Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie. ATC kód: J05AR18.

Mechanizmus účinku

Elvitegravir je inhibítor schopnosti HIV-1 integrázy transferovať vlákna (integrase strand transfer inhibitor, INSTI). Integráza je enzým kódovaný vírusom HIV-1, ktorý je potrebný na replikáciu vírusu. Inhibícia integrázy zabraňuje integrácii molekúl deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) vírusu HIV-1 do hostiteľskej genómovej DNA, čím sa zabráni tvorbe provírusu HIV-1 a rozširovaniu vírusovej infekcie.

Kobicistát je selektívny inhibítor mechanizmu účinku enzýmov cytochrómu P450 (CYP) podskupiny CYP3A. Kobicistátom spôsobená inhibícia metabolizmu sprostredkovaná enzýmom CYP3A zosilňuje systémovú expozíciu substrátov CYP3A, ako je elvitegravir, ktoré majú obmedzenú biologickú dostupnosť a ich polčas sa skracuje prostredníctvom metabolizmu závislého od CYP3A.

Emtricitabín je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NRTI) a nukleozidový analóg

2’-deoxycytidínu. Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát. Emtricitabíntrifosfát inhibuje replikáciu HIV jeho integráciou do vírusovej DNA prostredníctvom HIV reverznej transkriptázy (RT), ktorá má za následok prerušenie DNA reťazca. Emtricitabín vykazuje aktivitu proti HIV-1, HIV-2 a HBV.

Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy (NtRTI) a fosfonoamidátový prekurzor tenofoviru (analóg 2’-deoxyadenozínmonofosfátu). Tenofovir-alafenamid preniká do buniek a z dôvodu zvýšenej plazmatickej stability a vnútrobunkovej aktivácie cez hydrolýzu prostredníctvom katepsínu A je tenofovir-alafenamid účinnejší než tenofovir-dizoproxil pri zvyšovaní koncentrácie tenofoviru v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágoch. Vnútrobunkový tenofovir sa následne fosforyluje na farmakologicky aktívny metabolit tenofovirdifosfát. Tenofovirdifosfát inhibuje replikáciu HIV jeho integráciou do vírusovej DNA prostredníctvom HIV RT, ktorá má za následok prerušenie DNA reťazca. Tenofovir vykazuje aktivitu proti HIV-1, HIV-2 a vírusu HBV.

Antivírusová aktivita in vitro

Elvitegravir, emtricitabín a tenofovir-alafenamid vykazovali synergistickú antivírusovú aktivitu

v bunkovej kultúre. Antivírusová synergia bola zachovaná pre elvitegravir, emtricitabín a tenofovir-

alafenamid pri testovaní v prítomnosti kobicistátu.

Antivírusová aktivita elvitegraviru proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkách, monocytových/makrofágových bunkách a v lymfocytoch periférnej krvi, pričom hodnoty 50 %-nej účinnej koncentrácie (EC50) boli v rozsahu od 0,02 do 1,7 nM. Elvitegravir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti HIV-1 kmeňom A, B, C, D, E, F, G a O (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,1 do 1,3 nM) a aktivitu proti HIV-2 (EC50 na úrovni

0,53 nM).

Kobicistát nevykazuje žiadnu merateľnú antivírusovú aktivitu proti HIV-1 a neantagonizuje antivírusové účinky elvitegraviru, emtricitabínu ani tenofoviru.

Antivírusová aktivita emtricitabínu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, bunkovej línii MAGI CCR5 a PBMC. Hodnoty EC50 emtricitabínu boli v rozsahu od 0,0013 do 0,64 µM. Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu

v bunkovej kultúre proti HIV-1 kmeňom A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 0,075 µM) a vykazoval kmeňovo špecifickú aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 1,5 µM).

Antivírusová aktivita tenofovir-alafenamidu proti laboratórnym a klinickým izolátom

HIV-1 podtypu B bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytových/makrofágových bunkách a v lymfocytoch CD4+-T. Hodnoty EC50 tenofovir- alafenamidu boli v rozsahu od 2,0 do 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti všetkým HIV-1 skupinám (M, N a O) vrátane podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,10 do 12,0 nM) a vykazoval kmeňovo špecifickú aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,91 do 2,63 nM).

Rezistencia

In vitro

Znížená citlivosť na elvitegravir sa najčastejšie spája s primárnymi mutáciami integrázy T66I, E92Q

a Q148R. Ďalšie mutácie integrázy selektované v bunkovej kultúre zahŕňali H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q a R263K. HIV-1 s raltegravirom selektovanými substitúciami T66A/K, Q148H/K a N155H vykazoval skríženú rezistenciu voči elvitegraviru.

S kobicistátom nemožno preukázať žiadnu in vitro rezistenciu z dôvodu jeho chýbajúcej antivírusovej aktivity.

Znížená citlivosť na emtricitabín súvisí s mutáciami M184V/I v HIV-1 RT.

Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou voči tenofovir-alafenamidu exprimujú mutáciu K65R

v HIV-1 RT. Okrem toho sa prechodne pozorovala mutácia K70E v HIV-1 RT. Izoláty

HIV-1 s mutáciou K65R majú nízkoúrovňovú zníženú citlivosť voči abakaviru, emtricitabínu, tenofoviru a lamivudínu.

