým léčba tocilizumabem byla podávána nepřetržitě, bylo dosaženo JIA ACR30 nebo vyšší.
Tabulka 9. Výskyt odpovědi JIA ACR ve 40. týdnu ve srovnání s výchozími hodnotami (procento pacientů)
| Výskyt odpovědi | Tocilizumabn = 82 | Placebon = 81 |
| ACR 30 | 74,4 %* | 54,3 %* |
| ACR 50 | 73,2 %* | 51,9 %* |
| ACR 70 | 64,6 %* | 42,0 %* |
* p < 0,01, tocilizumab vs. placebo
Počet aktivních kloubů byl výrazně snížen ve srovnání s výchozími hodnotami u pacientů léčených
tocilizumabem ve srovnání s placebem (upravené průměrné změny -14,3 vs. -11,4, p = 0,0435). Celkové hodnocení aktivity onemocnění lékařem, měřené na škále 0-100 mm, ukázalo výrazné snížení aktivity onemocnění u tocilizumabu ve srovnání s placebem (upravené průměrné změny -45,2 mm
vs. -35,2 mm, p = 0,0031).
Upravená průměrná změna bolesti VAS po 40 týdnech léčby tocilizumabem byla 32,4 mm, na škále 0-100 mm, ve srovnání se snížením 22,3 mm u pacientů dostávajících placebo (výrazná statistická významnost, p = 0,0076).
Výskyt odpovědi ACR byl číselně nižší u pacientů s dřívější biologickou léčbou, jak je ukázáno
v tabulce 10 níže.
Tabulka 10. Počet a podíl pacientů se vzplanutím onemocnění JIA ACR30 a podíl pacientů s odpovědí JIA ACR30/50/70/90 ve 40. týdnu při přechozí biologické léčbě (ITT populace - část II studie)
| Placebo | Všichni s tocilizumabem | |||
| Biologická léčba | Ano | Ne (n = 58) | Ano | Ne (n = 55) |
| Vzplanutí JIA ACR30 | 18 (78,3) | 21 (36,2) | 12 (44,4) | 9 (16,4) |
| Odpověď JIA ACR30 | 6 (26,1) | 38 (65,5) | 15 (55,6) | 46 (83,6) |
| Odpověď JIA ACR50 | 5 (21,7) | 37 (63,8) | 14 (51,9) | 46 (83,6) |
| Odpověď JIA ACR70 | 2 (8,7) | 32 (55,2) | 13 (48,1) | 40 (72,7) |
| Odpověď JIA ACR90 | 2 (8,7) | 17 (29,3) | 5 (18,5) | 32 (58,2) |
TCZ - tocilizumab
Pacienti randomizováni k léčbě tocilizumabem měli nižší vzplanutí onemocnění ACR30 a vyšší celkové odpovědi ACR než pacienti, kteří dostávali placebo, bez ohledu na dřívější biologickou léčbu.
CRS
Účinnost tocilizumabu v léčbě CRS byla hodnocena v retrospektivní analýze údajů z klinických studií terapií CAR T lymfocyty (tisagenlecleucel a axicabtagen ciloleucel) v léčbě hematologických malignit. Hodnotitelným pacientům byl podáván tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg u pacientů < 30 kg) s dodatečnými vysokodávkovými kortikosteroidy nebo bez nich k léčbě závažného nebo život ohrožujícího CRS; analýza zahrnovala pouze první epizodu CRS. Populace k analýze účinnosti
v kohortě s tisagenlecleucelem zahrnovala 28 mužů a 23 žen (celkem 51 pacientů) s mediánem věku 17 let (rozmezí od 3 do 68 let). Medián doby od nástupu CRS do první dávky tocilizumabu byl 3 dny (rozmezí od 0 do 18 dnů). Odeznění CRS bylo definováno jako nepřítomnost horečky a vysazení vazopresorů po dobu nejméně 24 hodin. Pacienti byli považováni za respondenty, pokud CRS odezněl během 14 dnů od první dávky tocilizumabu, pokud nebyly potřebné více než 2 dávky a k léčbě nebyly použity jiné léčivé přípravky než tocilizumab a kortikosteroidy. Třicet devět pacientů (76,5 %; 95% CI 62,5 % - 87,2 %) dosáhlo odpovědi. V samostatné kohortě 15 pacientů (rozmezí věku od 9 do 75 let)
s CRS indukovaným axilabtagene ciloleucelem dosáhlo odpovědi 53 %.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s tocilizumabem u všech podskupin pediatrické populace se syndromem z uvolnění cytokinů vyvolaným léčbou CAR T lymfocyty.
Onemocnění covid-19
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s tocilizumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci onemocnění covid-19.
