SUNLENCA 300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - SUNLENCA 300 MG
Sunlenca compresse, in associazione con altri antiretrovirali, è indicato per il trattamento degli adulti con infezione da HIV-1 multifarmaco-resistente per i quali non è possibile instaurare un regime antivirale soppressivo alternativo, per il carico orale prima della somministrazione dell’iniezione di lenacapavir a rilascio prolungato (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
La terapia deve essere prescritta da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.
Prima di iniziare la terapia con lenacapavir, l’operatore sanitario deve selezionare attentamente i pazienti che accettano di attenersi allo schema delle iniezioni programmate e informarli dell’importanza di rispettare le visite per le somministrazioni programmate al fine di mantenere la soppressione virale e ridurre il rischio di aumento della carica virale e il potenziale sviluppo di resistenza associato alla mancata assunzione delle dosi. L’operatore sanitario deve inoltre informare i pazienti dell’importanza dell’aderenza a un regime di background ottimizzato (optimised background regimen, OBR) per ridurre ulteriormente il rischio di aumento della carica virale e il potenziale sviluppo di resistenza.
Posologia
L’inizio del trattamento con lenacapavir prevede l’assunzione delle compresse rivestite con film di Sunlenca come carico orale prima della somministrazione dell’iniezione di Sunlenca.
Inizio
Il giorno 1 e il giorno 2 di trattamento, la dose raccomandata di Sunlenca è 600 mg al giorno assunti per via orale. Il giorno 8 di trattamento, la dose raccomandata è 300 mg assunti oralmente.
Successivamente, il giorno 15 di trattamento, la dose raccomandata è 927 mg somministrati mediante iniezione sottocutanea.
Tabella 1: Regime di trattamento raccomandato per Sunlenca: inizio
| Giorno di trattamento | |
| Dose di Sunlenca: inizio | |
| giorno 1 | 600 mg per via orale (2 compresse da 300 mg) |
| giorno 2 | 600 mg per via orale (2 compresse da 300 mg) |
| giorno 8 | 300 mg per via orale (1 compressa da 300 mg) |
| giorno 15 | 927 mg mediante iniezione sottocutanea (2 iniezioni da 1,5 mLa) |
a Due iniezioni ognuna in sedi diverse nell’addome.
Dose dimenticata
Se dalla dose orale dimenticata del giorno 2 (600 mg) sono trascorsi:
-
meno di 6 giorni, il paziente deve assumere 600 mg al più presto possibile e 300 mg il giorno 8;
-
6 giorni o più, il paziente deve assumere 600 mg al più presto possibile e 300 mg il giorno 15.
Se dalla dose orale dimenticata del giorno 8 (300 mg) sono trascorsi:
-
meno di 6 giorni, il paziente deve assumere 300 mg al più presto possibile;
-
6 giorni o più, il paziente deve assumere 300 mg il giorno 15.
Indipendentemente da quando viene assunta la dose orale del giorno 2 o del giorno 8, l’iniezione sottocutanea deve essere somministrata il giorno 15 come indicato nella Tabella 1.
Se il paziente vomita entro 3 ore dall’assunzione di una dose orale di Sunlenca, deve assumere un’altra dose orale. Se il paziente vomita dopo più di 3 ore dall’assunzione di una dose orale di Sunlenca, non ha bisogno di assumere un’altra dose orale di Sunlenca e deve proseguire con il regime di dosaggio programmato.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Sunlenca nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2)
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Sunlenca nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (clearance della creatinina [CrCl] ≥15 mL/min). Sunlenca non è stato studiato nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl <15 mL/min o in terapia di sostituzione renale) (vedere paragrafo 5.2); pertanto, Sunlenca deve essere usato con cautela in questi pazienti.
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Sunlenca nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh classe A o B). Sunlenca non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 5.2); pertanto, Sunlenca deve essere usato con cautela in questi pazienti.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Sunlenca nei soggetti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Sunlenca compresse deve essere assunto oralmente con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa rivestita con film non deve essere masticata, frantumata o divisa poiché gli effetti sull’assorbimento di lenacapavir non sono stati studiati.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con potenti induttori di CYP3A, P-gp e UGT1A1, ad esempio:
-
antimicobatterici: rifampicina;
-
anticonvulsivanti; carbamazepina, fenitoina;
-
prodotti fitoterapici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). (vedere paragrafo 4.5).
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
In pazienti con HIV in immunodeficienza severa al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti includono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e l’infezione polmonare da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, quando necessario.
Nell’ambito della riattivazione immunitaria sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e epatiti autoimmuni); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Infezioni opportunistiche
I pazienti devono essere informati che Sunlenca qualsiasi altra terapia antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e che i pazienti possono comunque sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.