U predtým neliečených pacientov

V zlúčenej analýze sa určovanie genotypu vykonalo na plazmatických izolátoch HIV-1 od pacientov predtým neliečených antiretrovírusovými liekmi dostávajúcich Genvoyu v štúdiách fázy 3

GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 s hladinou HIV-1 RNA ≥ 400 kópií/ml pri potvrdenom virologickom zlyhaní v 144. týždni alebo v čase predčasného ukončenia užívania skúšaného lieku. Do

144. týždňa sa pozoroval rozvoj jednej alebo viacerých primárnych mutácií spojených s rezistenciou voči elvitegraviru, emtricitabínu alebo tenofovir-alafenamidu pri izolátoch HIV-1 od 12 zo

22 pacientov s použiteľnými genotypovými údajmi z párovaných izolátov na začiatku liečby a pri zlyhaní liečby Genvoyou (12 z 866 pacientov [1,4 %]) v porovnaní s 12 z 20 izolátov pri zlyhaní liečby od pacientov s použiteľnými genotypovými údajmi v liečenej skupine s E/C/F/TDF

(12 z 867 pacientov [1,4 %]). V prípade izolátov HIV-1 od 12 pacientov v skupine s Genvoyou, u ktorých vznikla rezistencia, vznikli mutácie M184V/I (n = 11) a K65R/N (n = 2) v RT

a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) a N155H (n = 2) v integráze. V prípade izolátov HIV-1 od 12 pacientov v skupine E/C/F/TDF, u ktorých vznikla rezistencia, vznikli mutácie M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) a L210W (n = 1) v RT a E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) a N155H/S (n = 3)

v integráze. V prípade väčšiny izolátov HIV-1 od pacientov v oboch liečených skupinách, u ktorých vznikli mutácie spôsobujúce rezistenciu voči elvitegraviru, vznikli aj mutácie spôsobujúce rezistenciu voči emtricitabínu i elvitegraviru.

Vo fenotypových analýzach pacientov v populácii analyzovanej na finálne rezistencie mali izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou voči elvitegraviru 7 z 22 pacientov (32 %) v skupine s Genvoyou

v porovnaní s izolátmi HIV-1 od 7 z 20 pacientov (35 %) v skupine E/C/F/TDF, izoláty HIV-1 od

1. pacientov (36 %) v skupine s Genvoyou mali zníženú citlivosť voči emtricitabínu v porovnaním

s izolátmi HIV-1 od 7 pacientov (35 %) v skupine E/C/F/TDF. Jeden pacient v skupine s Genvoyou (1 z 22 [4,5 %]) a 2 pacienti v skupine s E/C/F/TDF (2 z 20 [10 %]) mali zníženú citlivosť voči tenofoviru.

U pacientov s virologickou supresiou

Traja pacienti, u ktorých vznikla rezistencia vírusu HIV-1 voči Genvoyi, boli identifikovaní (M184M/I, M184I+E92G, M184V+E92Q) až v 96. týždni v klinickej štúdii pacientov s virologickou supresiou, ktorí prešli z liečebného režimu obsahujúceho emtricitabín/tenofovir-dizoproxil a ešte tretí liek (GS-US-292-0109, n = 959).

U pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV

V klinickej štúdii s pacientmi infikovanými HIV s virologickou supresiou, ktorí boli súbežne infikovaní chronickou hepatitídou B a ktorí dostávali Genvoyu 48 týždňov (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienti vyhoveli kritériám na analýzu rezistencie. U týchto 2 pacientov nebola identifikovaná vo vírusoch HIV-1 ani HBV žiadna substitúcia aminokyselín spojená s rezistenciou na niektorú zo zložiek Genvoye.

Skrížená rezistencia u predtým neliečených pacientov alebo pacientov s virologickou supresiou

infikovaných HIV-1

Vírusy rezistentné voči elvitegraviru vykazujú rôzne stupne skríženej rezistencie voči raltegraviru, ktorý je INSTI, a to v závislosti od typu a počtu mutácií. Vírusy exprimujúce mutácie T66I/A si zachovávajú citlivosť voči raltegraviru, zatiaľ čo väčšina iných vzorov mutácií vykazovala zníženú citlivosť voči raltegraviru. Vírusy exprimujúce mutácie spôsobujúce rezistenciu voči elvitegraviru alebo raltegraviru si zachovávajú citlivosť voči dolutegraviru.

Vírusy rezistentné voči emtricitabínu so substitúciou M184V/I boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu.

Mutácie K65R a K70E spôsobujú zníženú citlivosť voči abakaviru, didanozínu, lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru, ale zachovávajú citlivosť voči zidovudínu.

Klinické údaje

Predtým neliečení pacienti infikovaní HIV-1

V štúdiách GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 na

podávanie buď Genvoye (n = 866) jedenkrát denne alebo elvitegravir 150 mg/kobicistát

150 mg/emtricitabín 200 mg/tenofovir-dizoproxil (ako fumarát) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) jedenkrát denne. Priemerný vek bol 36 rokov (rozsah 18 – 76), 85 % tvorili muži, 57 % tvorili belosi, 25 % tvorili černosi a 10 % tvorili aziati. Devätnásť percent pacientov bolo identifikovaných ako hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV-1 RNA bola na úrovni 4,5 log10 kópií/ml (rozsah 1,3 – 7,0) a 23 % malo počiatočné vírusové záťaže na úrovni

> 100 000 kópií/ml. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol na úrovni 427 buniek/mm³ (rozsah

0 – 1 360) a 13 % malo počet buniek CD4+ na úrovni < 200 buniek/mm³.

Genvoya prejavila v 144. týždni štatistickú prevahu v dosiahnutí vírusovej záťaže HIV-1 RNA

< 50 kópií/ml v porovnaní s E/C/F/TDF. Percentuálny rozdiel bol 4,2 % (95 % IS: 0,6 % až 7,8 %). Zlúčené výsledky liečby po 48 a 144 týždňoch sú uvedené v Tabuľke 3.