Pacienti s RA
Farmakokinetika tocilizumabu byla určena za pomoci populace farmakokinetických analýz databází složených z 3 552 pacientů s RA léčených podáním hodinové infuze 4 nebo 8 mg/kg tocilizumabu každé 4 týdny po dobu 24 týdnů nebo podáním 162 mg tocilizumabu subkutánně buď jednou týdně, nebo každý druhý týden po dobu 24 týdnů.
Následující parametry (předpokládaný průměr ± SD, standardní odchylka) se odhadly pro dávku
8 mg/kg tocilizumabu podávanou jednou za 4 týdny: plochy pod křivkou plasmatických koncentrací
(AUC) v ustáleném stavu = 38 000 ± 13 000 h µg/ml, minimální koncentrace
(Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml a maximální koncentrace (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml a kumulační poměry pro AUC a Cmax byly malé, 1,32 resp. 1,09. Akumulační poměr byl vyšší u Cmin (2,49), což bylo očekáváno na základě přispění nelineární clearance při nižších koncentracích. Ustálený stav po prvním podání byl dosažen po 8 týdnech u AUC a po 20 týdnech u Cmin. AUC, Cmin a Cmax tocilizumabu vzrůstalo se stoupající tělesnou hmotností. Při tělesné hmotnosti ≥ 100 kg byl předpovídaný průměr
(± SD) AUC tocilizumabu v ustáleném stavu 50 000 ± 16 800 μg × h/ml, Cmin tocilizumabu
24,4 ± 17,5 μg/ml a Cmax tocilizumabu 226 ± 50,3 μg/ml, což jsou vyšší hodnoty, než hodnoty při průměrné expozici u souboru pacientů (tj. všechny tělesné hmotnosti) uvedené výše. Křivka odpovědi na dávku se u tocilizumabu při vyšších expozicích zplošťuje, což vede k nižšímu nárůstu účinnosti pro každé další navýšení koncentrace tocilizumabu, takže u pacientů léčených tocilizumabem v dávce
> 800 mg nedochází již k žádnému smysluplnému zvýšení účinnosti. Proto nejsou dávky přesahující
800 mg/infuzi doporučovány (viz bod 4.2).
Pacienti s onemocněním covid-19
Farmakokinetika tocilizumabu byla charakterizována populační farmakokinetickou analýzou databáze, která zahrnovala 380 dospělých pacientů s onemocněním covid-19 ve studii WA42380 (COVACTA) a studii CA42481 (MARIPOSA) léčených jednou infuzí tocilizumabu v dávce 8 mg/kg nebo dvěma infuzemi s odstupem nejméně 8 hodin. Odhadem byly stanoveny následující parametry (predikovaný průměr + SD) pro dávku tocilizumabu 8 mg/kg: plocha pod křivkou za 28 dnů
(AUC0-28) = 18 312 (5 184) hodin × µg/ml, koncentrace ve dnu 28 (Cday28) = 0,934 (1,93) µg/ml
a maximální koncentrace (Cmax) = 154 (34,9) µg/ml. Dále byly stanoveny odhadem AUC0-28, Cday28 a Cmax po dvou dávkách tocilizumabu 8 mg/kg s odstupem 8 hodin (predikovaný průměr + SD): 42 240 (11 520) hodin × µg/ml a 8,94 (8,5) µg/ml a 296 (64,7) µg/ml v uvedeném pořadí.
Distribuce
U pacientů s RA byl centrální distribuční objem 3,72 l a periferní distribuční objem 3,35 l, což vedlo k distribučnímu objemu 7,07 l v ustáleném stavu.
Centrální distribuční objem u dospělých pacientů s onemocněním covid-19 byl 4,52 l, periferní
distribuční objem byl 4,23 l; distribuční objem tak činil 8,75 l.
Eliminace
Po intravenózním podání prochází přípravek RoActemra bifázickou eliminací z cirkulace, v jedné fázi dochází k lineární clearance a ve druhé k nelineární clearance závislé na koncentraci. Lineární clearance u pacientů s RA byla 9,5 ml/h. Lineární clearance u dospělých pacientů s onemocněním covid-19 byla 17,6 ml/h u pacientů s výchozí kategorií 3 na ordinální škále (OS 3, pacienti vyžadující doplňkovou oxygenoterapii), 22,5 ml/h u pacientů s výchozí OS 4 (pacienti vyžadující vysokoprůtokovou aplikaci kyslíku nebo neinvazivní ventilaci), 29 ml/h u pacientů s výchozí OS 5 (pacienti vyžadující mechanickou ventilaci) a 35,4 ml/h u pacientů s výchozí OS 6 (pacienti vyžadující mimotělní membránovou oxygenaci (ECMO) nebo mechanickou ventilaci a dodatečnou orgánovou podporu). Na koncentraci závislá nelineární clearance hraje hlavní roli ve snižování koncentrací tocilizumabu. Jakmile je cesta nelineární clearance jednou saturována při vyšších koncentracích tocilizumabu, je clearance určována hlavně lineární clearancí.
