Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir alafenamide Viatris 200 mg/25 mg/25 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikum na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR19

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabín je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NRTI) a analóg 2’-deoxycytidínu. Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát. Emtricitabíntrifosfát kompetitívne inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu (RT) a spôsobuje prerušenie reťazca deoxyribonukleovej kyseliny (DNA). Emtricitabín vykazuje aktivitu proti HIV-1, HIV-2 a HBV.

Rilpivirín je diarylpyrimidínový NNRTI vírusu HIV-1. Pôsobenie rilpivirínu je sprostredkované nekompetitívnou inhibíciou RT HIV-1. Rilpivirín neinhibuje ľudské bunkové DNA polymérazy α, ß ani mitochondriálnu DNA polymérazu γ.

Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy (NtRTI) a prekurzor tenofoviru (analóg 2’-deoxyadenozínmonofosfátu). Z dôvodu zvýšenej plazmatickej stability a vnútrobunkovej aktivácie cez hydrolýzu prostredníctvom katepsínu A je tenofovir-alafenamid účinnejší než tenofovir-dizoproxilfumarát pri záťaži tenofoviru v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágoch.

Vnútrobunkový tenofovir sa následne fosforyluje na farmakologicky aktívny metabolit tenofovirdifosfát. Tenofovirdifosfát inhibuje HIV RT a spôsobuje prerušenie DNA reťazca. Tenofovir vykazuje aktivitu proti HIV-1, HIV-2 a HBV.

Antivírusová aktivita in vitro

Kombinácia emtricitabínu, rilpivirínu a tenofovir-alafenamidu nepôsobila antagonisticky a vykazovala v testoch antivírusovej aktivity synergickú antivírusovú aktivitu medzi sebou v bunkovej kultúre.

Antivírusová aktivita emtricitabínu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 sa hodnotila na lymfoblastoidných bunkových líniách, bunkovej línii MAGI CCR5 a PBMC. Hodnoty 50 %-nej účinnej koncentrácie (EC50) emtricitabínu boli v rozsahu od 0,0013 do 0,64 μM. Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti HIV-1 podtypom A, B, C, D, E, F a G

(hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 0,075 µM) a vykazoval aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 1,5 µM).

Rilpivirín vykazoval aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu HIV-1 v akútne infikovanej T-bunkovej línii s mediánom hodnoty EC50 pre HIV-1/IIIB na úrovni 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirín tiež potvrdil antivírusovú aktivitu proti širokému spektru primárnych izolátov HIV-1 skupiny M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC50 v rozsahu 0,07 až 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml), primárnych izolátov skupiny O s hodnotami EC50 v rozsahu 2,88 až 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml)

a vykazoval obmedzenú aktivitu in vitro proti vírusu HIV-2 s hodnotami EC50 v rozsahu 2 510 až 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml).

Antivírusová aktivita tenofovir-alafenamidu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 podtypu B sa hodnotila na lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytových/makrofágových bunkách a v lymfocytoch CD4+-T. Hodnoty EC50 tenofovir-

alafenamidu boli v rozsahu od 2,0 do 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti všetkým HIV-1 skupinám (M, N, O) vrátane podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,10 do 12,0 nM) a vykazoval aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,91 do 2,63 nM).

Rezistencia

Po zvážení všetkých dostupných in vitro údajov a údajov získaných u predtým neliečených pacientov môžu aktivitu lieku Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir alafenamide Viatris ovplyvniť nasledovné mutácie RT HIV-1 súvisiace s rezistenciou, ak sú prítomné na začiatku liečby: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L a kombinácia L100I a K103N.

Nemožno vylúčiť negatívny vplyv mutácií NNRTI iných než tie, ktoré sú uvedené vyššie (napr. mutácie K103N alebo L100I ako jednotlivé mutácie), pretože sa to neskúmalo in vivo u dostatočného počtu pacientov.

Tak ako u iných antiretrovírusových liekov, používanie lieku Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir alafenamide Viatris má byť usmerňované testovaním rezistencie a/alebo údajmi o rezistencii

v anamnéze (pozri časť 4.4).

In vitro

Znížená citlivosť na emtricitabín súvisí s mutáciami M184V/I v HIV-1 RT.

Kmene rezistentné na rilpivirín boli vybrané v bunkovej kultúre začínajúc od vírusu HIV-1 divokého typu rozličného pôvodu a podtypov, ako aj vírusu HIV-1 rezistentného na NNRTI. Najčastejšie pozorované substitúcie aminokyselín, ktoré sa objavili, zahŕňajú: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I.

Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou na tenofovir-alafenamidu exprimovali mutáciu K65R v HIV-1 RT. Okrem toho sa prechodne pozorovala mutácia K70E v HIV-1 RT.

U predtým neliečených dospelých pacientov

V súhrnnej analýze zo štúdií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 3. fázy v 144. týždni s predtým neliečenými pacientmi antiretrovírusovými liekmi, ktorí dostávali elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-alafenamid (E/C/F/TAF) sa pozoroval rozvoj jednej alebo viacerých primárnych mutácií spojených s rezistenciou pri izolátoch HIV-1 od 12 z

866 pacientov (1,4 %) liečených E/C/F/TAF. V týchto 12 izolátoch HIV-1 vznikli mutácie M184V/I (n = 11) a K65R/N (n = 2) v RT a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) a N155H

(n = 2) v integráze.