Tabuľka 3: Zlúčené virologické výsledky štúdií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 v 48. a 144. týždni^a,b

E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát

1. Obdobie 48. týždňa bolo definované ako obdobie medzi 294. a 377. dňom (vrátane); obdobie 144. týždňa bolo definované ako obdobie medzi 966. a 1 049. dňom (vrátane).

2. V oboch štúdiách boli pacienti rozvrstvení podľa počiatočných hladín HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml, od

   > 100 000 kópií/ml do ≤ 400 000 kópií/ml alebo > 400 000 kópií/ml), podľa počtu buniek CD4+ (< 50 buniek/μl,

   50 ‒ 199 buniek/μl alebo ≥ 200 buniek/μl) a podľa oblasti (USA alebo mimo USA).

3. Zahrnutí boli pacienti, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. alebo 144. týždňa, pacienti, ktorí ukončili liečbu predčasne z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti, pacienti, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaducej udalosti (NU), úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti a v čase predčasného ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže

   ≥ 50 kópií/ml.

4. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu NU alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia.

5. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než NU, úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata kontaktu a pod.

Priemerné zvýšenie počtu buniek CD4+ oproti počiatočnej hodnote bolo na úrovni

230 buniek/mm³ u pacientov liečených Genvoyou a 211 buniek/mm³ u pacientov liečených E/C/F/TDF (p = 0,024) v 48. týždni a na úrovni 326 buniek/mm³ u pacientov liečených Genvoyou a 305 buniek/mm³ u pacientov liečených E/C/F/TDF (p = 0,06) v 144. týždni.

Pacienti infikovaní HIV-1 s virologickou supresiou

V štúdii GS-US-292-0109 sa účinnosť a bezpečnosť prechodu z efavirenzu (EFV)/emtricitabínu (FTC)/tenofovir-dizoproxilu, FTC/tenofovir-dizoproxilu plus atazanaviru (so zosilneným účinkom pomocou kobicistátu alebo ritonaviru) alebo E/C/F/TDF na Genvoyu vyhodnocovali

v randomizovanej, otvorenej štúdii dospelých s virologickou supresiou infikovaných HIV-1

(HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) (n = 1 436). Pacienti museli mať pred zaradením do štúdie dosiahnutú stabilnú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v rámci ich počiatočného liečebného režimu po dobu najmenej 6 mesiacov a nesmeli mať HIV-1 so žiadnymi mutáciami spôsobujúcimi rezistenciu voči akýmkoľvek zložkám Genvoye. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 buď na prechod na Genvoyu na začiatku liečby (n = 959) alebo na pokračovanie vo východiskovom antiretrovírusovom režime liečby (n = 477). Pacienti mali priemerný vek 41 rokov (rozsah 21 – 77), 89 % tvorili muži, 67 % tvorili belosi a 19 % tvorili černosi. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol na úrovni 697 buniek/mm³ (rozsah 79 – 1 951). Pacienti boli rozvrstvení podľa predchádzajúceho liečebného režimu. Pri skríningu dostávalo 42 % pacientov FTC/tenofovir-dizoproxil plus atazanavir (zosilnený kobicistátom alebo ritonavirom), 32 % pacientov dostávalo E/C/F/TDF a 26 % pacientov dostávalo EFV/FTC/tenofovir-dizoproxil.

Prechod z liečebného režimu na báze tenofovir-dizoproxilu na Genvoyu vykazoval lepšie parametre pri zachovávaní hladiny HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s pokračovaním vo východiskovom liečebnom režime (Tabuľka 4).

Tabuľka 4: Virologické výsledky štúdie GS-US-292-0109 v 48.^a a 96.^b týždni

EFV = efavirenz, FTC = emtricitabín, E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát.

1. Obdobie 48. týždňa bolo definované ako obdobie medzi 294. a 377. dňom (vrátane).

2. Obdobie 96. týždňa bolo definované ako obdobie medzi 630. a 713. dňom (vrátane).

3. Hodnota p pre test nadradenosti porovnávajúci percentuálne podiely virologického úspechu bola stanovená na základe testu CMH rozvrstveného podľa predchádzajúceho liečebného režimu (EFV/FTC/tenofovir-dizoproxil, FTC/tenofovir- dizoproxil plus zosilnený atazanavir alebo E/C/F/TDF).

4. Zahrnutí boli pacienti, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. alebo 96. týždňa, pacienti, ktorí ukončili liečbu predčasne z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti, pacienti, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaduca udalosť (NU), úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti a v čase predčasného ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže

   ≥ 50 kópií/ml.

5. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu NU alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to

   malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia.

6. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než NU, úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata kontaktu a pod.

Pacienti infikovaní HIV-1 s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek

V štúdii GS-US-292-0112 sa účinnosť a bezpečnosť Genvoye vyhodnocovali v otvorenej klinickej štúdii s 242 pacientmi infikovanými HIV-1 s miernym až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFRCG: 30 – 69 ml/min). Pred prechodom na Genvoyu pacienti dosahovali virologickú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) počas najmenej 6 mesiacov. Priemerný vek bol 58 rokov (rozsah

24 ‒ 82), pričom 63 pacientov (26 %) bolo vo veku ≥ 65 rokov. Sedemdesiatdeväť percent tvorili muži, 63 % tvorili belosi, 18 % tvorili černosi a 14 % tvorili aziati. Trinásť percent pacientov bolo identifikovaných ako hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Na začiatku liečby malo 80 pacientov (33 %) eGFRCG < 50 ml/min a 162 pacientov malo eGFRCG ≥ 50 ml/min. Medián eGFR bol na začiatku liečby na úrovni 56 ml/min. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol na úrovni

664 buniek/mm³ (rozsah 126 – 1 813).

