DELSTRIGO 100 MG / 300 MG / 245 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
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Classe
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - DELSTRIGO 100 MG / 300 MG / 245 MG
Delstrigo è indicato per il trattamento di adulti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (Human Immunodeficiency Virus type 1, HIV-1) senza evidenza di resistenza, pregressa o attuale, alla classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI), lamivudina o tenofovir (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Delstrigo è anche indicato per il trattamento di adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo di almeno 35 kg con infezione da HIV-1 senza evidenza di resistenza, pregressa o attuale,
alla classe degli NNRTI, lamivudina o tenofovir e che hanno manifestato tossicità che preclude l’uso
di altri regimi che non contengono tenofovir disoproxil (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
La terapia deve essere avviata da un medico esperto nella gestione dell’infezione da HIV.
Posologia
La dose raccomandata di Delstrigo è di una compressa da 100/300/245 mg da assumere per via orale una volta al giorno con o senza cibo.
Aggiustamento della dose
Se Delstrigo è co-somministrato con rifabutina, la dose di doravirina deve essere aumentata a 100 mg due volte al giorno. Ciò viene ottenuto aggiungendo una compressa da 100 mg di doravirina (come componente singolo), da assumere a distanza di circa 12 ore dalla dose di Delstrigo (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di doravirina con altri induttori moderati del CYP3A non è stata valutata, ma sono attese riduzioni delle concentrazioni di doravirina. Se la co-somministrazione con altri induttori moderati del CYP3A (ad es., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazina, nafcillina, modafinil,
telotristat etile) non può essere evitata, deve essere assunta una compressa di doravirina da 100 mg al giorno, circa 12 ore dopo la dose di Delstrigo (vedere paragrafo 4.5).
Dose dimenticata
Se il paziente dimentica una dose di Delstrigo entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve assumere Delstrigo il prima possibile e proseguire con il normale schema posologico. Se il paziente dimentica una dose di Delstrigo per più di 12 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve assumere la dose successiva al consueto orario programmato. Il paziente non deve assumere 2 dosi contemporaneamente.
Popolazioni speciali
Anziani
Sono disponibili dati limitati sull’uso di doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxil nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non c’è alcuna evidenza che i pazienti anziani richiedono una dose diversa rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere paragrafo 5.2).
Si consiglia un’attenzione particolare per questa fascia di età, a causa dei cambiamenti correlati all’età stessa, come la diminuita funzione renale (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Delstrigo in pazienti con clearance della creatinina (CrCl) stimata ≥ 50 mL/min.
Delstrigo non deve essere avviato nei pazienti con CrCl stimata < 50 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Delstrigo deve essere interrotto se la CrCl stimata diminuisce al di sotto di 50 mL/min (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con compromissione renale moderata o severa è richiesto un
aggiustamento dell’intervallo di dose di lamivudina e tenofovir disoproxil che non può essere ottenuto
con la compressa di associazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Doravirina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C).
Non è noto se l’esposizione a doravirina aumenta nei pazienti con compromissione epatica severa.
Pertanto, si raccomanda cautela quando doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil viene somministrato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Nei bambini di età inferiore a 12 anni o con peso corporeo inferiore a 35 kg, la sicurezza e l’efficacia
di Delstrigo non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione
Delstrigo deve essere assunto per via orale, una volta al giorno, con o senza cibo e deglutito intero (vedere paragrafo 5.2).
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
È controindicata la co-somministrazione con medicinali che sono potenti induttori dell’enzima del citocromo P450 CYP3A, poiché si prevede che si verifichino diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di doravirina, che possono diminuire l’efficacia di Delstrigo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Questi medicinali, comprendono, ma non sono limitati a:
-
carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina
-
rifampicina, rifapentina
-
erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)
-
mitotano
-
enzalutamide
-
lumacaftor
Sostituzioni a carico degli NNRTI e uso di doravirina
Doravirina non è stata valutata nei pazienti con fallimento virologico pregresso a qualsiasi altra terapia antiretrovirale. Le mutazioni associate agli NNRTI rilevate allo screening rientravano fra i criteri di esclusione degli studi di Fase 2b/3. Non è stato definito un breakpoint per una riduzione della sensibilità, conseguente a varie sostituzioni a carico degli NNRTI, che sia correlato a una riduzione
dell’efficacia clinica (vedere paragrafo 5.1). Non vi è evidenza clinica sufficiente a sostenere l’uso di
doravirina nei pazienti con infezione da HIV-1 con evidenza di resistenza alla classe degli NNRTI. Reazioni avverse cutanee severe (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs)
Durante l’esperienza successiva all’immissione in commercio con regimi contenenti doravirina, sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (SCARs), incluse la sindrome di Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS)/necrolisi epidermica tossica (toxic epidermal necrolysis, TEN) (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi ed essere strettamente monitorati per eventuali reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi che indicano tali reazioni, i regimi contenenti doravirina devono essere immediatamente sospesi e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (come appropriato). Lo stato clinico deve essere strettamente monitorato e deve essere iniziata una terapia adeguata. Se il paziente
ha sviluppato una reazione grave come la TEN, con l’uso di regimi contenenti doravirina, in tale
paziente il trattamento con regimi contenenti doravirina non deve essere ripreso in nessun momento.
Esacerbazione acuta severa dell’epatite B nei pazienti con infezione concomitante da HIV-1 e HBV
Tutti i pazienti con HIV-1 devono essere sottoposti a test per la presenza del virus dell’epatite B (HBV) prima di iniziare la terapia antiretrovirale.
Sono state segnalate esacerbazioni acute severe di epatite B (ad es., scompenso epatico e insufficienza epatica) nei pazienti con infezione concomitante da HIV-1 e HBV e che hanno interrotto il trattamento con lamivudina o tenofovir disoproxil, due dei componenti di Delstrigo. I pazienti con infezione concomitante da HIV-1 e HBV devono essere tenuti sotto stretta osservazione con un follow-up sia
clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento con Delstrigo.
Se appropriato, può essere raccomandato l’inizio della terapia per l’epatite B, specialmente nei
pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché l’esacerbazione post-trattamento dell’epatite
può portare a scompenso epatico e insufficienza epatica. Nuova insorgenza o peggioramento di compromissione renale
Con l’uso di tenofovir disoproxil, un componente di Delstrigo, è stata segnalata compromissione renale, inclusi casi di insufficienza renale acuta e sindrome di Fanconi (lesione tubulare renale con ipofosfatemia severa).
Delstrigo deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (ad es., dosi elevate o uso di più farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS]) (vedere paragrafo 4.5). Sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta dopo l’inizio del trattamento con dosi elevate di FANS o uso di più FANS nei pazienti con infezione da HIV con fattori di rischio di disfunzione renale che
sembravano stabili in tenofovir disoproxil. Per alcuni pazienti sono stati necessari ospedalizzazione e terapia renale sostitutiva. Se necessario, nei pazienti a rischio di disfunzione renale devono essere prese in considerazione alternative ai FANS.
Dolore osseo persistente o in peggioramento, dolore agli arti, fratture e/o dolore o debolezza muscolare possono essere manifestazioni di tubulopatia renale prossimale e nei pazienti a rischio deve essere sollecitata una valutazione della funzione renale.
Si raccomanda di misurare la CrCl stimata in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia in modo
clinicamente appropriato durante la terapia con Delstrigo. Nei pazienti a rischio di disfunzione renale, inclusi i pazienti con precedenti esperienze di eventi renali durante l’assunzione di adefovir dipivoxil, si raccomanda di valutare la CrCl stimata, il fosforo sierico, il glucosio nelle urine e la proteinuria,
prima di iniziare la terapia con Delstrigo e deve essere valutato un monitoraggio più frequente della funzione renale in modo appropriato alla condizione medica del paziente durante la terapia con Delstrigo.
Lamivudina e tenofovir disoproxil sono principalmente escreti a livello renale. Delstrigo deve essere interrotto se la CrCl stimata diminuisce al di sotto di 50 mL/min, poiché l’aggiustamento dell’intervallo di dose richiesto per lamivudina e tenofovir disoproxil, non può essere ottenuto con la
compressa di associazione a dose fissa (vedere paragrafo 4.2). Effetti sulle ossa nella popolazione adulta
Anomalie delle ossa, come l’osteomalacia che può manifestarsi come dolore alle ossa persistente o in peggioramento e che, raramente, può contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.8).
Sono state osservate riduzioni della densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) con tenofovir disoproxil in studi clinici randomizzati e controllati della durata massima di 144 settimane in pazienti con infezione da HIV o HBV. Queste diminuzioni della BMD sono generalmente migliorate
dopo l’interruzione del trattamento.