Co-somministrazione con altri medicinali
La co-somministrazione con medicinali che sono induttori moderati del CYP3A e della P-gp (per es. efavirenz) non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione con medicinali che sono potenti inibitori del CYP3A, della P-gp e dell’UGT1A1 (ossia, di tutte le 3 vie), come atazanavir/cobicistat, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di lenacapavir
Lenacapavir è un substrato di CYP3A, P-gp e UGT1A1. Potenti induttori di CYP3A, P-gp e UGT1A1, come la rifampicina, possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza; pertanto, la co- somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Anche induttori moderati del CYP3A e della P-gp, come efavirenz, possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir; pertanto, la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Potenti inibitori del CYP3A, della P-gp e dell’UGT1A1 (ossia, di tutte le 3 vie), come atazanavir/cobicistat, possono aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir; pertanto, la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Potenti inibitori solo del CYP3A4 (ad es. voriconazolo) o potenti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp insieme (per es. cobicistat) non determinano un aumento clinicamente significativo delle esposizioni a lenacapavir.
Effetto di lenacapavir sulla farmacocinetica di altri medicinali
Lenacapavir è un inibitore moderato del CYP3A e un inibitore della P-gp. Sunlenca deve essere co- somministrato con cautela in combinazione a un substrato del CYP3A e/o della P-gp sensibile con uno stretto indice terapeutico. Lenacapavir non è considerato un inibitore clinicamente significativo della BCRP e non inibisce l’OATP.
Tabella 2: Interazioni tra Sunlenca e altri medicinali
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sulle concentrazioni.Variazione percentuale media diAUC, Cmax | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Sunlenca |
| ANTIMICOBATTERICI | ||
| Rifampicinaa,b,c (600 mg una volta al giorno) | Lenacapavir: AUC: ↓84%Cmax: ↓55% | La co-somministrazione è controindicata (vedereparagrafo 4.3). |
| Rifabutina | Interazione non studiata.La co-somministrazione di rifabutina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare unaperdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. | La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| ANTICONVULSIVANTI | ||
| Carbamazepina Fenitoina | Interazione non studiata.La co-somministrazione di carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbitale o fenitoina con lenacapavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico e losviluppo di resistenza. | La co-somministrazione è controindicata (vedereparagrafo 4.3). |
| Oxcarbazepina Fenobarbitale | La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).Devono essere presi inconsiderazione anticonvulsivanti alternativi. | |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sulle concentrazioni.Variazione percentuale media di AUC, Cmax | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Sunlenca |
| PRODOTTI FITOTERAPICI | ||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Interazione non studiata.La co-somministrazione dell’Erba di San Giovanni può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare unaperdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. | La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| AGENTI ANTIRETROVIRALI | ||
| Atazanavir/cobicistatb,d,e(300 mg/150 mg una volta al giorno) | Lenacapavir:AUC: ↑ 321%Cmax: ↑ 560% | La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| Efavirenzb,d,f (600 mg una volta al giorno) | Lenacapavir:AUC:↓ 56%Cmax:↓ 36% | |
| Etravirina Nevirapina Tipranavir/ritonavir | Interazione non studiata.La co-somministrazione di etravirina, nevirapina o tipranavir/ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare unaperdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. | |
| Cobicistatb,d,g (150 mg una volta al giorno) | Lenacapavir: AUC: ↑ 128%Cmax:↑ 110% | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lenacapavir. |
| Darunavir/cobicistatb,d,h(800 mg/150 mg una volta al giorno) | Lenacapavir:AUC:↑ 94%Cmax:↑ 130% | |
| Ritonavir | Interazione non studiata.La co-somministrazione di ritonavir può aumentare le concentrazioniplasmatiche di lenacapavir. | |
| Tenofovir alafenamided,i,j (25 mg) | Tenofovir alafenamide:AUC:↑ 32%Cmax:↑ 24%Tenofovirk:AUC:↑ 47%Cmax:↑ 23% | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di tenofovir alafenamide. |
| ERGOT-DERIVATI | ||
| Diidroergotamina Ergotamina | Interazione non studiata.Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate in caso dico-somministrazione con lenacapavir. | Deve essere esercitata cautela in caso di co-somministrazione di Sunlenca con diidroergotamina o ergotamina. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sulle concentrazioni.Variazione percentuale media di AUC, Cmax | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Sunlenca |
| INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil Tadalafil Vardenafil | Interazione non studiata.Le concentrazioni plasmatiche degli inibitori di PDE-5 possono essere aumentate in caso dico-somministrazione con lenacapavir. | Uso di inibitori di PDE-5 per l’ipertensione arteriosa polmonare: la co-somministrazione con tadalafil non è raccomandata.Uso di inibitori di PDE-5 per la disfunzione erettile:Sildenafil: si raccomanda una dose iniziale di 25 mg.Vardenafil: non più di 5 mg nelle 24 ore.Tadalafil: |
| CORTICOSTEROIDI (sistemici) | ||