V 144. týždni si po prechode na Genvoyu 83,1 % (197/237 pacientov) udržiavalo hladinu HIV-1 RNA

< 50 kópií/ml.

Účinnosť a bezpečnosť Genvoye sa vyhodnocovali v otvorenej klinickej štúdii s jedným ramenom

GS-US-292-1825, ktorej sa zúčastnilo 55 dospelých pacientov infikovaných HIV-1 s koncovým štádiom ochorenia obličiek (eGFRCG < 15 ml/min) na dlhodobej hemodialýze počas aspoň 6 mesiacov pred prechodom na Genvoyu. Pacienti mali virologickú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) počas aspoň 6 mesiacov pred prechodom na Genvoyu.

Priemerný vek bol 48 rokov (rozmedzie 23 – 64). Sedemdesiatšesť percent boli muži, 82 % boli černosi a 18 % belosi. Pätnásť percent pacientov sa identifikovalo ako Hispánci. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 545 buniek/mm³ (rozmedzie 205 – 1 473). V 48. týždni si 81,8 % (45/55 pacientov) po prechode na Genvoyu udržalo HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. U pacientov, ktorí prešli na Genvoyu, neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny v lipidových laboratórnych testoch nalačno.

Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV

V otvorenej štúdii GS-US-292-1249 sa účinnosť a bezpečnosť Genvoye hodnotili u dospelých pacientov so súbežnou infekciou vírusom HIV-1 a chronickou hepatitídou B. Šesťdesiatdeväť zo 72 pacientov dostávalo predchádzajúcu antiretrovírusovú terapiu, ktorá obsahovala tenofovir- dizoproxil. Na začiatku liečby Genvoyou malo 72 pacientov supresiu HIV (HIV-1 RNA

< 50 kópií/ml) minimálne počas 6 mesiacov so supresiou HBV DNA alebo bez nej a kompenzovanú funkciu pečene. Priemerný vek bol 50 rokov (rozmedzie 28 – 67), 92 % pacientov boli muži, 69 % boli belosi, 18 % černosi a 10 % aziati. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 636 buniek/mm³ (rozmedzie 263 – 1 498). Osemdesiatšesť percent pacientov (62/72) malo supresiu HBV (HBV DNA

< 29 IU/ml) a 42 % (30/72) bolo na začiatku HBeAg pozitívnych.

Z pacientov, ktorí boli na začiatku HBeAg pozitívni, 1/30 (3,3 %) dosiahol sérokonverziu na anti-HBe v 48. týždni. Z pacientov, ktorí boli na začiatku HBsAg pozitívni, 3/70 (4,3 %) dosiahli sérokonverziu na anti-HBs v 48. týždni.

V 48. týždni si 92 % pacientov (66/72) udržalo hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml po prechode na Genvoyu. Priemerná zmena oproti počiatočnému počtu buniek CD4+ v 48. týždni bola -2 bunky/mm³. Deväťdesiatdva percent (66/72 pacientov) malo HBV DNA < 29 IU/ml pri použití analýzy typu

„chýbajúce = zlyhanie“ v 48. týždni. Zo 62 pacientov, ktorí mali supresiu HBV na začiatku, si 59 udržalo supresiu a u 3 chýbali údaje. Z 10 pacientov, ktorí nemali supresiu HBV na začiatku (HBV DNA ≥ 29 IU/ml), dosiahli 7 supresiu, 2 zostali zistiteľní a u 1 chýbali údaje.

K dispozícii sú len obmedzené klinické údaje o použití Genvoye u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV, ktorí doteraz neboli liečení.

Zmeny v meraniach hustoty kostných minerálov

V štúdiách s predtým neliečenými pacientmi sa Genvoya po 144 týždňoch liečby spájala s menšími zníženiami hustoty kostných minerálov (BMD), merané pomocou DXA analýzy bedier (priemerná zmena: −0,8,% vs. −3,4 %, p < 0,001) a bedrovej chrbtice (priemerná zmena: −0,9 % vs. −3,0 %,

p < 0,001) v porovnaní s E/C/F/TDF.

96 týždňov po prestavení na Genvoyu z režimu obsahujúceho tenofovir-dizoproxil sa zaznamenali zlepšenia BMD v porovnaní so zachovaním režimu obsahujúceho tenofovir-dizoproxil.

Zmeny v meraniach funkcie obličiek

V štúdiách s predtým neliečenými pacientmi sa Genvoya po 96 týždňoch liečby spájala s nižším vplyvom na parametre bezpečnosti obličiek (merané po 144 týždňoch liečby pomocou odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy a pomeru proteínov ku kreatinínu v moči a po 96 týždňoch liečby pomocou pomeru albumínu ku kreatinínu v moči) než

v prípade E/C/F/TDF (pozri tiež časť 4.4). Počas 144 týždňov liečby neprestal žiadny pacient užívať

liek Genvoya pre renálnu nežiaducu udalosť spojenú s liečbou v porovnaní s 12 pacientmi, ktorí prestali užívať kombináciu E/C/F/TDF (p < 0,001).

U pacientov, ktorí boli prestavení na Genvoyu, sa zachoval zlepšený renálny bezpečnostný profil až do

96. týždňa v porovnaní s pacientmi, ktorí zostali na režime obsahujúcom tenofovir-dizoproxil.