In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi potenziato.
In generale, alla luce delle anomalie delle ossa associate a tenofovir disoproxil e delle limitazioni dei
dati a lungo termine sull’impatto di tenofovir disoproxil sulla salute delle ossa e sul rischio di frattura,
si devono prendere in considerazione regimi di trattamento alternativi per i pazienti con osteoporosi o
con un’anamnesi di fratture delle ossa.
Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa, si deve richiedere un consulto adeguato. Effetti sulle ossa nella popolazione pediatrica
Gli effetti a lungo termine sulla tossicità ossea sono incerti. Pertanto, si raccomanda un approccio multidisciplinare per valutare adeguatamente, caso per caso, il rapporto beneficio/rischio del trattamento, decidere il monitoraggio adeguato durante il trattamento (compresa la decisione
dell’interruzione del trattamento) e considerare la necessità di un’integrazione.
Tenofovir disoproxil può causare una riduzione della BMD. Gli effetti delle modifiche della BMD associate a tenofovir disoproxil sulla salute delle ossa a lungo termine e sul rischio di fratture future sono incerti.
Se si sospettano o rilevano anomalie delle ossa nei pazienti pediatrici, si deve consultare un endocrinologo e/o un nefrologo.
Co-somministrazione con altri medicinali antivirali
Doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti lamivudina, o con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil, o tenofovir alafenamide, o con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.5). Doravirina/lamivudina/tenofovir
disoproxil non deve essere somministrato con doravirina a meno che non sia necessario per
l’aggiustamento della dose (ad es., con rifabutina) (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Uso con induttori del CYP3A
Si deve prestare attenzione quando doravirina viene prescritta con medicinali che possono ridurne
l’esposizione (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Sindrome da riattivazione immunitaria
Nei pazienti trattati con terapia antiretrovirale di associazione è stata segnalata una sindrome da riattivazione immunitaria. Durante la fase iniziale della terapia antiretrovirale di associazione, i pazienti, il cui sistema immunitario è responsivo, possono sviluppare una risposta infiammatoria a
infezioni opportunistiche indolenti o residue (come l’infezione da Mycobacterium avium, il
citomegalovirus, la polmonite da Pneumocystis jirovecii [PCP] o la tubercolosi), che possono richiedere una valutazione e un trattamento ulteriori.
Nel contesto della riattivazione immunitaria sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves, l’epatite autoimmune, la polimiosite e la sindrome di Guillain-Barré); tuttavia, il tempo di insorgenza è più variabile e l’esordio può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Lattosio
Delstrigo contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Delstrigo è un regime completo per il trattamento dell’infezione da HIV-1; pertanto, Delstrigo non deve essere somministrato con altri medicinali antiretrovirali. Non sono fornite informazioni riguardanti potenziali interazioni con altri medicinali antiretrovirali.
Gli studi di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti.
Delstrigo contiene doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxil, pertanto qualsiasi interazione identificata con questi principi attivi singolarmente, può verificarsi con Delstrigo ed è descritta nella Tabella 1.
Effetti di altri medicinali su doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxil
Doravirina
Doravirina è metabolizzata principalmente dal CYP3A e i medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A possono influenzare la clearance di doravirina (vedere paragrafo 5.2).
Doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil non devono essere somministrati in concomitanza con medicinali che sono potenti induttori dell’enzima CYP3A poiché si prevede che si verifichino diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di doravirina, che possono diminuire l’efficacia di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
La co-somministrazione con l’induttore moderato del CYP3A rifabutina riduceva le concentrazioni di doravirina (vedere Tabella 1). Quando Delstrigo viene somministrato in concomitanza con rifabutina, deve essere somministrata una dose di doravirina da 100 mg al giorno circa 12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.2).
La co-somministrazione di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil con altri induttori moderati del CYP3A non è stata valutata, ma sono attese riduzioni delle concentrazioni di doravirina. Se la co-somministrazione con altri induttori moderati del CYP3A (ad es., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazina, nafcillina, modafinil, telotristat etile) non può essere evitata, deve essere somministrata
una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa 12 ore dopo la somministrazione di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.2).
La co-somministrazione di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil e medicinali inibitori del CYP3A può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di doravirina. Tuttavia, non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando doravirina viene somministrata in concomitanza con inibitori del CYP3A.
Lamivudina
Poiché lamivudina viene eliminata principalmente dai reni attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva (vedere paragrafo 5.2), la co-somministrazione di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni sieriche di lamivudina.
Tenofovir disoproxil
Poiché tenofovir viene eliminato principalmente dai reni attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva (vedere paragrafo 5.2), la co-somministrazione di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva tramite OAT1, OAT3 o MRP4 può aumentare le concentrazioni sieriche di tenofovir.
A causa del componente tenofovir disoproxil presente nell’associazione
doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil, l’uso del medicinale deve essere evitato con l’uso
concomitante o recente di un medicinale nefrotossico. Alcuni esempi comprendono, ma non sono limitati a: aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, aminoglicosidi (ad es., gentamicina) e dosi elevate di FANS o più FANS (vedere paragrafo 4.4).
Effetti di doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxil su altri medicinali
Doravirina
È improbabile che doravirina alla dose di 100 mg una volta al giorno produca un effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni plasmatiche dei medicinali il cui assorbimento e/o la cui eliminazione dipendono da proteine di trasporto o che vengono metabolizzati da enzimi del CYP.
Tuttavia, la co-somministrazione di doravirina e il substrato sensibile del CYP3A midazolam ha determinato una diminuzione dell’esposizione di midazolam del 18 %, suggerendo che doravirina può essere un debole induttore del CYP3A. Pertanto, si deve prestare attenzione quando doravirina viene
somministrata in concomitanza con medicinali che sono substrati sensibili del CYP3A che hanno anche una ristretta finestra terapeutica (ad es., tacrolimus e sirolimus).
Lamivudina
Lamivudina non inibisce o induce enzimi del CYP.
Tenofovir
Sulla base dei risultati degli esperimenti in vitro e della via di eliminazione conosciuta per tenofovir, il potenziale di interazioni mediate dal CYP che coinvolgono tenofovir con altri medicinali, è basso.