Poločas (t1/2) tocilizumabu u pacientů s RA je závislý na koncentraci. V ustáleném stavu po podání dávky 8 mg/kg každé 4 týdny efektivní t1/2 klesá s poklesem koncentrace během dávkovacího intervalu od 18 do 6 dní.
Sérové koncentrace u pacientů s onemocněním covid-19 klesly pod limit kvantifikace průměrně
35 dnů po jedné intravenózní infuzi tocilizumabu v dávce 8 mg/kg.
Linearita
Farmakokinetické parametry tocilizumabu se postupem času nezměnily. Při dávkách 4 a 8 mg/kg podávaných jednou za 4 týdny se pozorovalo vyšší než dávce úměrné zvýšení hodnoty AUC a Cmin. Hodnota Cmax se zvyšovala úměrně dávce. V ustáleném stavu byla při dávce 8 mg/kg předpokládaná hodnota AUC 3,2 × a hodnota Cmin 30 × vyšší než při dávce 4 mg/kg.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Žádné formální studie účinků renálního poškození na farmakokinetiku tocilizumabu nebyly
provedeny. Většina pacientů v populačních farmakokinetických analýzách měla normální renální
funkce nebo mírné renální poškození. Mírné renální poškození (clearance kreatininu založená na Cockcroft-Gault < 80 ml/min a ≥ 50 ml/min) neovlivňovalo farmakokinetiku tocilizumabu.
Porucha funkce jater
Žádné formální studie účinků jaterního poškození na farmakokinetiku tocilizumabu nebyly provedeny.
Věk, pohlaví a etnikum
Populační farmakokinetické analýzy u pacientů s RA a onemocněním covid-19 prokázaly, že věk, pohlaví ani etnikum neovlivňují farmakokinetiku tocilizumabu.
Výsledky populační farmakokinetické analýzy pro pacienty s onemocněním covid-19 prokázaly, že tělesná hmotnost a závažnost onemocnění jsou kovariáty se značným vlivem na lineární clearance tocilizumabu.
Pacienti se sJIA
Farmakokinetika tocilizumabu byla stanovena za použití populační farmakokinetické analýzy databáze, kterou tvořilo 140 pacientů se sJIA léčených dávkou 8 mg/kg podanou intravenózně každé dva týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 12 mg/kg podanou intravenózně každé dva týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každý týden (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každých 10 dnů nebo každé dva týdny (pacienti
s tělesnou hmotností < 30 kg).
Tabulka 11. Predikované průměrné hodnoty ± SD pro PK parametry v ustáleném stavu po intravenózním podání pacientům se sJIA
| PK parametr tocilizumabu | 8 mg/kg každé 2 týdny≥ 30 kg | 12 mg/kg každé 2 týdny< 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 256 ± 60,8 | 274 ± 63,8 |
| Cúdolní (µg/ml) | 69,7 ± 29,1 | 68,4 ± 30,0 |
| Cprůměr (µg/ml) | 119 ± 36,0 | 123 ± 36,0 |
| Kumulační Cmax | 1,42 | 1,37 |
| Kumulační Cúdolní | 3,20 | 3,41 |
| KumulačníCprůměr nebo AUCτ* | 2,01 | 1,95 |
*τ = 2 týdny u intravenózních režimů
Po intravenózním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 8, jak v režimu 12 mg/kg (tělesná hmotnost < 30 kg) tak 8 mg/kg (tělesná hmotnost ≥ 30 kg) každé dva týdny.
U pacientů se sJIA byl centrální distribuční objem 1,87 l a periferní distribuční objem 2,14 l, což vedlo k distribučnímu objemu 4,01 l v ustáleném stavu. Lineární clearance, odhadovaná jako parametr
v populační farmakokinetické analýze, byla 5,7 ml/hod.
Poločas tocilizumabu u pacientů se sJIA je ve 12. týdnu až 16 dnů v obou kategoriích tělesné
hmotnosti (8 mg/kg pro tělesnou hmotnost ≥ 30 kg nebo 12 mg/kg pro tělesnou hmotnost < 30 kg).
Pacienti s pJIA
Famkakokinetika tocilizumabu u pacientů s pJIA byla charakterizována populační farmakokinetickou
analýzou, která zahrnovala 237 pacientů léčených dávkou 8 mg/kg podanou intravenózně každé 4 týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 10 mg/kg podanou intravenózně každé 4 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každé 2 týdny (pacienti
s tělesnou hmotností ≥ 30 kg) nebo 162 mg podanou subkutánně každé 3 týdny (pacienti s tělesnou
hmotností < 30 kg).