Pediatrická populácia

Štúdia GS-US-292-0106

V štúdii GS-US-292-0106 sa v otvorenej štúdii vyhodnocovala účinnosť, bezpečnosť

a farmakokinetické vlastností Genvoye u predtým neliečených dospievajúcich infikovaných HIV-1 vo veku od 12 do < 18 rokov s hmotnosťou ≥ 35 kg (n = 50) v kohorte 1, u detí s virologickou supresiou vo veku od 7 do < 12 rokov s hmotnosťou > 25 kg (n = 52) v kohorte 2 a u detí s virologickou supresiou vo veku od 3 do 9 rokov s hmotnosťou ≥ 14 až < 25 kg (n = 27) v kohorte 3.

Pacienti v kohorte 1 mali priemerný vek 15 rokov (rozsah 12 až 17), 44 % tvorili muži, 12 % tvorili

aziati a 88 % tvorili černosi. Na začiatku liečby dosahovala priemerná plazmatická hladina

HIV-1 RNA úroveň 4,6 log10 kópií/ml, medián počtu buniek CD4+ bol 456 buniek/mm³ (rozsah: 95 až 1 110) a medián CD4+ % bol 23 % (rozsah: 7 až 45 %). Celkovo malo 22 % pacientov počiatočné plazmatické hladiny HIV-1 RNA > 100 000 kópií/ml.

V 48. týždni bola miera virologickej odpovede na Genvoyu u predtým neliečených dospievajúcich infikovaných HIV-1 podobná mieram odpovede v štúdiách u predtým neliečených dospelých infikovaných HIV-1. U 92 % (46/50) pacientov liečených Genvoyou sa dosiahli hladiny HIV-1 RNA

< 50 kópií/ml. Priemerné zvýšenie počtu buniek CD4+ v 48. týždni oproti počiatočnej hodnote bolo na úrovni 224 buniek/mm³. U troch pacientov došlo v 48. týždni k virologickému zlyhaniu.

Nezaznamenala sa žiadna virologická rezistencia voči Genvoyi.

Pacienti v kohorte 2 mali priemerný vek 10 rokov (rozsah: 7 až 11), priemernú hmotnosť na začiatku liečby 32 kg (rozsah: 26 až 58), 42 % z nich bolo mužského pohlavia, 25 % boli Aziati a 71 % boli černosi. Na začiatku liečby bol medián počtu buniek CD4+ 926 buniek/mm³ (rozsah: 336 až 1 611) a medián CD4+% bol 38 % (rozsah: 23 až 51 %).

Po prechode na Genvoyu sa u 98 % pacientov (51/52) v kohorte 2 zachovala supresia (HIV-1 RNA

< 50 kópií/ml) v 48. týždni. Priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti začiatku liečby a percento

v 48. týždni bola -66 buniek/mm³ a -0,6 % v uvedenom poradí. Jeden z 52 pacientov spĺňal kritériá na zaradenie do populácie na analýzu rezistencie do 48. týždňa; do 48. týždňa sa nezistila vznikajúca rezistencia na Genvoyu.

Pacienti v kohorte 3 mali priemerný vek 6 rokov (rozsah: 3 až 9), priemernú hmotnosť na začiatku liečby 19 kg (rozsah: 15 až 24), 37 % z nich bolo mužského pohlavia, 11 % boli Aziati a 89 % boli černosi. Na začiatku liečby bol medián počtu buniek CD4+ 1 061 buniek/mm³ (rozsah: 383 až 2 401) a medián CD4+% bol 37 % (rozsah: 24 až 53 %).

Po prechode na Genvoyu sa u 96 % pacientov (26/27) v kohorte 3 zachovala supresia (HIV-1 RNA

< 50 kópií/ml) v 48. týždni. Priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti začiatku liečby a percento v 48. týždni boli -179 buniek/mm³ a 0,2 % v uvedenom poradí. U jedného pacienta sa v 48. týždni pozorovalo virologické zlyhanie; do 48. týždňa sa nezistila vznikajúca rezistencia na Genvoyu.

Štúdia GS-US-292-1515

V štúdii GS-US-292-1515 sa vyhodnocovala účinnosť a bezpečnosť lieku Genvoya v otvorenej štúdii u dospievajúcich infikovaných vírusom HIV-1, s virologickou supresiou, vo veku od 12 do 18 rokov s hmotnosťou ≥ 35 kg (n = 50).

Stredná hodnota veku pacientov v štúdii bola 15 rokov (rozsah: 12 až 17 rokov), 64 % tvorili ženy

a 98 % tvorili černosi. Na začiatku liečby bola stredná hodnota počtu buniek CD4+

742 buniek/mm³ (rozsah: 255 až 1 246) a stredná hodnota percentuálneho podielu buniek CD4+ bola

34 % (rozsah: 21 až 53 %).

Po prechode na liek Genvoya sa u 90 % pacientov (45/50) zachovala supresia (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v 48. týždni. Priemerná zmena počtu buniek CD4+ a percentuálnej hodnoty oproti začiatku liečby boli v 48. týždni -43 buniek/mm³ a -0,1 % v uvedenom poradí. U piatich pacientov došlo do konca štúdie k virologickému zlyhaniu. Nezaznamenala sa fenotypová ani genotypová rezistencia voči lieku Genvoya.