Tabella delle interazioni
La Tabella 1 mostra le interazioni stabilite e altre interazioni potenziali con i singoli componenti di Delstrigo, ma l’elenco non è completo (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione è indicata come “↓” e nessuna variazione è indicata come “↔”). Per le interazioni potenziali tra medicinali e
tenofovir disoproxil o lamivudina, (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di Delstrigo e altri medicinali| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil |
| Medicinali che riducono l’acidità | ||
| antiacido (idrossido di alluminio e di magnesio in sospensione orale)(20 mL SD,doravirina 100 mg SD) | ↔ doravirinaAUC 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24 1,03 (0,94; 1,12) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| pantoprazolo (40 mg QD,doravirina 100 mg SD) | ↓ doravirinaAUC 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 0,84 (0,77; 0,92) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| omeprazolo | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↔ doravirina | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina | ||
| lisinopril | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↔ lisinopril | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Antiandrogeni | ||
| enzalutamide | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↓ doravirina (Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione è controindicata. |
| Antibiotici | ||
| nafcillina | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co-somministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa 12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil |
| Anticonvulsivanti | ||
| carbamazepina oxcarbazepina fenobarbital fenitoina | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↓ doravirina (Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione è controindicata. |
| Antidiabetici | ||
| metformina(1 000 mg SD,doravirina 100 mg QD) | ↔ metforminaAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| canagliflozin liraglutide sitagliptin | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↔ canagliflozin↔ liraglutide↔ sitagliptin | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Antidiarroici | ||
| telotristat etile | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co-somministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa 12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil. |
| Agenti antigottosi e uricosurici | ||
| lesinurad | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co-somministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa 12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil |
| Antimicobatterici | ||
| rifampicina in dose singola (600 mg SD,doravirina 100 mg SD)rifampicina in dose multipla (600 mg QD,doravirina 100 mg SD) | ↔ doravirinaAUC 0,91 (0,78; 1,06)Cmax 1,40 (1,21; 1,63)C24 0,90 (0,80; 1,01)↓ doravirinaAUC 0,12 (0,10; 0,15)Cmax 0,43 (0,35; 0,52)C24 0,03 (0,02; 0,04)(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione è controindicata. |
| rifapentina | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione è controindicata. |
| rifabutina (300 mg QD,doravirina 100 mg SD) | ↓ doravirinaAUC 0,50 (0,45; 0,55)Cmax 0,99 (0,85; 1,15)C24 0,32 (0,28; 0,35)(Induzione del CYP3A) | Se doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil viene co-somministrata con rifabutina, deve essere assunta una dose di doravirina da100 mg al giorno, circa 12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil. |
| Antineoplastici | ||
| mitotano | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione è controindicata. |
| Antipsicotici | ||
| tioridazina | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co-somministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa 12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil |
| Agenti antifungini azolici | ||
| ketoconazolo (400 mg QD,doravirina 100 mg SD) | ↑ doravirinaAUC 3,06 (2,85; 3,29)Cmax 1,25 (1,05; 1,49)C24 2,75 (2,54; 2,98)(Inibizione del CYP3A) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil |
| fluconazolo itraconazolo posaconazolo voriconazolo | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↑ doravirina (Inibizione del CYP3A) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Calcioantagonisti | ||
| diltiazem verapamil | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↑ doravirina (Inibizione del CYP3A) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Trattamento della fibrosi cistica | ||
| lumacaftor | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↓ doravirina (Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione è controindicata. |
| Antagonisti del recettore per l’endotelina | ||
| bosentan | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co-somministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa 12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil |
| Agenti antivirali per l’epatite C | ||
| elbasvir + grazoprevir(50 mg elbasvir QD + 200 mg grazoprevir QD,doravirina 100 mg QD) | ↑ doravirinaAUC 1,56 (1,45; 1,68)Cmax 1,41 (1,25; 1,58)C24 1,61 (1,45; 1,79)(inibizione del CYP3A)↔ elbasvirAUC 0,96 (0,90; 1,02)Cmax 0,96 (0,91; 1,01)C24 0,96 (0,89; 1,04)↔ grazoprevirAUC 1,07 (0,94; 1,23)Cmax 1,22 (1,01; 1,47)C24 0,90 (0,83; 0,96) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil |
| ledipasvir + sofosbuvir(90 mg ledipasvir SD + 400 mg sofosbuvir SD,doravirina 100 mg SD) | ↑ doravirinaAUC 1,15 (1,07; 1,24)Cmax 1,11 (0,97; 1,27)C24 1,24 (1,13; 1,36)↔ ledipasvirAUC 0,92 (0,80; 1,06)Cmax 0,91 (0,80; 1,02)↔ sofosbuvirAUC 1,04 (0,91; 1,18)Cmax 0,89 (0,79; 1,00)↔ GS-331007AUC 1,03 (0,98; 1,09)Cmax 1,03 (0,97; 1,09)Effetto atteso:↑ tenofovir | I pazienti che ricevono doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil in concomitanza con ledipasvir/sofosbuvir devono essere monitorati per le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil. |
| sofosbuvir/velpatasvir | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↔ doravirina↑ tenofovir | I pazienti che ricevono doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil in concomitanza con sofosbuvir/velpatasvir devono essere monitorati per le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil. |
| sofosbuvir | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↔ doravirina | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| daclatasvir | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↔ doravirina | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir +/-ritonavir | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↑ doravirina(Inibizione del CYP3A da parte di ritonavir) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil |
| dasabuvir | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↔ doravirina | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| glecaprevir, pibrentasvir | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↑ doravirina (Inibizione del CYP3A) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| ribavirina | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↔ doravirina | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Integratori a base di erbe | ||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↓ doravirina (Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione è controindicata. |
| Agenti antivirali per HIV | ||
| tenofovir disoproxil (300 mg QD,doravirina 100 mg SD) | ↔ doravirinaAUC 0,95 (0,80; 1,12)Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| lamivudina + tenofovir disoproxil(300 mg lamivudina SD + 245 mg tenofovir disoproxil SD,doravirina 100 mg SD) | ↔ doravirinaAUC 0,96 (0,87; 1,06)Cmax 0,97 (0,88-1,07)C24 0,94 (0,83; 1,06)↔ lamivudinaAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,92 (0,81; 1,05)↔ tenofovirAUC 1,11 (0,97; 1,28)Cmax 1,17 (0,96; 1,42) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil |
| Immunosoppressori | ||
| tacrolimus sirolimus | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↔ doravirina↓ tacrolimus, sirolimus (Induzione del CYP3A) | Monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus poiché può esserenecessario l’aggiustamento delladose di questi agenti. |
| Inibitori della chinasi | ||
| dabrafenib | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/enofovir disoproxil.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co-somministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa 12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil. |
| Varie | ||
| sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamivudina | soluzione orale di lamivudina 300 mg in dose singolalamivudinaAUC ↓ 14 %; 32 %; 35 %Cmax ↓28 %; 52 %; 55 % | Quando possibile, evitare la co-somministrazione cronica di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil con medicinali contenenti sorbitolo o altri polialcoli ad azione osmotica (ad es., xilitolo, mannitolo, lattitolo, maltitolo). Quando la co-somministrazione cronica non può essere evitata, considerare un monitoraggio più frequente dellacarica virale dell’HIV-1. |
| Analgesici oppioidi | ||
| metadone(20-200 mg QD in dose personalizzata, doravirina 100 mg QD) | ↓ doravirinaAUC 0,74 (0,61; 0,90)Cmax 0,76 (0,63; 0,91)C24 0,80 (0,63; 1,03)↔ R-metadoneAUC 0,95 (0,90; 1,01)Cmax 0,98 (0,93; 1,03)C24 0,95 (0,88; 1,03)↔ S-metadoneAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 0,97 (0,86; 1,10) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* | Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil |
| buprenorfina naloxone | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↔ buprenorfina↔ naloxone | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Contraccettivi orali | ||
| 0,03 mg etinilestradiolo/ 0,15 mg levonorgestrel SD, doravirina 100 mg QD | ↔ etinilestradiolo AUC 0,98 (0,94; 1,03)Cmax 0,83 (0,80; 0,87)↑ levonorgestrelAUC 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| norgestimato/etinilestradiolo | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↔ norgestimato/etinilestradiolo | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Psicostimolanti | ||
| modafinil | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↓ doravirina(Induzione del CYP3A) | La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co-somministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa 12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil. |
| Sedativi/ipnotici | ||
| midazolam (2 mg SD,doravirina 120 mg QD) | ↓ midazolamAUC 0,82 (0,70; 0,97)Cmax 1,02 (0,81; 1,28) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Statine | ||
| atorvastatina (20 mg SD,doravirina 100 mg QD) | ↔ atorvastatinaAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85) | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| rosuvastatina simvastatina | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.Effetto atteso:↔ rosuvastatina↔ simvastatina | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| ↑ = aumento, ↓ = riduzione, ↔ = nessuna variazioneIC = intervallo di confidenza; SD = dose singola; QD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno*AUC0-∞ per dose singola, AUC0-24 per una volta al giorno. | ||
Gravidanza
I dati relativi all’uso di doravirina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 3 000 gravidanze esposte dal primo trimestre) che assumono il singolo principio attivo lamivudina in associazione ad altri antiretrovirali, indica che non causa tossicità malformativa. Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e
1 000 gravidanze esposte) indica che tenofovir disoproxil non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale.
Registro delle gravidanze con antiretrovirali
Al fine di monitorare gli esiti materno-fetali delle pazienti esposte a medicinali antiretrovirali in corso di gravidanza, è stato istituito un registro delle gravidanze delle pazienti in terapia con antiretrovirali. I medici sono invitati a registrare le pazienti in questo registro.
Gli studi con doravirina sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Gli studi con tenofovir disoproxil sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tenofovir disoproxil di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Gli studi con lamivudina sugli animali hanno mostrato un aumento delle morti embrionali precoci nei conigli, ma non nei ratti (vedere paragrafo 5.3). È stato mostrato che nell’uomo si verifica il passaggio di lamivudina attraverso la placenta. Lamivudina può inibire la replicazione del DNA cellulare (vedere
paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di questo dato non è nota.
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Delstrigo durante la gravidanza. Allattamento
Non è noto se doravirina sia escreta nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di doravirina nel latte (vedere paragrafo 5.3).
Lamivudina è stata identificata in neonati/lattanti allattati al seno di donne trattate. Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio trattate per l’HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei lattanti allattati al seno delle madri trattate per l’HIV sono molto basse (< 4% delle concentrazioni sieriche materne) e
diminuiscono progressivamente fino a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono 24 settimane di età. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di lamivudina quando somministrata in bambini di età inferiore a tre mesi.
Tenofovir viene escreto nel latte materno. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di tenofovir nei neonati/lattanti.
Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione
dell’HIV.