| Cortisone/idrocortisone Desametasone | Interazione non studiata.Le concentrazioni plasmatiche dei corticosteroidi possono essere aumentate in caso dico-somministrazione con lenacapavir.La co-somministrazione di desametasone sistemico può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. | La co-somministrazione di Sunlenca con corticosteroidi, le cui esposizioni sono significativamente aumentate dagli inibitori del CYP3A, può aumentare il rischio di sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. Iniziare con la dose iniziale più bassa e titolare con cautela monitorando la sicurezza.È opportuno esercitare cautela in caso di co-somministrazione di Sunlenca con desametasone sistemico, in particolare per l’uso a lungo termine. Devono essere presi in considerazione corticosteroidialternativi. |
| INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI | ||
| Lovastatina Simvastatina | Interazione non studiata.Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate in caso dico-somministrazione con lenacapavir. | Iniziare la lovastatina e la simvastatina alla dose iniziale più bassa e titolare con cautelamonitorando la sicurezza (per es. miopatia). |
| Atorvastatina | Non è necessario alcun aggiustamento della dose diatorvastatina. | |
| Pitavastatinad,i,l (2 mg singola dose; simultaneamente o 3 giornidopo lenacapavir) | Pitavastatina:AUC:↔Cmax:↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di pitavastatina e rosuvastatina. |
| Rosuvastatinad,i,m (5 mg singola dose) | Rosuvastatina:AUC:↑ 31%Cmax:↑ 57% | |
| ANTIARITMICI | ||
| Digossina | Interazione non studiata.La concentrazione plasmatica della digossina può essere aumentata incaso di co-somministrazione con lenacapavir. | È opportuno esercitare cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina. |
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Per l’uso secondo necessità: non oltre 10 mg ogni 72 ore
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Per l’uso una volta al giorno: una dose non superiore a 2,5 mg
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sulle concentrazioni.Variazione percentuale media di AUC, Cmax | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Sunlenca |
| SEDATIVI/IPNOTICI | ||
| Midazolamd,i,n (2.5 mg singola dose; orale; somministrazione simultanea) | Midazolam: AUC: ↑ 259%Cmax: ↑ 94%1-idrossimidazolamo: AUC: ↓ 24%Cmax: ↓ 46% | È opportuno esercitare cautela in caso di co-somministrazione di midazolam o triazolam con Sunlenca. |
| Midazolamd,i,n (2,5 mg singola dose; orale;1 giorno dopo lenacapavir) | Midazolam: AUC: ↑ 308%Cmax: ↑ 116%1-idrossimidazolamo: AUC: ↓ 16%Cmax: ↓ 48% | |
| Triazolam | Interazione non studiata.La concentrazione plasmatica di triazolam può essere aumentata in caso di co-somministrazione conlenacapavir. | |
| ANTICOAGULANTI | ||
| Anticoagulanti orali diretti (DOAC)Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban | Interazione non studiata.La concentrazione plasmatica dei DOAC può essere aumentata in caso di co-somministrazione con lenacapavir. | A causa del potenziale rischio di sanguinamento, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose del DOAC. Per ulteriori informazioni sull’uso in associazione a inibitori della P-gp e/o a inibitori moderati del CYP3A, leggere il riassunto dellecaratteristiche del prodotto del DOAC. |
| ANTIFUNGINI | ||
| Voriconazoloa,b,p,q (400 mg due volte al giorno/200 mg due volteal giorno) | Lenacapavir:AUC:↑ 41%Cmax:↔ | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lenacapavir. |
| Itraconazolo Ketaconazolo | Interazione non studiata.La concentrazione plasmatica di lenacapavir può essere aumentata incaso di co-somministrazione con itraconazolo o ketoconazolo. | |
| ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2 | ||
| Famotidinaa,b (40 mg una volta algiorno, 2 ore prima di lenacapavir) | Famotidina: AUC: ↑ 28%Cmax:↔ | Non è necessario alcunaggiustamento della dose di famotidina. |
| CONTRACCETTIVI ORALI | ||
| Etinilestradiolo Progestine | Interazione non studiata.Le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo e progestine possono essere aumentate in caso dico-somministrazione con lenacapavir. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di etinilestradiolo e progestine. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sulle concentrazioni.Variazione percentuale media di AUC, Cmax | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Sunlenca |
| TERAPIE ORMONALI | ||
| 17β-estradiolo Anti-androgeni Progestogeni Testosterone | Interazione non studiata.Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate in caso dico-somministrazione con lenacapavir. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose di queste terapie ormonali. |
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A digiuno.
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Questo studio è stato condotto usando lenacapavir 300 mg dose singola somministrato per via orale.
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Considerato un potente induttore del CYP3A e un induttore della P-gp e della UGT.
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A stomaco pieno.
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Considerato un potente inibitore del CYP3A e un inibitore della UGT1A1 e della P-gp.
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Considerato un induttore moderato del CYP3A e un induttore della P-gp.
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Considerato un potente inibitore del CYP3A e un inibitore della P-gp.
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Considerato un potente inibitore del CYP3A e un inibitore e un induttore della P-gp.
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Questo studio è stato condotto usando lenacapavir 600 mg dose singola dopo un regime di carico di 600 mg due volte al giorno per 2 giorni; con ogni medicinale co-somministrato sono state somministrate dosi singole di 600 mg di lenacapavir.