Absorpcia

Po perorálnom podaní s jedlom sa u pacientov infikovaných HIV-1 pozorovali maximálne plazmatické koncentrácie približne 4 hodiny po podaní dávky pri elvitegravire, 3 hodiny po podaní dávky pri kobicistáte, 3 hodiny po podaní dávky pri emtricitabíne a 1 hodinu po podaní dávky pri tenofovir- alafenamide. Priemerné hodnoty Cmax, AUCtau a Ctrough (priemerná hodnota ± SD) v rovnovážnom stave u pacientov infikovaných HIV-1 boli pre elvitegravir 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml

a 0,45 ± 0,26 µg/ml v uvedenom poradí, čo znamená inhibičný kvocient ~10 (pomer Ctrough: upravená hodnota IC95 podľa naviazania na proteíny pre vírus HIV-1 divokého typu). Zodpovedajúce priemerné hodnoty Cmax, AUCtau a Ctrough (priemerná hodnota ± SD) v rovnovážnom stave boli pre kobicistát

1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml 0,05 ± 0,13 µg/ml a pre emtricitabín 1,9 ± 0,5 µg/ml,

13 ± 4,5 µg•h/ml a 0,14 ± 0,25 µg/ml. Priemerné hodnoty Cmax a AUCtau v rovnovážnom stave boli pre

tenofovir-alafenamid 0,16 ± 0,08 µg/ml a 0,21 ± 0,15 µg•h/ml, v uvedenom poradí.

Pre elvitegravir sa hodnoty Cmax a AUC zvýšili o 22 % a 36 % s ľahkým jedlom a o 56 % a 91 % s jedlom s vysokým obsahom tukov, v porovnaní so stavom nalačno. Ľahké jedlo neovplyvnilo expozície kobicistátu, a aj keď jedlo s vysokým obsahom tukov malo za následok mierny pokles hodnôt Cmax a AUC o 24 % a 18 %, v uvedenom poradí, nepozoroval sa žiadny rozdiel v jeho

farmakologickom zosilňujúcom účinku na elvitegravir. Expozície emtricitabínu neboli ovplyvnené ľahkým jedlom ani jedlom s vysokým obsahom tukov. V porovnaní so stavom nalačno nemalo podanie Genvoye s ľahkým jedlom (~400 kcal, 20 % tukov) ani s jedlom s vysokým obsahom tukov (~800 kcal, 50 % tukov) klinicky významný vplyv na celkové expozície tenofovir-alafenamidu (približne o 15 % vyššie hodnoty parametra AUC s ľahkým jedlom a o 18 % s jedlom s vysokým obsahom tukov v porovnaní so stavom nalačno).

Distribúcia

Elvitegravir sa na 98 – 99 % viaže na ľudské plazmatické proteíny a táto väzba nie je závislá od koncentrácie lieku v rozsahu od 1 ng/ml do 1,6 µg/ml. Priemerný pomer koncentrácie lieku v plazme a krvi bol 1,37.

Kobicistát sa na 97 – 98 % viaže na ľudské plazmatické proteíny a priemerný pomer koncentrácie lieku v plazme a krvi bol 2.

Väzba emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny in vitro bola < 4 % a nebola závislá od koncentrácie v rozmedzí 0,02 – 200 µg/ml. Pri maximálnej plazmatickej koncentrácii bol priemerný pomer koncentrácie lieku v plazme a krvi ~1,0 a priemerný pomer koncentrácie lieku v spermiách

a plazme bol ~4,0.

Väzba tenofoviru na ľudské plazmatické proteíny in vitro je < 0,7 % a nie je závislá od koncentrácie v rozmedzí 0,01 – 25 μg/ml. Väzba tenofovir-alafenamidu na ľudské plazmatické proteíny ex vivo vo vzorkách odobratých počas klinických štúdií bola približne 80 %.

Biotransformácia

Elvitegravir prechádza primárne oxidačným metabolizmom prostredníctvom CYP3A a sekundárne sa glukuronizuje prostredníctvom enzýmov UGT1A1/3. Po perorálnom podaní zosilneného

[¹⁴C]-elvitegraviru bol elvitegravir prevládajúcou zložkou v plazme reprezentujúcou ~94 % rádioaktivity v obehu. Metabolity aromatickej a alifatickej hydroxylácie alebo glukuronidácie sú prítomné vo veľmi nízkych koncentráciách, vykazujú značne nižšiu antivírusovú aktivitu proti HIV-1 a neprispievajú k celkovej antivírusovej aktivite elvitegraviru.

Kobicistát sa metabolizuje prostredníctvom oxidácie sprostredkovanej CYP3A (hlavná cesta) a/alebo CYP2D6 (vedľajšia cesta) a neprechádza glukuronidáciou. Po perorálnom podaní [¹⁴C]-kobicistátu bolo 99 % rádioaktivity v obehu v plazme vo forme nezmeneného kobicistátu.

In vitro štúdie naznačujú, že emtricitabín nie je inhibítorom ľudských enzýmov CYP. Po podaní [¹⁴C]-emtricitabínu sa zistilo vylúčenie celej dávky emtricitabínu v moči (~86 %) a stolici (~14 %). Trinásť percent dávky sa zistilo v moči vo forme troch predpokladaných metabolitov.

Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej skupiny na formu 3'-sulfoxid diastereomérov (približne 9 % dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou na formu 2'-O-glukuronidu (približne 4 % dávky). Neboli identifikované žiadne iné metabolity.

Metabolizmus je hlavnou dráhou eliminácie tenofovir-alafenamidu u ľudí a tvorí > 80 % z perorálnej dávky. In vitro štúdie preukázali, že tenofovir-alafenamid sa metabolizuje na tenofovir (hlavný metabolit) prostredníctvom katepsínu A v PBMC (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágoch a prostredníctvom karboxylesterázy-1 v hepatocytoch. In vivo sa tenofovir-alafenamid hydrolyzuje v bunkách na tenofovir (hlavný metabolit), ktorý sa fosforyluje na aktívny metabolit tenofovirdifosfát. V klinických štúdiách s ľuďmi mala perorálna dávka 10 mg tenofovir-alafenamidu v Genvoyi za následok > 4-násobne vyššie koncentrácie tenofovirdifosfátu v PBMC a o > 90 % nižšie koncentrácie tenofoviru v plazme v porovnaní s perorálnou dávkou 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) v E/C/F/TDF.