Fertilità
Non sono disponibili dati nell’uomo sull’effetto di Delstrigo sulla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di doravirina, lamivudina o tenofovir disoproxil sulla fertilità a livelli di
esposizione superiori a quelli ottenuti nell’uomo alla dose clinica raccomandata (vedere
paragrafo 5.3).
Delstrigo altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati stanchezza, capogiro e sonnolenza durante il trattamento con Delstrigo (vedere paragrafo 4.8). Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione ai fini della valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequentemente segnalate nella Fase 3 degli studi clinici con doravirina più
2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTI), sono state nausea (4 %) e cefalea (3 %).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
Dagli studi clinici di Fase 3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-SHIFT e DRIVE-AHEAD) e
dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, le reazioni avverse con doravirina più
2 NRTI, sono di seguito elencate, sulla base della classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100,
< 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) o non
nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2: Tabella riassuntiva delle reazioni avverse associate a doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil| Frequenza | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Raro | esantema pustoloso |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non comune | neutropenia*, anemia*, trombocitopenia* |
| Molto raro | aplasia specifica della serie rossa* |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non comune | ipofosfatemia, ipokaliemia* |
| Raro | ipomagnesiemia, acidosi lattica* |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | sogni anormali, insonnia1 |
| Non comune | incubo, depressione2, ansia3, irritabilità, stato confusionale, idea suicida |
| Raro | aggressione, allucinazione, disturbodell’adattamento, umore alterato,sonnambulismo |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | cefalea, capogiro, sonnolenza |
| Non comune | alterazione dell’attenzione, compromissionedella memoria, parestesia, ipertonia, sonno di cattiva qualità |
| Molto raro | neuropatia periferica (o parestesia)* |
| Patologie vascolari | |
| Non comune | ipertensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Comune | tosse*, sintomi nasali* |
| Raro | dispnea, ipertrofia delle tonsille |
| Frequenza | Reazioni avverse |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | nausea, diarrea, dolore addominale4, vomito, flatulenza |
| Non comune | stipsi, fastidio addominale5, distensionedell’addome, dispepsia, feci molli6, disturbo della motilità gastrointestinale7, pancreatite* |
| Raro | tenesmo rettale |
| Patologie epatobiliari | |
| Raro | steatosi epatica*, epatite† |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune | alopecia*, eruzione cutanea8 |
| Non comune | prurito |
| Raro | dermatite allergica, rosacea, angioedema* |
| Non nota | necrolisi epidermica tossica |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Comune | patologie muscolari*, densità minerale ossea ridotta* |
| Non comune | mialgia, artralgia, rabdomiolisi*‡, debolezza muscolare*‡ |
| Raro | dolore muscoloscheletrico, osteomalacia (che si manifesta come dolore osseo e che raramente contribuisce alle fratture)*, miopatia* |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non comune | creatinina aumentata*, tubulopatia renaleprossimale (inclusa la sindrome di Fanconi)* |
| Raro | lesione renale acuta, patologia renale, calcolo urinario, nefrolitiasi, insufficienza renale acuta*, insufficienza renale*, necrosi tubulare acuta*, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)*,diabete insipido nefrogenico* |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune | stanchezza, febbre* |
| Non comune | astenia, malessere |
| Raro | dolore toracico, brividi, dolore, sete |
| Esami diagnostici | |
| Comune | alanina aminotransferasi aumentata9 |
| Non comune | aspartato aminotransferasi aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata, emoglobinadiminuita |
| Raro | creatinin fosfochinasi ematica aumentata |
| *Dalla Fase 3 degli studi clinici (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), tale reazione avversa non è stata identificata come reazione avversa associata a doravirina, ma è inclusa in questa tabella come reazione avversa sulla base del Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di 3TC e/o TDF. È utilizzata la classe di frequenza più alta riportata nel RCP di 3TC o TDF.†Dalla Fase 3 degli studi clinici (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), tale reazione avversa non èstata identificata come reazione avversa associata a doravirina, ma è stata osservata durante l’uso successivo all’immissione in commercio di regimi contenenti doravirina ed è una reazione avversa elencata negli RCP di 3TC e TDF. È utilizzata la classe di frequenza più alta riportata negli RCP di 3TC e TDF.‡Tale reazione avversa può manifestarsi quale conseguenza della tubulopatia renale prossimale. In assenza di questacondizione, si ritiene che non sia causalmente associata a tenofovir disoproxil.1insonnia include: insonnia, insonnia iniziale e disturbo del sonno.2depressione include: depressione, umore depresso, depressione maggiore e disturbo depressivo persistente.3ansia include: ansia e disturbo d’ansia generalizzata.4dolore addominale include: dolore addominale e dolore addominale superiore.5fastidio addominale include: fastidio addominale e fastidio epigastrico.6feci molli include: feci molli e feci anormali.7disturbo della motilità gastrointestinale include: disturbo della motilità gastrointestinale e defecazioni frequenti. | |
| Frequenza | Reazioni avverse |
| 8eruzione cutanea include: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, esantema eritematoso, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare e orticarioide.9alanina aminotransferasi aumentata include: alanina aminotransferasi aumentata e traumatismo epatocellulare. | |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la
malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e
questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Acidosi lattica
Sono stati segnalati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil da solo o in associazione ad altri antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, come i pazienti con malattia epatica scompensata o pazienti che stanno assumendo contemporaneamente medicinali noti per
indurre l’acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica severa durante il
trattamento con tenofovir disoproxil, compresi esiti fatali.
Reazioni avverse cutanee severe (SCARs)
Sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (SCARs), come la necrolisi epidermica tossica (TEN), associate a regimi di trattamento contenenti doravirina (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico (IMPAACT 2014 (Protocollo 027)), in aperto, è stata valutata la sicurezza di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil fino alla 48a settimana, su 45 pazienti pediatrici, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, con infezione da HIV-1, con soppressione virologica o naïve al trattamento. Il profilo di sicurezza nei soggetti pediatrici è stato simile a quello negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione indesiderata sospetta
tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Doravirina
Non sono disponibili informazioni sui potenziali segni e sintomi acuti di sovradosaggio con doravirina.
Lamivudina
Poiché una quantità minima di lamivudina viene eliminata tramite emodialisi (4 ore), dialisi peritoneale ambulatoriale continua e dialisi peritoneale automatizzata, non è noto se l’emodialisi continua fornisca un beneficio clinico in caso di sovradosaggio di lamivudina.
Tenofovir disoproxil
Tenofovir disoproxil viene efficacemente eliminato tramite emodialisi con un coefficiente di estrazione di circa 54 %. A seguito di una singola dose di 245 mg di tenofovir disoproxil, nel corso di una seduta di emodialisi di 4 ore è stato eliminato circa il 10 % della dose di tenofovir somministrata.
Proprietà farmacologiche - DELSTRIGO 100 MG / 300 MG / 245 MG
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, codice ATC: J05AR24
Meccanismo d’azione
Doravirina
Doravirina è un piridinone con funzione di inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (Reverse Transcriptase, RT) dell’HIV-1 che inibisce la replicazione del virus mediante inibizione non competitiva della RT virale. Doravirina non inibisce le DNA polimerasi umane α e ß cellulari e γ
mitocondriale.
Lamivudina
Lamivudina è un analogo nucleosidico. A livello intracellulare, lamivudina è fosforilata al suo metabolita attivo 5´-trifosfato, lamivudina trifosfato (3TC-TP). Il principale meccanismo d’azione di 3TC-TP è l’inibizione della RT mediante l’interruzione della catena del DNA dopo l’incorporazione dell’analogo nucleotidico.
Tenofovir disoproxil
Tenofovir disoproxil è un analogo nucleosidico aciclico fosfonato diestere dell’adenosina monofosfato. Tenofovir disoproxil richiede l’idrolisi iniziale del diestere per la conversione in tenofovir e successive fosforilazioni da parte di enzimi cellulari per formare tenofovir difosfato.
Tenofovir difosfato inibisce l’attività della RT dell’HIV-1 competendo con il substrato naturale deossiadenosina 5´-trifosfato e, dopo l’incorporazione nel DNA, mediante l’interruzione della catena del DNA. Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle DNA polimerasi α, β dei mammiferi e γ
mitocondriale.
Attività antivirale in coltura cellulare
Doravirina
Doravirina ha dimostrato un valore EC50 di 12,0 ± 4,4 nM contro ceppi di laboratorio HIV-1 wild-type quando testata in presenza del 100 % di siero umano normale, utilizzando cellule reporter MT4-GFP. Doravirina ha dimostrato attività antivirale nei confronti della maggior parte degli isolati primari di HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) con valori di EC50 compresi tra 1,2 nM e 10,0 nM.