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Considerato un substrato della P-gp.
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Tenofovir alafenamide viene convertito in tenofovir in vivo.
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Considerato un substrato dell’OATP.
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Considerato un substrato della BCRP.
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Considerato un substrato del CYP3A.
o Il principale metabolita attivo di midazolam.
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Considerato un potente inibitore del CYP3A.
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Questo studio è stato condotto usando una dose di carico di voriconazolo di 400 mg due volte al giorno per un giorno, seguita da una dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di lenacapavir in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Sunlenca durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con Sunlenca.
Allattamento
Al fine di evitare la trasmissione dell’HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno.
Non è noto se lenacapavir sia escreto nel latte materno. In seguito alla somministrazione nei ratti durante la gravidanza e l’allattamento, sono stati rilevati bassi livelli di lenacapavir nel plasma di cuccioli di ratto allattati, senza effetti sui cuccioli stessi.
Fertilità
Non esistono dati relativi all’effetto di lenacapavir sulla fertilità umana maschile o femminile. Gli studi sugli animali non indicano effetti di lenacapavir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
Sunlenca non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Sintesi del profilo di sicurezza
La reazione avversa più comune nei partecipanti adulti multitrattati affetti da HIV è stata la nausea (6%).
Elenco tabulato delle reazioni avverse
La Tabella 3 riporta un elenco tabulato delle reazioni avverse. Le frequenze sono definite come segue:
molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), rara (≥1/10 000,
<1/1 000), molto rara (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Elenco tabulato delle reazioni avverse
| Frequenzaa | Reazione avversa |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non nota | sindrome infiammatoria da immunoricostituzione |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | nausea |
a La frequenza si basa su tutti i partecipanti (coorti 1 e 2) dello studio CAPELLA (vedere paragrafo 5.1).
Descrizione di alcune reazioni avverse
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
In pazienti con HIV con immunodeficienza severa al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e epatiti autoimmuni); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di un sovradosaggio di Sunlenca consiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Poiché lenacapavir si lega in gran parte alle proteine, è improbabile che venga eliminato in maniera significativa con la dialisi.
Proprietà farmacologiche - SUNLENCA 300 MG
Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, altri antivirali, codice ATC: J05AX31
Meccanismo d’azione
Lenacapavir è un inibitore selettivo multistadio della funzione del capside dell’HIV-1 che si lega direttamente all’interfaccia tra le subunità proteiche del capside (CA). Lenacapavir inibisce la replicazione dell’HIV-1 interferendo con molti stadi essenziali del ciclo di vita del virus, inclusa la captazione nucleare mediata dal capside del DNA provirale dell’HIV-1 (impedendo alle proteine di importazione nel nucleo di legarsi al capside), l’assemblaggio del virus e il rilascio (interferendo con il funzionamento di Gag/Gag-Pol, che riduce la produzione di subunità del CA), e la formazione del nucleo del capside (riducendo la velocità di associazione delle subunità del capside, il che genera capsidi malformati).
Attività antivirale e selettività in vitro
L’attività antivirale di lenacapavir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori della CE50 e della selettività (CC50/CE50) per il virus dell’HIV-1 di fenotipo selvaggio (wild-type, WT) erano compresi, rispettivamente, tra 30 e 190 pM e tra 140 000 e >1 670 000. La CE95 di lenacapavir aggiustata per le proteine era 4 nM (3,87 ng/mL) nella linea cellulare dei linfociti T
MT-4 per il virus dell’HIV-1 WT.
In uno studio condotto usando lenacapavir in associazione con rappresentanti delle principali classi di agenti antiretrovirali (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa [NRTI], inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa [NNRTI], inibitori dell’attività di strand transfer dell’integrasi [INSTI] e inibitori della proteasi [PI]), sono stati osservati effetti antivirali sinergici. Non è stato riscontrato alcun antagonismo per queste associazioni.
Lenacapavir ha mostrato attività antivirale nella coltura cellulare nei confronti di tutti i gruppi HIV-1 (M, N, O), compresi i sottotipi A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G e H.
Lenacapavir ha mostrato un’attività da 15 a 25 volte inferiore nei confronti degli isolati di HIV-2 rispetto agli isolati di HIV-1.
Resistenza
Coltura cellulare
Varianti di HIV-1 con ridotta suscettibilità a lenacapavir sono state selezionate in coltura cellulare. In selezioni della resistenza in vitro con lenacapavir sono state identificate 7 mutazioni nel CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S e T107N, singolarmente o in doppio. La suscettibilità fenotipica a lenacapavir era ridotta da 4 a >3 226 volte rispetto al virus WT. Le varianti dell’HIV-1 con una suscettibilità a lenacapavir >10 volte più bassa rispetto al virus WT hanno mostrato una capacità di replicazione diminuita in linfociti T primari CD4+ umani e nei macrofagi (rispettivamente 0,03-28% e 1,9-72% rispetto al virus WT).