In vitro sa tenofovir-alafenamid nemetabolizuje prostredníctvom CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Tenofovir-alafenamid sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 iba minimálne. Po súbežnom podaní so stredne účinným detekčným induktorom enzýmu CYP3A efavirenzom nedošlo k výraznému ovplyvneniu expozície tenofovir-alafenamidu. Po podaní tenofovir- alafenamidu vykazovala plazmatická [¹⁴C]-rádioaktivita časovo závislý profil, pričom prevládajúcou formou počas prvých niekoľkých hodín bol tenofovir-alafenamid a po zvyšný čas kyselina močová.

Eliminácia

Po perorálnom podaní [¹⁴C]-elvitegraviru/ritonaviru sa 94,8 % z dávky zistilo v stolici, čo je v súlade s hepatobiliárnym vylučovaním elvitegraviru, a 6,7 % z podanej dávky sa zistilo v moči. Medián terminálneho plazmatického polčasu elvitegraviru po podaní E/C/F/TDF je približne 12,9 hodiny.

Po perorálnom podaní [¹⁴C]-kobicistátu sa 86 % a 8,2 % z dávky zistilo v stolici a moči, v uvedenom poradí. Medián terminálneho plazmatického polčasu kobicistátu po podaní E/C/F/TDF je približne 3,5 hodiny a s ním spojené expozície kobicistátu majú za výsledok hodnotu Cnim elvitegraviru približne 10-násobne vyššiu, než je upravená hodnota IC95 podľa naviazania na proteíny pre vírus HIV-1 divokého typu.

Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným výťažkom dávky získaným z moču (približne 86 %) a stolice (približne 14 %). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa znovu získalo v moči vo forme troch metabolitov. Systémový klírens emtricitabínu je v priemere 307 ml/min. Eliminačný polčas emtricitabínu je po perorálnom podaní približne 10 hodín.

Renálne vylučovanie nezmeneného tenofovir-alafenamidu predstavuje sekundárnu dráhu, pričom

v moči sa eliminuje < 1 % z dávky. Tenofovir-alafenamid sa eliminuje hlavne po metabolizovaní na

tenofovir. Tenofovir-alafenamid a tenofovir majú medián plazmatického polčasu na úrovni 0,51 a

32,37 hodiny, v uvedenom poradí. Tenofovir sa eliminuje z tela obličkami prostredníctvom glomerulárnej filtrácie aj aktívnej tubulárnej sekrécie.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Vek, pohlavie a etnikum

Pre elvitegravir zosilnený kobicistátom, kobicistát, emtricitabín alebo tenofovir-alafenamid sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku pohlavia alebo etnika.

Expozície elvitegraviru, kobicistátu, emtricitabínu, tenofoviru a tenofovir-alafenamidu dosahované u 24 dospievajúcich pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov, ktorí dostávali Genvoyu v štúdii

GS-US-292-0106, boli podobné expozíciám dosahovaným u predtým neliečených dospelých po podaní Genvoye (Tabuľka 5).

Tabuľka 5: Farmakokinetické vlastnosti elvitegraviru, kobicistátu, emtricitabínu, tenofoviru

a tenofovir-alafenamidu u dospievajúcich a dospelých predtým neliečených antiretrovírusovými

liekmi

EVG = elvitegravir; COBI = kobicistát; FTC = emtricitabín; TAF = tenofovir-alafenamidfumarát; TFV = tenofovir

Uvedené údaje predstavujú priemerné hodnoty (%CV).

1. n = 24 dospievajúcich.

2. n = 23 dospievajúcich.

3. AUClast.

4. n = 15 dospievajúcich.

5. n = 19 dospelých

6. n = 539 (TAF) alebo 841 (TFV) dospelých

Priemerné expozície elvitegraviru, kobicistátu, emtricitabínu, tenofoviru a tenofovir-alafenamidu dosahované u detí vo veku od 8 do < 12 rokov (>25 kg; n = 23), ktoré dostávali Genvoyu

150 mg/150 mg/200 mg/10 mg v štúdii GS-US-292-0106, boli vyššie (20 až 80 %) ako priemerné expozície dosiahnuté u dospelých (Tabuľka 6).

Tabuľka 6: Farmakokinetické vlastnosti elvitegraviru, kobicistátu, emtricitabínu, tenofoviru a tenofovir-alafenamidu u detí (vo veku od 8 do < 12 rokov, > 25 kg) a dospelých s vírusovou supresiou

EVG = elvitegravir; COBI = kobicistát; FTC = emtricitabín; TAF = tenofovir-alafenamidfumarát; TFV = tenofovir

Uvedené údaje predstavujú priemerné hodnoty (%CV).

1. n = 23 detí;

2. n = 22 detí

3. n = 20 detí

4. AUClast

5. n = 19 dospelých

6. n = 539 (TAF) alebo 841 (TFV) dospelých.

Priemerné expozície elvitegraviru, kobicistátu, emtricitabínu, tenofoviru a tenofovir-alafenamidu dosahované u detí vo veku ≥ 2 roky (≥ 14 až < 25 kg; n = 27), ktoré dostávali Genvoyu

90 mg/90 mg/120 mg/6 mg v štúdii GS-US-292-0106, boli vo všeobecnosti vyššie (menej ako

2-násobok) ako priemerné expozície dosiahnuté u dospelých užívajúcich dávku Genvoye

150 mg/150 mg/200 mg/10 mg (tabuľka 7).