L’attività antivirale di doravirina non è stata antagonista quando associata a lamivudina e tenofovir
disoproxil.
Lamivudina
L’attività antivirale di lamivudina nei confronti dell’HIV-1 è stata valutata in un numero di linee cellulari che includevano monociti e cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC), utilizzando saggi di sensibilità standard. I valori di EC50 erano compresi nell’intervallo da 0,003 a 15 microM
(1 microM = 0,23 microgrammi/mL). I valori mediani di EC50 di lamivudina erano 60 nM (intervallo: da 20 a 70 nM), 35 nM (intervallo: da 30 a 40 nM), 30 nM (intervallo: da 20 a 90 nM), 20 nM
(intervallo: da 3 a 40 nM), 30 nM (intervallo: da 1 a 60 nM), 30 nM (intervallo: da 20 a 70 nM),
30 nM (intervallo: da 3 a 70 nM) e 30 nM (intervallo: da 20 a 90 nM) nei confronti dei gruppi HIV-1 A-G e virus del gruppo O (n = 3 eccetto n = 2 per gruppo B), rispettivamente. La ribavirina
(50 microM) utilizzata nel trattamento dell’infezione cronica da HCV ha ridotto di 3,5 volte l’attività
anti-HIV-1 di lamivudina nelle cellule MT-4.
Tenofovir disoproxil
L’attività antivirale di tenofovir nei confronti degli isolati clinici e di laboratorio dell’HIV-1 è stata valutata in linee cellulari T linfoblastoidi, cellule primarie monociti/macrofagi e linfociti del sangue periferico. I valori di EC50 di tenofovir erano compresi nell’intervallo 0,04-8,5 microM. Tenofovir ha mostrato attività antivirale nella coltura cellulare contro i gruppi HIV-1 A, B, C, D, E, F, G e O (i
valori di EC50 erano compresi tra 0,5 e 2,2 microM). Resistenza
In coltura cellulare
Doravirina
Sono stati selezionati ceppi resistenti a doravirina in coltura cellulare a partire da HIV-1 wild-type di varie origini e vari sottotipi, nonché da HIV-1 resistente agli NNRTI. Le sostituzioni di aminoacidi emerse, osservate nella RT, includevano: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L e Y318F. Le sostituzioni V106A, V106M, V108I, H221Y,
F227C, M230I, P236L e Y318F hanno provocato riduzioni della sensibilità a doravirina da 3,4 a
70 volte. Y318F in associazione a V106A, V106M, V108I o F227C ha provocato maggiori riduzioni della sensibilità a doravirina rispetto a Y318F da solo, che ha provocato una riduzione della sensibilità a doravirina di 10 volte. Nello studio in vitro non sono state selezionate mutazioni comuni di resistenza agli NNRTI (K103N, Y181C). La V106A (con un fold change di circa 19) si è manifestata come sostituzione iniziale nel sottotipo B del virus, e la V106A o M nel sottotipo A e C del virus.
Successivamente sono emerse le sostituzioni F227(L/C/V) o L234I in aggiunta alla sostituzione V106 (doppi mutanti con un fold change > 100).
Lamivudina
Sono state selezionate le varianti di HIV-1 resistenti a lamivudina in coltura cellulare e in soggetti trattati con lamivudina. L’analisi genotipica ha mostrato che la resistenza era dovuta a una sostituzione di aminoacidi specifica nella RT dell’HIV-1 a livello del codone 184 causando la trasformazione della
metionina in isoleucina o valina (M184V/I).
Tenofovir disoproxil
Gli isolati di HIV-1 selezionati da tenofovir hanno espresso una sostituzione K65R nella RT dell’HIV-1 e hanno mostrato una riduzione di 2-4 volte della sensibilità a tenofovir. In aggiunta, una sostituzione K70E nella RT dell’HIV-1 è stata selezionata da tenofovir e determina una ridotta
sensibilità a basso livello di abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir.
Negli studi clinici
Soggetti adulti naïve al trattamento Doravirina
Gli studi di Fase 3, DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD, includevano pazienti non trattati in precedenza (n = 747) in cui le seguenti sostituzioni degli NNRTI erano parte dei criteri di esclusione: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
La resistenza de novo, di seguito riportata, è stata osservata nel sottogruppo per l’analisi di resistenza (soggetti con HIV-1 RNA superiore a 400 copie/mL al fallimento virologico o all’interruzione precoce dello studio e con dati sulla resistenza).
Tabella 3: Sviluppo della resistenza fino alla 96a settimana nella popolazione in studio secondol’analisi del protocollo definito al fallimento virologico + all’interruzione precoce
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||||||
| DOR (383) | + NRTI* | DRV + NRTI*(383) | r + | DOR/TDF/3TC (364) | EFV/TDF/FTC (364) | |||
| Genotipo effettuato con successo, n | 15 | 18 | 32 | 33 | ||||
| Resistenza genotipica a | ||||||||
| DOR o controllo (DRV o EFV) | 2 (DOR) | 0 (DRV) | 8 (DOR) | 14 (EFV) | ||||
| Struttura NRTI | 2† | 0 | 6 | 5 | ||||
| M184I/V da solo | 2 | 0 | 4 | 4 | ||||
| K65R da solo | 0 | 0 | 1 | 0 | ||||
| K65R + M184I/V | 0 | 0 | 1 | 1 | ||||
| *NRTI nel braccio DOR: FTC/TDF (333) o ABC/3TC (50); NRTI nel braccio DRV+r: FTC/TDF (335) o ABC/3TC (48)†I soggetti hanno ricevuto FTC/TDFABC = abacavir; FTC = emtricitabina; DRV = darunavir; r = ritonavir | ||||||||
Le sostituzioni di resistenza associate a doravirina emerse nella RT includevano una o più delle seguenti: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R e Y318Y/F.
Soggetti adulti con soppressione virologica
Lo studio DRIVE-SHIFT ha incluso pazienti con soppressione virologica (N = 670) senza anamnesi di fallimento del trattamento (vedere paragrafo, “Esperienza clinica”). Un’assenza documentata di
resistenza genotipica (prima di iniziare la prima terapia) a doravirina, lamivudina e tenofovir è stata parte dei criteri di inclusione per i pazienti che passavano da un regime a base di PI o INI. Le sostituzioni NNRTI di esclusione sono state quelle sopra elencate (studi DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD), ad eccezione delle sostituzioni RT K103N, G190A e Y181C (accettate nello studio
DRIVE-SHIFT). La documentazione dell’analisi genotipica della resistenza pretrattamento non è stata
richiesta per i pazienti che passavano da un regime a base di NNRTI.
Nello studio clinico DRIVE-SHIFT, nessun soggetto ha sviluppato resistenza genotipica o fenotipica a DOR, 3TC o TDF durante le 48 settimane iniziali (passaggio immediato, N = 447) o le 24 settimane (passaggio ritardato, N = 209) di trattamento con Delstrigo. Un soggetto ha sviluppato la mutazione RT M184M/I e resistenza fenotipica a 3TC e FTC durante il trattamento con il regime al basale.
Nessuno dei 24 soggetti (11 nel gruppo di passaggio immediato, 13 nel gruppo di passaggio ritardato)
con mutazioni NNRTI al basale (RT K103N, G190A o Y181C) ha presentato fallimento virologico fino alla 48a settimana o al momento dell’interruzione del trattamento.
Soggetti pediatrici
Nello studio clinico IMPAACT 2014 (Protocollo 027), nessun soggetto con soppressione virologica, al basale, ha soddisfatto i criteri per l’analisi di resistenza. Per lo sviluppo di resistenza è stato valutato un soggetto naïve al trattamento che ha soddisfatto i criteri di fallimento virologico stabiliti dal protocollo (definiti come 2 risultati consecutivi del test HIV-1 RNA plasmatico ≥ 200 copie/mL alla
24a settimana o dopo la 24a settimana); non è stata rilevata alcuna comparsa di resistenza genotipica o fenotipica a doravirina, lamivudina o tenofovir.
Resistenza crociata
Non è stata dimostrata alcuna resistenza crociata significativa tra varianti dell’HIV-1 resistenti a doravirina e lamivudina/emtricitabina o tenofovir oppure tra varianti resistenti a lamivudina o tenofovir e doravirina.