Nello studio GS-US-200-4625 (“CAPELLA”), il 39% (28/72) dei partecipanti multitrattati soddisfaceva i criteri per le analisi della resistenza alla settimana 156 (HIV-1 RNA ≥50 copie/mL al momento del fallimento virologico confermato [risposta virologica subottimale alla settimana 4, aumento della carica virale o viremia all’ultima visita]) ed è stato analizzato per la comparsa di mutazioni emergenti associate a lenacapavir. Nel 19,0% (n = 14) dei partecipanti sono state identificate mutazioni del capside associate a lenacapavir. L’8,3% (n = 6) dei partecipanti presentava una mutazione M66I nel CA, singolarmente o in associazione con altre mutazioni del capside associate a Sunlenca comprendenti Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T e T107T/A/C. Quattro partecipanti avevano le mutazioni Q67H + K70R nel CA con o senza A105T e/o T107N. Un partecipante aveva le mutazioni K70N + N74K + T107T/N, un partecipante aveva solo N74D, un partecipante aveva solo Q67Q/H e un partecipante aveva solo Q67K + K70H. Otto partecipanti con fallimento virologico presentavano sostituzioni di resistenza emergenti ai componenti dell’OBR.
Le analisi fenotipiche hanno indicato che gli schemi delle mutazioni M66I e Q67K + K70H erano associate a una diminuzione della suscettibilità a lenacapavir, rispettivamente, di 234 (mediana) e 167 volte rispetto al virus WT. Lo schema della resistenza di Q67H + K70R + A105T o T107N era
associato a una riduzione media della suscettibilità a lenacapavir di 195 volte rispetto al virus WT, e le sole mutazioni Q67H + K70R sono state associate a una riduzione di 15 volte della suscettibilità a lenacapavir rispetto al virus WT. La presenza delle mutazioni K70N + N74K è stata associata a una diminuzione di 289 volte della suscettibilità a lenacapavir rispetto al virus WT, e la mutazione Q67Q/H è stata associata a una diminuzione di 5,9 volte della suscettibilità a lenacapavir rispetto al virus WT.
Resistenza crociata
L’attività antivirale in vitro di lenacapavir è stata determinata nei confronti di un ampio spettro di isolati di HIV-1 di pazienti e mutanti sito-specifici di HIV-1 con resistenza alle 4 classi principali di agenti antiretrovirali (NRTI, NNRTI, INSTI e PI; n = 58), nonché ai virus resistenti agli inibitori della maturazione (n = 24) e ai virus resistenti alla classe degli inibitori dell’ingresso (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc ed enfuvirtide; n = 42). Questi dati indicavano che lenacapavir ha conservato la piena attività nei confronti di tutte le varianti testate, dimostrando in questo modo un profilo di resistenza non sovrapposto. Inoltre, l’attività antivirale di lenacapavir negli isolati di pazienti non era influenzata dalla presenza di polimorfismi Gag che si verificano naturalmente.
Effetti sull’elettrocardiogramma
In uno studio del QT/QTc con disegno parallelo, lenacapavir non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’intervallo QTcF. A esposizioni di lenacapavir sovraterapeutiche (9 volte superiori alle esposizioni terapeutiche di Sunlenca), l’aumento medio previsto (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90%) dell’intervallo QTcF è stato di 2,6 (4,8) msec e non è stata rilevata alcuna associazione (p = 0,36) tra le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir osservate e la variazione del QTcF.
Dati clinici
L’efficacia e la sicurezza di Sunlenca nei partecipanti multitrattati con HIV-1 con resistenza multifarmaco si basano su dati a 156 settimane di uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, parzialmente randomizzato: GS-US-200-4625 (“CAPELLA”).
Lo studio CAPELLA ha coinvolto 72 partecipanti multitrattati con HIV-1 con resistenza multiclasse. I partecipanti dovevano avere al basale una carica virale ≥400 copie/mL, resistenza documentata ad almeno due medicinali antiretrovirali appartenenti a ognuna di almeno 3 delle 4 classi di medicinali antiretrovirali (NRTI, NNRTI, PI e INSTI) e avere a disposizione non più di 2 medicinali antiretrovirali pienamente attivi, appartenenti alle 4 classi di medicinali antiretrovirali, che rimanevano a seguito di resistenza, intollerabilità, accesso al medicinale, controindicazione o altre problematiche di sicurezza.
Lo studio era formato da due coorti. Nella Coorte randomizzata (Coorte 1, n = 36) sono stati inclusi i partecipanti con un declino dell’HIV-1 RNA <0,5 log10 rispetto alla visita di screening. Nella Coorte non randomizzata (Coorte 2, n = 36) sono stati inclusi i partecipanti con un declino dell’HIV-1 RNA
≥0,5 log10 rispetto alla visita di screening o arruolati dopo che la Coorte 1 aveva raggiunto la dimensione del campione pianificata. Ai partecipanti sono stati somministrati 600 mg, 600 mg e 300 mg di lenacapavir per via orale rispettivamente nei giorni 1, 2 e 8, seguiti da 927 mg per via sottocutanea il giorno 15 e successivamente 927 mg per via sottocutanea ogni 6 mesi (vedere paragrafo 5.2).