Tabuľka 7: Farmakokinetické vlastnosti elvitegraviru, kobicistátu, emtricitabínu, tenofoviru a tenofovir-alafenamidu u detí (vo veku ≥ 2 roky, ≥ 14 až < 25 kg) a dospelých s virologickou supresiou

EVG = elvitegravir; COBI = kobicistát; FTC = emtricitabín; TAF = tenofovir-alafenamidfumarát; TFV = tenofovir N/A = neaplikovateľné

Uvedené údaje predstavujú priemerné hodnoty (%CV).

1. n = 27 detí.

2. n = 24 detí.

3. n = 22 detí.

4. n = 21 detí.

5. n = 18 detí.

6. AUClast.

7. n = 19 dospelých.

8. n = 539 (TAF) alebo 841 (TFV) dospelých.

Porucha funkcie obličiek

Medzi zdravými osobami a pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl ≥ 15 ml/min a < 30 ml/min) v štúdiách elvitegraviru zosilneného kobicistátom v 1. fáze, respektíve tenofovir-alafenamidu, sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach elvitegraviru, kobicistátu, tenofovir-alafenamidu ani tenofoviru. V samostatnej štúdii samotného emtricitabínu v 1. fáze bola priemerná systémová expozícia emtricitabínu vyššia

u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) než u jedincov s normálnou funkciou obličiek (11,8 µg•h/ml). Bezpečnosť Genvoye nebola stanovená

u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl ≥ 15 ml/min a < 30 ml/min).

Expozícia emtricitabínu a tenofoviru u 12 pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (odhadovaný CrCl < 15 ml/min) na dlhodobej hemodialýze, ktorí dostávali Genvoyu v štúdii GS-US- 292-1825, bola významne vyššia než u pacientov s normálnou funkciou obličiek. U pacientov

s koncovým štádiom ochorenia obličiek na dlhodobej hemodialýze neboli pozorované žiadne klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike elvitegraviru, kobicistátu alebo tenofovir-alafenamidu

v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné otázky u pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek na dlhodobej hemodialýze, ktorí dostávali Genvoyu (pozri časť 4.8).

Neexistujú žiadne farmakokinetické údaje o elvitegravire, kobicistáte, emtricitabíne alebo tenofovir- alafenamide u pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (odhadovaný CrCl < 15 ml/min), ktorí nie sú na dlhodobej hemodialýze. Bezpečnosť elvitegraviru, kobicistátu, emtricitabínu

alebo tenofovir-alafenamidu nebola u týchto pacientov stanovená.

Porucha funkcie pečene

Elvitegravir aj kobicistát sa primárne metabolizujú a vylučujú pečeňou. U pacientov neinfikovaných HIV-1 so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh triedy B) bola vykonaná štúdia farmakokinetických vlastností elvitegraviru zosilneného kobicistátom. Medzi pacientmi so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a osobami s normálnou funkciou pečene sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach elvitegraviru ani kobicistátu. Účinok závažnej poruchy funkcie pečene (Child-Pugh triedy C) na farmakokinetiku elvitegraviru alebo kobicistátu nebol skúmaný.

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu sa neštudovali u pacientov s poruchou funkcie pečene, emtricitabín sa však významne nemetabolizuje pečeňovými enzýmami, a preto má byť vplyv poruchy funkcie pečene obmedzený.

Klinicky významné zmeny vo farmakokinetike tenofovir-alafenamidu alebo jeho metabolitu tenofoviru sa nepozorovali u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sú celkové plazmatické koncentrácie tenofovir-

alafenamidu a tenofoviru nižšie ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Po korekcii väzby na proteíny sú plazmatické koncentrácie neviazaného (voľného) tenofovir-alafenamidu pri ťažkej poruche funkcie pečene podobné ako pri normálnej funkcii pečene.

Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu neboli dostatočne vyhodnotené u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo C. Obmedzené údaje z populačnej

farmakokinetickej analýzy (n = 24) naznačujú, že infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu zosilneného elvitegraviru.

Gravidita a obdobie po pôrode

Výsledky hlásené z prospektívnej štúdie (IMPAACT P1026s) preukázali, že liečba režimami obsahujúcimi kobicistát a elvitegravir počas gravidity vedie k nižším expozíciám elvitegraviru a kobicistátu (tabuľka 8).

Tabuľka 8: Zmeny farmakokinetických parametrov zo štúdie IMPAACT P1026s týkajúcej sa elvitegraviru a kobicistátu u žien, ktoré dostávali režimy obsahujúce kobicistát a elvitegravir počas druhého a tretieho trimestra gravidity v porovnaní so spárovanými popôrodnými údajmi

2T = druhý trimester; 3T = tretí trimester; PP = po pôrode

1. spárované porovnania

2. P < 0,10 v porovnaní so stavom po pôrode

Jadro tablety

laktóza (ako monohydrát) mikrokryštalická celulóza (E460) sodná soľ kroskarmelózy hydroxypropylcelulóza (E463) oxid kremičitý (E551) laurylsíran sodný

stearát horečnatý Filmový obal

polyvinylalkohol (E1203) oxid titaničitý (E171) polyetylénglykol (E1521) mastenec (E553B)

žltý oxid železitý (E172)

hlinitý lak indigokarmínu (E132) (len Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tablety) čierny oxid železitý (E172) (len Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tablety)

Neaplikovateľné.

3 roky.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým závitom, detským bezpečnostným viečkom a vložkou z indukčne aktivovanej hliníkovej fólie s obsahom 30 filmom obalených tabliet. Každá fľaša obsahuje silikagélové vysúšadlo a polyesterovú vatu.

K dispozícii sú nasledovné veľkosti balenia: škatule s 1 fľašou po 30 filmom obalených tabliet

a škatule s 90 (3 fľaše po 30) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.