Doravirina
Doravirina è stata valutata in un numero limitato di pazienti con resistenza agli NNRTI (K103N n = 7, G190A n = 1); alla 48a settimana tutti i pazienti presentavano una soppressione virologica
< 40 copie/mL. Non è stato definito un breakpoint per una riduzione della sensibilità, conseguente a varie sostituzioni a carico degli NNRTI, che sia correlato a una riduzione dell’efficacia clinica.
I ceppi di laboratorio dell’HIV-1 che ospitano le comuni mutazioni associate a NNRTI K103N, Y181C o le sostituzioni K103N/Y181C nella RT presentano una riduzione della sensibilità a doravirina di 3 volte inferiore rispetto al virus wild-type, quando valutati in presenza del 100 % di siero normale umano. Negli studi in vitro doravirina è stata in grado di sopprimere le seguenti sostituzioni associate agli NNRTI: K103N, Y181C e G190A a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Un gruppo di 96 diversi isolati clinici contenenti mutazioni associate agli NNRTI è stato valutato per la sensibilità a doravirina in presenza del 10 % di siero bovino fetale. Gli isolati clinici che contengono la sostituzione Y188L o le sostituzioni V106 in associazione a A98G, H221Y, P225H, F227C o Y318F hanno evidenziato una ridotta sensibilità a doravirina di 100 volte superiore. Le altre sostituzioni hanno determinato un fold change pari a 5-10 (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Non è nota la rilevanza clinica di una riduzione della sensibilità di 5-10 volte.
Le sostituzioni associate alla resistenza a doravirina emerse durante il trattamento possono conferire resistenza crociata a efavirenz, rilpivirina, nevirapina ed etravirina. Degli 8 soggetti che hanno sviluppato livelli elevati di resistenza a doravirina negli studi registrativi, 6 soggetti hanno sviluppato resistenza fenotipica a EFV e nevirapina, 3 soggetti a rilpivirina e 3 soggetti hanno sviluppato resistenza parziale a etravirina sulla base del test Monogram Phenosense.
Lamivudina
È stata osservata resistenza crociata tra gli NRTI. La sostituzione di resistenza a lamivudina M184I/V conferisce resistenza a emtricitabina. I mutanti dell’HIV-1 resistenti a lamivudina hanno presentato
anche resistenza crociata a didanosina (ddI). In alcuni soggetti trattati con zidovudina in aggiunta a didanosina, sono emersi isolati resistenti a più inibitori della RT, compresa lamivudina.
Tenofovir disoproxil
È stata osservata resistenza crociata tra gli NRTI. La sostituzione K65R nella RT dell’HIV-1 selezionata da tenofovir è stata anche selezionata in alcuni pazienti con infezione da HIV-1 trattati con abacavir o didanosina. Gli isolati di HIV-1 con la sostituzione K65R hanno anche mostrato una ridotta sensibilità a emtricitabina e lamivudina. Pertanto, la resistenza crociata tra questi NRTI può verificarsi nei pazienti il cui virus ospita la sostituzione K65R. La sostituzione K70E clinicamente selezionata da tenofovir disoproxil determina una ridotta sensibilità ad abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina e tenofovir. Isolati di HIV-1 provenienti da pazienti (n = 20) il cui HIV-1 esprimeva una media di 3 sostituzioni di aminoacidi della RT associate a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F o K219Q/E/N) hanno mostrato una riduzione di 3,1 volte della sensibilità a tenofovir. I soggetti il cui virus esprimeva una sostituzione della RT L74V senza sostituzioni associate alla resistenza a zidovudina (n =8) hanno sviluppato una risposta ridotta a tenofovir disoproxil. Sono
disponibili dati limitati per i pazienti il cui virus esprimeva una sostituzione Y115F (n = 3), sostituzione Q151M (n = 2) o inserzione T69 (n = 4) nella RT dell’HIV-1; tutti hanno sviluppato una risposta ridotta negli studi clinici.
Esperienza clinica
Soggetti adulti naïve al trattamento
L’efficacia di doravirina si basa sull’analisi dei dati raccolti nell’arco di 96 settimane in due studi clinici di Fase 3, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, con controllo attivo (DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD) in soggetti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento
antiretrovirale (n = 1 494). Per le sostituzioni associate agli NNRTI che erano parte dei criteri di esclusione, fare riferimento al paragrafo “Resistenza”.
Nello studio DRIVE-FORWARD, 766 soggetti sono stati randomizzati a ricevere almeno 1 dose di doravirina 100 mg o darunavir + ritonavir 800+100 mg una volta al giorno, ciascuno in associazione a
emtricitabina/tenofovir disoproxil (FTC/TDF) o abacavir/lamivudina (ABC/3TC) selezionati dallo sperimentatore. Al basale, l’età mediana dei soggetti è stata di 33 anni (intervallo 18-69 anni), l’86 % aveva una conta di cellule T CD4+ > 200 cellule/mm3, l’84 % era di sesso maschile, il 27 % era di
etnia non bianca, il 4 % aveva co-infezione da virus dell’epatite B e/o C, il 10 % aveva un’anamnesi di AIDS, il 20 % aveva HIV-1 RNA superiore a 100 000 copie/mL, il 13 % era trattato con ABC/3TC e l’87 % era trattato con FTC/TDF; tali caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.
Nello studio DRIVE-AHEAD, 728 soggetti sono stati randomizzati a ricevere almeno 1 dose di
doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) oppure efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) una volta al giorno. Al basale, l’età mediana dei soggetti è stata di 31 anni (intervallo 18-70 anni), l’85 % era di sesso maschile, il 52 %
era di etnia non bianca, il 3 % aveva co-infezione da epatite B o C, il 14 % aveva un’anamnesi di AIDS, il 21 % aveva HIV-1 RNA > 100 000 copie/mL e il 12 % aveva una conta di cellule T CD4+
< 200 cellule/mm3; tali caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.
Nella Tabella 4 sono riassunti i risultati degli studi DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD alla 48a e 96a settimana. I regimi a base di doravirina hanno dimostrato un’efficacia coerente tra fattori demografici e prognostici al basale.
Tabella 4: Risposta di efficacia (< 40 copie/mL, approccio Snapshot) negli studi registrativi| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
| DOR + 2 NRTI (383) | DRV+ r + 2 NRTI (383) | DOR/3TC/TDF (364) | EFV/FTC/TDF (364) | |
| 48a settimana | 83 % | 79 % | 84 % | 80 % |
| Differenza (IC 95 %) | 4,2 % (-1,4%; 9,7 %) | 4,1 % (-1,5 %; 9,7 %) | ||
| 96a settimana* | 72 % (N = 379) | 64 % (N = 376) | 76 % (N = 364) | 73 % (N = 364) |
| Differenza (IC 95 %) | 7,6 % (1,0 %; 14,2 %) | 3,3 % (-3,1 %; 9,6 %) | ||
| Risultato alla 48a settimana (< 40 copie/mL) per fattori, al basale | ||||
| HIV-1 RNA copie/mL | ||||
| ≤ 100 000 | 256/285 (90 %) | 248/282 (88 %) | 251/277 (91 %) | 234/258 (91 %) |
| > 100 000 | 63/79 (80 %) | 54/72 (75 %) | 54/69 (78 %) | 56/73 (77 %) |
| Conta CD4, cellule/µL | ||||
| ≤ 200 | 34/41 (83 %) | 43/61 (70 %) | 27/42 (64 %) | 35/43 (81 %) |
| > 200 | 285/323 (88 %) | 260/294 (88 %) | 278/304 (91 %) | 255/288 (89 %) |
| Terapia di base con gli NRTI | ||||
| TDF/FTC | 276/316 (87 %) | 267/312 (86 %) | NA | |
| ABC/3TC | 43/48 (90 %) | 36/43 (84 %) | NA | |
| Sottotipo virale | ||||
| B | 222/254 (87 %) | 219/255 (86 %) | 194/222 (87 %) | 199/226 (88 %) |
| non-B | 97/110 (88 %) | 84/100 (84 %) | 109/122 (89 %) | 91/105 (87 %) |
| Variazione media di CD4 rispetto al basale | ||||
| 48a settimana | 193 | 186 | 198 | 188 |
| 96a settimana | 224 | 207 | 238 | 223 |
*Per la 96a settimana, alcuni soggetti con HIV-1 RNA mancante sono stati esclusi dall’analisi.