Nel periodo di monoterapia funzionale di 14 giorni, i partecipanti della Coorte 1 sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 in cieco a ricevere lenacapavir oppure un placebo, mentre proseguivano il regime fallimentare. Dopo il periodo di monoterapia funzionale, i partecipanti che avevano ricevuto Sunlenca hanno proseguito la terapia con Sunlenca in associazione a un OBR; i
partecipanti che durante questo periodo avevano ricevuto il placebo hanno iniziato ad assumere Sunlenca in associazione a un OBR.
La maggior parte dei partecipanti della Coorte 1 era di sesso maschile (72%), etnia bianca (46%) o nera (46%) e aveva un’età compresa tra 24 e 71 anni (media [DS]: 52 [11,2] anni). Al basale, la carica virale mediana e la conta delle cellule CD4+ erano, rispettivamente, di 4,5 log10 copie/mL (intervallo 2,33-5,40) e 127 cellule/mm3 (intervallo 6-827). La maggioranza (53%) dei partecipanti non aveva agenti completamente attivi con il regime fallimentare iniziale.
I partecipanti della Coorte 2 hanno iniziato il trattamento con Sunlenca e un OBR al giorno 1.
La maggioranza dei partecipanti della Coorte 2 era di sesso maschile (78%), etnia bianca (36%), nera (31%) o asiatica (33%) e aveva un’età compresa tra 23 e 78 anni (media [DS]: 48 [13,7] anni). Al basale, la carica virale mediana e la conta delle cellule CD4+ erano, rispettivamente, di
4,5 log10 copie/mL (intervallo 1,28-5,70) e 195 cellule/mm3 (intervallo 3-1 296). Nella Coorte 2, il 31% dei partecipanti non aveva agenti completamente attivi, il 42% aveva 1 agente completamente attivo e il 28% aveva 2 o più agenti completamente attivi nel regime fallimentare iniziale.
L’endpoint di efficacia primario era la percentuale di partecipanti della Coorte 1 che aveva ottenuto, dal basale, una riduzione dell’HIV-1 RNA ≥0,5 log10 copie/mL alla fine del periodo della monoterapia funzionale. I risultati dell’analisi dell’endpoint primario hanno dimostrato la superiorità di Sunlenca rispetto al placebo, come mostrato nella Tabella 4.
Tabella 4: Percentuale di partecipanti che hanno ottenuto una riduzione della carica virale ≥0,5 log10 (Coorte 1)
| Sunlenca (n = 24) | Placebo (n = 12) | |
| Percentuale di partecipanti che hanno ottenutouna riduzione della carica virale ≥0,5 log10 | 87,5% | 16,7% |
| Differenza di trattamento (95% CI); valore p | 70,8% (da 34,9% a 90,0%); p <0,0001 | |
I risultati alle settimane 26, 52 e 156 sono forniti nella Tabella 5 e nella Tabella 6.
Tabella 5: Esiti virologici (HIV-1 RNA <50 copie/mL e <200 copie/mL) alle settimane 26a, 52b e 156c con Sunlenca più un OBR nello studio CAPELLA (Coorte 1)
| Sunlenca + OBR | |||
| Settimana 26n = 36 | Settimana 52n = 36 | Settimana 156n = 34d | |
| HIV-1 RNA <50 copie/mL | 81% | 83% | 65%e |
| HIV-1 RNA <200 copie/mL | 89% | 86% | 68%f |
| HIV-1 RNA ≥50 copie/mLg | 19% | 14% | 18% |
| HIV√1 RNA ≥200 copie/mLg | 11% | 11% | 15% |
| Nessun dato virologico nella finestra della settimana 26, 52 o 156 | 0 | 3% | 18% |
| Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessoh | 0 | 0 | 3% |
| Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversii e ultimo HIV-1 RNA disponibile <50 copie/mL o <200 copie/mL | 0 | 3% | 9% |
| Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione delmedicinale sperimentale | 0 | 0 | 6% |
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La finestra della settimana 26 era tra i giorni 184 e 232 (inclusi).
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La finestra della settimana 52 era tra i giorni 324 e 414 (inclusi).
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La finestra della Settimana 156 era compresa tra i giorni 1052 e 1142 (inclusi).
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Due partecipanti che hanno completato la sperimentazione CAPELLA prima della Settimana 156 sono stati esclusi dall’analisi.
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Sulla base dell’analisi mancante = escluso per imputare i valori mancanti, l’82% (23/28) dei partecipanti aveva RNA HIV-1 < 50 copie/mL alla Settimana 156.
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Sulla base dell’analisi mancante = escluso per imputare i valori mancanti, l’86% (24/28) dei partecipanti aveva RNA HIV-1 < 200 copie/mL alla Settimana 156.