Tabulka 12. Predikované průměrné hodnoty ± SD pro PK parametry v ustáleném stavu po intravenózním podání pacientům s pJIA
| PK parametr tocilizumabu | 8 mg/kg každé 4 týdny≥ 30 kg | 10 mg/kg každé 4 týdny< 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 183 ± 42,3 | 168 ± 24,8 |
| Cúdolní (µg/ml) | 6,55 ± 7,93 | 1,47 ± 2,44 |
| Cprůměr (µg/ml) | 42,2 ± 13,4 | 31,6 ± 7,84 |
| Kumulační Cmax | 1,04 | 1,01 |
| Kumulační Cúdolní | 2,22 | 1,43 |
| Kumulační Cprůměr nebo AUCτ* | 1,16 | 1,05 |
*τ = 4 týdny u intravenózních režimů
Po intravenózním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 12 pro dávku 10 mg/kg (tělesná hmotnost < 30 kg) a do týdne 16 pro dávku 8 mg/kg (tělesná hmotnost ≥ 30 kg).
Poločas tocilizumabu u pacientů s pJIA je až do 16. dne pro obě kategorie tělesné hmotnosti (8 mg/kg pro tělesnou hmotnost ≥ 30 kg nebo 10 mg/kg pro tělesnou hmotnost < 30 kg) během dávkovacího intervalu v ustáleném stavu.
Farmaceutické údaje - ROACTEMRA 20MG/ML
Sacharóza
Polysorbát 80 (E 433)
Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného (k úpravě pH) Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (k úpravě pH) Voda pro injekci
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
Neotevřená injekční lahvička
3 roky
Naředěný lék
Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita připraveného infuzního roztoku po naředění
0,9% injekčním roztokem chloridu sodného (9 mg/ml). Může být uchováván po dobu 24 hodin při
30 °C a až po dobu 2 týdnů v chladničce při 2 °C - 8 °C.
Z mikrobiologického hlediska musí být připravený infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C , pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte injekční lahvičky v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku(y) v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
RoActemra se dodává v injekční lahvičce (sklo typu 1) se zátkou (butylopryž) obsahující 4 ml, 10 ml nebo 20 ml koncentrátu. Balení obsahuje 1 nebo 4 lahvičky.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Návod na naředění před podáním
Parenterální přípravky musí být před podáváním vizuálně prohlédnuty na přítomnost pevných částic nebo diskolorací. Aplikován smí být pouze čirý až opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok bez viditelných částic. K přípravě přípravku použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku.
Dospělí pacienti s RA, CRS (≥ 30 kg) a onemocněním covid-19
Za aseptických podmínek odeberte ze 100ml infuzního vaku objem sterilního, nepyrogenního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), který se rovná objemu koncentrátu potřebného na dávku pro pacienta. Potřebné množství koncentrátu (0,4 ml/kg) se má odebrat z injekční lahvičky
a přenést do 100ml infuzního vaku. Konečný objem má být 100 ml. K promíchání roztoku jemně obraťte infuzní vak, aby nedošlo k napěnění.
Pediatrická populace
Pacienti se sJIA, pJIA a CRS s tělesnou hmotností ≥ 30 kg
Za aseptických podmínek odeberte ze 100ml infuzního vaku objem sterilního, nepyrogenního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), který se rovná objemu koncentrátu potřebného na dávku pro pacienta. Potřebné množství koncentrátu (0,4 ml/kg) se má odebrat z injekční lahvičky a přenést do 100ml infuzního vaku. Konečný objem má být 100 ml. K promíchání roztoku jemně obraťte infuzní vak, aby nedošlo k napěnění.
Pacienti se sJIA a CRS s tělesnou hmotností < 30 kg
Za aseptických podmínek odeberte z 50ml infuzního vaku objem sterilního, nepyrogenního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), který se rovná objemu koncentrátu potřebného na dávku pro pacienta. Potřebné množství koncentrátu (0,6 ml/kg) se má odebrat z injekční lahvičky a přenést do 50ml infuzního vaku. Konečný objem má být 50 ml. K promíchání roztoku jemně obraťte infuzní vak, aby nedošlo k napěnění.
Pacienti s pJIA s tělesnou hmotností < 30 kg
Za aseptických podmínek odeberte z 50ml infuzního vaku objem sterilního, nepyrogenního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), který se rovná objemu koncentrátu potřebného na dávku pro pacienta. Potřebné množství koncentrátu (0,5 ml/kg) se má odebrat z injekční lahvičky a přenést do 50ml infuzního vaku. Konečný objem má být 50 ml. K promíchání roztoku jemně obraťte infuzní vak, aby nedošlo k napěnění.
Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) je přípravek RoActemra kompatibilní s intravenózními infuzními vaky z polyvinylchloridu (PVC), polyethylenu (PE) a polypropylenu (PP).
Přípravek RoActemra je určen pouze k jednorázovému použití.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.