Soggetti adulti con soppressione virologica
L’efficacia del passaggio da un regime al basale costituito da due inibitori nucleosidici della
trascrittasi inversa in associazione a un PI potenziato con ritonavir o cobicistat, o elvitegravir potenziato con cobicistat, o un NNRTI a Delstrigo è stata valutata in uno studio randomizzato, in aperto (DRIVE-SHIFT), in adulti con infezione da HIV-1 e con soppressione virologica. I soggetti devono aver avuto soppressione virologica (HIV-1 RNA < 40 copie/mL) nel loro regime al basale per
almeno 6 mesi prima dell’ingresso nello studio, senza anamnesi di fallimento virologico e assenza
documentata di sostituzioni RT che conferiscono resistenza a doravirina, lamivudina e tenofovir (vedere paragrafo “Resistenza”). I soggetti sono stati randomizzati al passaggio a Delstrigo al basale
[N = 447, Immediate Switch Group (ISG)], o a rimanere nel loro regime al basale fino alla 24a settimana, a questo punto sono passati a Delstrigo [N = 223, Delayed Switch Group (DSG)]. Al basale,
l’età mediana dei soggetti era di 43 anni, il 16 % era di sesso femminile e il 24 % era di etnia non
bianca.
Nello studio DRIVE-SHIFT un passaggio immediato a Delstrigo alla 48a settimana è stato dimostrato non inferiore rispetto al proseguimento del regime al basale alla 24a settimana, come valutato dalla percentuale di soggetti con HIV-1 RNA< 40 copie/mL. I risultati del trattamento sono mostrati nella Tabella 5. Nel confronto alla 24a settimana dello studio sono stati osservati risultati coerenti in ciascun gruppo di trattamento.
Tabella 5: Risposta di efficacia (approccio Snapshot) nello studio DRIVE-SHIFT| Risultato | Delstrigouna volta al giorno ISG48a settimanaN = 447 | Regime al basale DSG24a settimana N = 223 |
| HIV-1 RNA < 40 copie/mL | 90 % | 93 % |
| ISG-DSG, Differenza (IC 95 %)* | -3,6 % (-8,0 %; 0,9 %) | |
| Percentuale (%) di soggetti con HIV-1 RNA < 40 copie/mL per regime al basale ricevuto | ||
| PI potenziato con ritonavir o cobicistat | 280/316 (89 %) | 145/156 (93 %) |
| Elvitegravir potenziato con cobicistat | 23/25 (92 %) | 11/12 (92 %) |
| NNRTI | 98/106 (92 %) | 52/55 (95 %) |
| Percentuale (%) di soggetti con HIV-1 RNA < 40 copies/mL per conta di cellule T CD4+ al basale (cellule/mm3) | ||
| < 200 cellule/mm3 | 10/13 (77 %) | 3/4 (75 %) |
| ≥ 200 cellule/mm3 | 384/426 (90 %) | 202/216 (94 %) |
| HIV-1 RNA ≥ 40 copie/mL† | 3 % | 4 % |
| Nessun dato virologico entro la finestra temporale | 8 % | 3 % |
| Studio interrotto a causa di evento avverso (EA) o decesso‡ | 3 % | 0 |
| Studio interrotto per altre ragioni§ | 4 % | 3 % |
| Nello studio ma dati mancanti nella finestra | 0 | 0 |
| *L’IC 95 % per la differenza di trattamento è stato calcolato usando il metodo di Mantel-Haenszel rettificato per strati.†Comprende soggetti che hanno interrotto il trattamento dello studio o lo studio prima della 48a settimana per l’ISG o prima della 24a settimana per il DSG per mancanza o perdita di efficacia e soggetti con HIV-1 RNA ≥ 40 copie/mL nella finestra della 48a settimana per l’ISG e nella finestra della 24a settimana per il DSG.‡Comprende soggetti che hanno interrotto il trattamento a causa di evento avverso (EA) o decesso se questo non hadeterminato nessun dato virologico nel trattamento durante la finestra specificata.§Altre ragioni comprendono: perdita di follow-up, non conformità con il trattamento dello studio, decisione del medico, deviazione dal protocollo, rinuncia del soggetto.Regime al basale = PI potenziato con ritonavir o cobicistat (specificatamente atazanavir, darunavir o lopinavir), o elvitegravir potenziato con cobicistat o NNRTI (specificatamente efavirenz, nevirapina o rilpivirina), ciascunosomministrato con due NRTI. | ||
Interruzione a causa di eventi avversi
Nello studio DRIVE-AHEAD, è stata osservata una percentuale inferiore di soggetti che ha interrotto il trattamento per un evento avverso entro la 48a settimana nel gruppo Delstrigo (3,0 %) rispetto al gruppo di trattamento EFV/FTC/TDF (6,6 %).
Popolazione pediatrica
L’efficacia di DOR/3TC/TDF è stata valutata in uno studio clinico in aperto, a braccio singolo, su pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 di età compresa tra 12 e meno di 18 anni (IMPAACT 2014 (Protocollo 027)).
Al basale, l’età mediana dei soggetti era di 15 anni (intervallo: da 12 a 17), il 58 % erano di sesso femminile, il 78 % erano asiatici e il 22 % erano neri e la conta mediana delle cellule T CD4+ era di 713 cellule/mm3 (intervallo: da 84 a 1 397). Dopo il passaggio a DOR/3TC/TDF, alla 24a settimana il 95 % (41/43) dei soggetti con soppressione virologica ha continuato a presentare soppressione (HIV-1
RNA < 50 copie/mL), mentre alla 48a settimana il 93 % (40/43) ha continuato a presentare soppressione (HIV-1 RNA < 50 copie/mL).
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Delstrigo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana 1 (HIV-1). Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso
pediatrico.
La somministrazione monodose di una compressa di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil in soggetti sani (N = 24) a digiuno, ha fornito esposizioni comparabili di doravirina, lamivudina e tenofovir alla somministrazione di compresse di doravirina (100 mg) più compresse di lamivudina (300 mg) più compresse di tenofovir disoproxil (245 mg). La somministrazione di una singola compressa di Delstrigo con un pasto ricco di grassi in soggetti sani ha determinato un aumento del
26 % della C24 di doravirina, mentre l’AUC e la Cmax non sono state influenzate in modo significativo.
La Cmax di lamivudina è diminuita del 19 % con un pasto ricco di grassi, mentre l’AUC non è stata influenzata in modo significativo. La Cmax di tenofovir è diminuita del 12 % e l’AUC è aumentata del 27 % con un pasto ricco di grassi. Queste differenze nella farmacocinetica non sono clinicamente
rilevanti.
Doravirina
La farmacocinetica di doravirina è stata studiata in soggetti sani e in soggetti con infezione da HIV-1. La farmacocinetica di doravirina è simile nei soggetti sani e nei soggetti con infezione da HIV-1. Lo stato stazionario è stato generalmente raggiunto il giorno 2 con una somministrazione una volta al giorno, con tassi di accumulo da 1,2 a 1,4 per AUC0-24, Cmax e C24. Di seguito sono riportati i dati relativi alla farmacocinetica di doravirina allo stato stazionario in seguito alla somministrazione di
100 mg una volta al giorno in soggetti con infezione da HIV-1, sulla base di un’analisi
farmacocinetica di popolazione.
| Parametro MG (% CV) | AUC0-24µg•h/mL | Cmax µg/mL | C24µg/mL |
| Doravirina 100 mguna volta al giorno | 16,1 (29) | 0,962 (19) | 0,396 (63) |
| MG: media geometrica, % CV: coefficiente di variazione geometrico | |||
Assorbimento
In seguito alla somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte 2 ore dopo la somministrazione. Doravirina ha una biodisponibilità assoluta stimata approssimativamente di 64 % per la compressa da 100 mg.
Distribuzione
Sulla base della somministrazione di una microdose per via endovenosa, il volume di distribuzione di doravirina è pari a 60,5 L. Doravirina si lega per circa il 76 % alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Sulla base dei dati in vitro, doravirina viene principalmente metabolizzata dal CYP3A. Eliminazione
Doravirina
Doravirina ha un’emivita terminale (t1/2) di circa 15 ore. Doravirina viene principalmente eliminata attraverso il metabolismo ossidativo mediato dal CYP3A4. L’escrezione biliare del medicinale non
modificato può contribuire all’eliminazione di doravirina, ma tale via di eliminazione non è ritenuta significativa. L’escrezione del medicinale non modificato è minore attraverso l’escrezione urinaria.