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Include i partecipanti con ≥50 copie/mL o ≥200 copie/mL, rispettivamente, nella finestra della settimana 26 o 52, i partecipanti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia, i partecipanti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi (EA), decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione avevano, rispettivamente, un valore virale di ≥50 copie/mL
o ≥200 copie/mL.
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Include i partecipanti che hanno interrotto l’assunzione a causa di EA o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla finestra temporale, se questo ha impedito di produrre dati virologici relativi al trattamento durante la finestra specificata.
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Include i partecipanti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, perdita al follow-up ecc.
Tabella 6: Esiti virologici (HIV-1 RNA <50 copie/mL) in base alle covariate al basale alle settimane 26a, 52b e 156c con Sunlenca più un OBR nello studio CAPELLA (Coorte 1)
| Sunlenca + OBR | |||
| Settimana 26n= 36 | Settimana 52n = 36 | Settimana 156n = 34 | |
| Carica virale nel plasma al basale (copie/mL) | |||
| ≤100 000 | 86% (25/29) | 86% (25/29) | 67% (18/27) |
| >100 000 | 57% (4/7) | 71% (5/7) | 57% (4/7) |
| CD4+ al basale (cellule/mm3) | |||
| <200 | 78% (21/27) | 78% (21/27) | 58% (15/26) |
| ≥200 | 89% (8/9) | 100% (9/9) | 88% (7/8) |
| Profilo di resistenza agli INSTI al basale | |||
| Con resistenza agli INSTI | 85% (23/27) | 81% (22/27) | 62% (16/26) |
| Senza resistenza agli INSTI | 63% (5/8) | 88% (7/8) | 71% (5/7) |
| Numero di agenti ARV completamente attivi nell’OBR | |||
| 0 | 67% (4/6) | 67% (4/6) | 67% (4/6) |
| 1 | 86% (12/14) | 79% (11/14) | 58% (7/12) |
| ≥2 | 81% (13/16) | 94% (15/16) | 69% (11/16) |
| Uso di DTG e/o DRV nell’OBR | |||
| Con DTG e DRV | 83% (10/12) | 83% (10/12) | 58% (7/12) |
| Con DTG, senza DRV | 83% (5/6) | 83% (5/6) | 60% (3/5) |
| Senza DTG, con DRV | 78% (7/9) | 89% (8/9) | 67% (6/9) |
| Senza DTG o DRV | 78% (7/9) | 78% (7/9) | 75% (6/8) |
ARV = antiretrovirale; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = inibitore dell’attività di strand-transfer
dell’integrasi; OBR = regime di background ottimizzato
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La finestra della settimana 26 era tra i giorni 184 e 232 (inclusi).
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La finestra della settimana 52 era tra i giorni 324 e 414 (inclusi).
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La finestra della Settimana 156 era compresa tra i giorni 1 052 e 1 142 (inclusi).
Nella Coorte 1, alle settimane 26, 52 e 156, il cambiamento medio rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ era di 81 cellule/mm3 (intervallo: da -101 a 522), 82 cellule/mm3 (intervallo: da -194 a 467) e 157 cellule/mm3 (intervallo: da -93 a 659), rispettivamente.
Nella Coorte 2, alle settimane 26, 52 e 156, rispettivamente l’81% (29/36), il 72% (26/36) e il 58% (21/36) dei partecipanti aveva ottenuto un HIV-1 RNA <50 copie/mL e il cambiamento medio rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ era di 98 cellule/mm3 (intervallo: da -103 a 459),
113 cellule/mm3 (intervallo: da -124 a 405) e 173 cellule/mm3 (intervallo: da -168 a 455), rispettivamente.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Sunlenca in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, le esposizioni a lenacapavir (AUCtau, Cmax e Ctrough) erano dal 29% all’84% più alte nei partecipanti multitrattati con infezione da HIV-1 rispetto ai partecipanti senza infezione da HIV-1.
Assorbimento
Somministrazione orale
Lenacapavir viene assorbito dopo somministrazione orale con il picco di concentrazione plasmatica che si osserva circa 4 ore dopo la somministrazione di Sunlenca. La biodisponibilità assoluta di lenacapavir in seguito a somministrazione orale è bassa (dal 6 al 10% circa). Lenacapavir è un substrato della P-gp.
Rispetto alle condizioni di digiuno, la AUC, Cmax e Tmax di lenacapavir erano comparabili dopo un pasto a ridotto contenuto lipidico (~400 kcal, 25% di lipidi) o un pasto a elevato contenuto lipidico (~1 000 kcal, 50% di lipidi). Lenacapavir orale può essere somministrato con o senza cibo.
Somministrazione sottocutanea
Lenacapavir è completamente assorbito dopo somministrazione sottocutanea. A causa del lento rilascio dalla sede della somministrazione sottocutanea, il profilo di assorbimento di lenacapavir somministrato per via sottocutanea è complesso e i picchi delle concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte 84 giorni dopo la dose.
Parametri farmacocinetici
La Tabella 7 rappresenta le esposizioni di lenacapavir simulate allo stato stazionario dopo il regime di dosaggio raccomandato nei partecipanti multitrattati con HIV.
Tabella 7: Parametri farmacocinetici di lenacapavir dopo la somministrazione orale e sottocutanea
| Parametro Media (%CV)a | Giorno 1 e 2: 600 mg (orale), giorno 8: 300 mg (orale), giorno 15: 927 mg (SC) | ||
| Dal giorno 1 al giorno 15 | Dal giorno 15 alla fine del mese 6 | Stato stazionario | |
| Cmax (ng/mL) | 69,6 (56) | 87 (71,8) | 97,2 (70,3) |
| AUCtau(h•ng/mL) | 15 600 (52,9) | 250 000 (66,6) | 300 000 (68,5) |
| Ctrough (ng/mL) | 35,9 (56,8) | 32,7 (88) | 36,2 (90,6) |
CV = coefficiente di variazione; SC = sottocutaneo
a Esposizioni simulate utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di lenacapavir allo stato stazionario era di 976 litri nei partecipanti multitrattati con infezione da HIV-1 in base all’analisi farmacocinetica di popolazione.
Lenacapavir è altamente legato alle proteine plasmatiche (circa il 99,8%, in base ai dati in vivo). Biotrasformazione
Dopo una singola dose endovenosa di lenacapavir radiomarcato in partecipanti sani, il 76% della radioattività totale è stato recuperato nelle feci e <1% nelle urine. Lenacapavir immodificato era la frazione predominante nel plasma (69%) e nelle feci (33%). Il metabolismo ha rivestito un ruolo minore nell’eliminazione di lenacapavir. Lenacapavir è stato metabolizzato mediante ossidazione, N-dealchilazione, idrogenazione, idrolisi delle ammidi, glucoronidazione, coniugazione degli esosi, coniugazione dei pentosi e coniugazione del glutatione, principalmente attraverso il CYP3A e
l’UGT1A1. Nessun metabolita singolo circolante rappresentava >10% dell’esposizione plasmatica correlata al farmaco.
Eliminazione
L’emivita mediana dopo somministrazione orale e sottocutanea era compresa, rispettivamente, tra 10 e 12 giorni e tra 8 e 12 settimane. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di lenacapavir nei partecipanti multitrattati con infezione da HIV-1 era di 3,62 L/h.
Linearità/Non linearità
La farmacocinetica a dosi singole di lenacapavir in seguito a somministrazione orale è non lineare e meno che proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 50 a 1 800 mg.
La farmacocinetica a dosi singole di lenacapavir dopo iniezione sottocutanea (309 mg/mL) è proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 309 a 927 mg.
Altre popolazioni speciali
Età, sesso ed etnia
Le analisi farmacocinetiche di popolazione usando i dati ottenuti da studi sugli adulti, che hanno incluso un numero limitato di partecipanti anziani (n = 5), da ≥65 a 78 anni), non hanno identificato differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a lenacapavir dovute a età, sesso, popolazione/etnia o peso.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di una singola dose orale di 300 mg di lenacapavir è stata valutata in uno studio di fase 1 dedicato condotto in partecipanti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B). Le esposizioni medie a lenacapavir (totale e non legato) per la AUCinf e la Cmax sono risultate, rispettivamente, da 1,47 a 2,84 volte e da 2,61 a 5,03 volte superiori nei partecipanti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) rispetto ai partecipanti con funzione epatica normale. Tuttavia, questo aumento non è considerato clinicamente rilevante in base alla relazione esposizione-risposta di lenacapavir. La farmacocinetica di lenacapavir non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
La farmacocinetica di una singola dose orale di 300 mg di lenacapavir è stata valutata in uno studio dedicato condotto in partecipanti con compromissione renale severa (clearance stimata della creatinina
≥15 e <30 mL/minuto). Le esposizioni a lenacapavir erano aumentate (rispettivamente, 84% e 162% per la AUCinf e la Cmax) nei partecipanti con compromissione renale severa rispetto ai partecipanti con funzione renale normale; tuttavia, l’aumento non è stato considerato clinicamente rilevante. La farmacocinetica di lenacapavir non è stata studiata nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale, inclusi i pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2). Poiché lenacapavir è legato alle proteine per il 99,8% circa, è improbabile che la dialisi alteri le esposizioni a lenacapavir.
Informazioni farmaceutiche - SUNLENCA 300 MG
Nucleo della compressa
Mannitolo (E421)
Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica (E468) Copovidone
Magnesio stearato (E572) Polossamero
Film di rivestimento
Polivinile alcool (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521)
Talco (E553b)
Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido nero (E172) Ferro ossido rosso (E172)
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Le compresse di Sunlenca sono confezionate in blister trasparente di PVC/alluminio/cartone a prova di bambino. Il blister è confezionato con gel di silice essiccante in un sacchetto di alluminio flessibile.
Confezione da 5 compresse.