Lamivudina
A seguito della somministrazione orale, lamivudina viene rapidamente assorbita e ampiamente distribuita. Dopo la somministrazione orale a dose multipla di lamivudina 300 mg una volta al giorno per 7 giorni in 60 soggetti sani, la Cmax allo stato stazionario (Cmax, ss) era di 2,04 ±
0,54 microgrammi/mL (media ± DS) e l’AUC allo stato stazionario a 24 ore (AUC24, ss) era di
8,87 ± 1,83 mcg•h/mL. Il legame alle proteine plasmatiche è basso. Circa il 71 % di una dose endovenosa di lamivudina viene recuperato come medicinale non modificato nelle urine. Il metabolismo di lamivudina è una via di eliminazione minore. Nell’uomo, l’unico metabolita noto è il metabolita trans-solfossido (circa il 5 % di una dose orale dopo 12 ore). Nella maggior parte degli
studi clinici in dose singola su soggetti con infezione da HIV-1, o soggetti sani con campionamento sierico per 24 ore dopo la somministrazione, l’emivita media di eliminazione osservata (t½) variava da 5 a 7 ore. Nei soggetti con infezione da HIV-1, la clearance totale era di 398,5 ± 69,1 mL/min
(media ± DS).
Tenofovir disoproxil
A seguito della somministrazione orale di una dose singola di 245 mg di tenofovir disoproxil in soggetti con infezione da HIV-1 a digiuno, la Cmax è stata raggiunta in un’ora. I valori di Cmax e AUC erano rispettivamente di 0,30 ± 0,09 microgrammi/mL e 2,29 ± 0,69 μg•h/mL. La biodisponibilità
orale di tenofovir da tenofovir disoproxil nei soggetti a digiuno è approssimativamente del 25 %. Meno dello 0,7 % di tenofovir si lega alle proteine plasmatiche umane in vitro nell’intervallo da 0,01 a 25 microgrammi/mL. Circa il 70-80 % della dose endovenosa di tenofovir viene recuperato come
medicinale non modificato nelle urine entro 72 ore dalla somministrazione. Tenofovir viene eliminato mediante una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva negli adulti con CrCl superiore a 80 mL/min di 243,5 ± 33,3 mL/min (media ± DS). A seguito della somministrazione
orale, l’emivita terminale di tenofovir è di circa 12-18 ore. Gli studi in vitro hanno determinato che né
tenofovir disoproxil né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Compromissione renale
Doravirina
L’escrezione renale di doravirina è minore. In uno studio che ha confrontato 8 soggetti con compromissione renale severa e 8 soggetti senza compromissione renale, l’esposizione alla dose singola di doravirina era del 31 % più elevata nei soggetti con compromissione renale severa. In
un’analisi di farmacocinetica di popolazione che includeva soggetti con una CrCl tra 17 e
317 mL/min, la funzione renale non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di doravirina. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Doravirina non è stata studiata nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale o nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2).
Lamivudina
Gli studi con lamivudina hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche (AUC) sono aumentate nei pazienti con disfunzione renale a causa della ridotta clearance. In base ai dati di lamivudina, Delstrigo non è raccomandato nei pazienti con una CrCl < 50 mL/min.
Tenofovir disoproxil
I parametri farmacocinetici di tenofovir sono stati determinati a seguito della somministrazione di una dose singola di 245 mg di tenofovir disoproxil in 40 soggetti adulti senza infezione da HIV con vari gradi di compromissione renale definiti secondo la CrCl al basale (funzione renale normale con
CrCl > 80 mL/min, lieve con CrCl = 50-79 mL/min, moderata con CrCl = 30-49 mL/min e severa con CrCl = 10-29 mL/min). Rispetto a soggetti con funzione renale normale, l’esposizione media (% CV) a tenofovir è aumentata da 2 185 (12 %) ng•h/mL in soggetti con CrCl > 80 mL/min a 3 064
(30 %) ng•h/mL, 6 009 (42 %) ng•h/mL e 15 985 (45 %) ng•h/mL, rispettivamente in soggetti con compromissione renale lieve, moderata e severa.
Non è stata studiata la farmacocinetica di tenofovir in soggetti adulti non emodializzati con una CrCl < 10 mL/min e in soggetti con nefropatia allo stadio terminale gestiti con dialisi peritoneale o altre forme di dialisi.
Compromissione epatica
Doravirina
Doravirina è principalmente metabolizzata ed eliminata a livello epatico. Non è stata riscontrata una differenza clinicamente rilevante nella farmacocinetica di doravirina in uno studio che ha confrontato 8 soggetti con compromissione epatica moderata (classificati con un punteggio di Child-Pugh B principalmente determinato da un aumento dei punteggi per encefalopatia e ascite) e 8 soggetti senza compromissione epatica. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Doravirina non è stata studiata in soggetti con compromissione epatica severa (punteggio di Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.2).
Lamivudina
Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina sono state determinate in soggetti con compromissione epatica da moderata a severa. I parametri farmacocinetici non sono stati alterati diminuendo la
funzione epatica. La sicurezza e l’efficacia di lamivudina non sono state stabilite in presenza di
malattia epatica scompensata.
Tenofovir disoproxil
La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in soggetti non infetti da HIV con compromissione epatica da moderata a severa, a seguito di una dose di 245 mg di tenofovir disoproxil. Tra i soggetti con compromissione epatica e i soggetti non compromessi, nella farmacocinetica di tenofovir non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti.
Popolazione pediatrica
Le medie delle esposizioni a doravirina sono state simili in 54 pazienti pediatrici, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 35 kg, che, nello studio IMPAACT 2014 (Protocollo 027), avevano ricevuto doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil, rispetto agli adulti, dopo somministrazione di doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Nei soggetti pediatrici, le esposizioni a lamivudina e tenofovir dopo somministrazione di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil, sono state simili a quelle negli adulti dopo somministrazione di lamivudina e tenofovir disoproxil (Tabella 6).
Tabella 6: Farmacocinetica di doravirina, lamivudina e tenofovir allo stato stazionario, a seguito della somministrazione di doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil in pazienti pediatrici con infezione da HIV, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 35 kg| Parametro* | Doravirina† | Lamivudina‡ | Tenofovir‡ |
| AUC0-24(µg•h/mL) | 16,4 (24) | 11,3 (28) | 2,55 (14) |
| Cmax (µg/mL) | 1,03 (16) | 2,1 (24) | 0,293 (37) |
| C24(µg/mL) | 0,379 (42) | 0,0663 (55) | 0,0502 (9) |
| *Presentato come media geometrica (% CV: coefficiente di variazione geometrico)†Dall’analisi farmacocinetica di popolazione (n=54)‡Dall’analisi farmacocinetica intensiva (n=10)Abbreviazioni: AUC=area sotto la curva della concentrazione/tempo; Cmax=concentrazione massima; C24=concentrazione a 24 ore | |||
Anziani
In uno studio clinico di Fase 1 o in un’analisi di farmacocinetica di popolazione, sebbene sia stato incluso un numero limitato di soggetti di età pari o superiore a 65 anni (n = 36), non sono state individuate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di doravirina in soggetti di almeno 65 anni di età rispetto a soggetti di età inferiore a 65 anni. La farmacocinetica di lamivudina e tenofovir non è stata studiata in soggetti di età superiore a 65 anni. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Sesso
Non sono state individuate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra uomini e donne per doravirina, lamivudina e tenofovir.
Etnia
Doravirina
Non sono state individuate differenze clinicamente rilevanti legate all’etnia nella farmacocinetica di doravirina sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione relativa a doravirina in soggetti sani e con infezione da HIV-1.
Lamivudina
Non ci sono differenze significative o clinicamente rilevanti legate all’etnia nella farmacocinetica di lamivudina.
Tenofovir disoproxil
Non ci sono stati dati sufficienti provenienti da gruppi di etnia diversi da quelli Caucasici per determinare adeguatamente le potenziali differenze farmacocinetiche tra queste popolazioni dopo la somministrazione di tenofovir disoproxil.
Informazioni farmaceutiche - DELSTRIGO 100 MG / 300 MG / 245 MG
Nucleo della compressa
Croscarmellosa sodica (E468) Ipromellosa acetato succinato Magnesio stearato (E470b) Cellulosa microcristallina (E460) Silice colloidale anidra (E551) Sodio stearil fumarato
Film di rivestimento
Cera carnauba (E903) Ipromellosa (E464)
Ferro ossido giallo (E172) Lattosio monoidrato Titanio diossido(E171) Triacetina (E1518)
Conservare nel flacone originale e tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale
dall’umidità. Non rimuovere l’essiccante. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura
particolare di conservazione.
Ogni scatola contiene un flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino in polipropilene ed essiccanti in gel di silice.
Sono disponibili le seguenti confezioni:
-
1 flacone da 30 compresse rivestite con film
-
90 compresse rivestite con film (3 flaconi da 30 compresse rivestite con film).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.