V súhrnnej analýze z klinických štúdií TMC278-C209 a TMC278-C215 3. fázy z 96. týždňa

s pacientmi dostávajúcimi emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát (FTC/TDF) + rilpivirínium-chlorid mali izoláty HIV-1 od 43 pacientov substitúcie aminokyselín spojených s rezistenciou na NNRTI (n = 39) alebo NRTI (n = 41). Mutácie spojené s rezistenciou na NNRTI, ktoré vznikli najčastejšie, boli: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Prítomnosť mutácií V90I a V189I na začiatku liečby neovplyvnila odpoveď. U päťdesiatichdvoch percent izolátov HIV-1 s rezistenciou v skupine s rilpivirínom vznikli súbežné NNRTI a NRTI mutácie, najčastejšie E138K a M184V. Mutácie spojené s rezistenciou na NRTI, ktoré vznikli počas liečby u 3 alebo viacerých pacientov, boli: K65R, K70E, M184V/I a K219E.

Substitúcie spojené s rezistenciou a/alebo fenotypová rezistencia na rilpivirín vznikli v skupine s rilpivirínom do 96. týždňa u menšieho počtu pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou

≤ 100 000 kópií/ml (7/288) než u pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml (30/262).

U pacientov s virologickou supresiou

Jeden pacient, u ktorého vznikla rezistencia (M184M/I), bol identifikovaný v klinickej štúdii s pacientmi s virologickou supresiou, ktorí boli prestavení z režimu obsahujúceho

emtricitabín + tenofovir-dizoproxilfumarát na E/C/F/TAF vo forme kombinovanej tablety (FDC) s pevnou dávkou (GS-US-292-0109, n = 959).

Do 96. týždňa sa u pacientov, ktorí prešli na emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid z kombinácie emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-dizoproxilfumarát (FTC/RPV/TDF) alebo efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát (EFV/FTC/TDF) (štúdie GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160; n = 754), nezistili žiadne mutácie vyvolané liečbou súvisiace s rezistenciou.

U pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV

V klinickej štúdii s pacientmi infikovanými HIV s virologickou supresiou, ktorí boli súbežne infikovaní chronickou hepatitídou B a ktorí dostávali E/C/F/TAF počas 48 týždňov (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienti vyhoveli kritériám na analýzu rezistencie. U týchto 2 pacientov nebola identifikovaná vo vírusoch HIV-1 ani HBV žiadna substitúcia aminokyselín spojená s rezistenciou na niektorú zo zložiek E/C/F/TAF.

Skrížená rezistencia

Vírusy so substitúciou M184V/I rezistentné na emtricitabín mali skríženú rezistenciu na lamivudín, ale zachovali si citlivosť na didanozín, stavudín, tenofovir a zidovudín.

V súbore 67 rekombinantných laboratórnych kmeňov vírusu HIV-1 s jednou mutáciou súvisiacou s rezistenciou na pozíciách RT spojených s rezistenciou na NNRTI boli K101P a Y181V iba jediné

mutácie súvisiace s rezistenciou spojené so stratou citlivosti na rilpivirín. Samotná substitúcia K103N neviedla k zníženiu citlivosti na rilpivirín, ale kombinácia K103N a L100I viedla k 7-násobne zníženej citlivosti na rilpivirín. V inej štúdii mala substitúcia Y188L za následok 9-násobne zníženú citlivosť na rilpivirín v prípade klinických izolátov a 6-násobne zníženú citlivosť na rilpivirín v prípade pozične špecifických mutácií.

U pacientov dostávajúcich rilpivirínium-chlorid v kombinácii s FTC/TDF v štúdiách 3. fázy (súhrnné údaje z TMC278-C209 a TMC278-C215) mala väčšina izolátov HIV-1 s rozvinutou fenotypovou rezistenciou na rilpivirín skríženú rezistenciu na najmenej jeden NNRTI (28/31).

Substitúcia K65R a aj K70E spôsobujú zníženú citlivosť na abakavir, didanozín, lamivudín, emtricitabín a tenofovir, ale zachovávajú si citlivosť na zidovudín.

Klinické údaje

Klinická účinnosť emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir-alafenamidu bola stanovená zo štúdií vykonaných s emtricitabínom + tenofovir-alafenamidom, ak sa podávali

s elvitegravirom + kobicistátom ako tableta FDC E/C/F/TAF; zo štúdií vykonaných s rilpivirínom podávaným s FTC/TDF ako jednotlivými zložkami alebo ako FTC/RPV/TDF vo forme tablety FDC a zo štúdií vykonaných s emtricitabínom/rilpivirínom/tenofovir-alafenamidom.

Režimy obsahujúce emtricitabín + tenofovir-alafenamid u predtým neliečených HIV-1 infikovaných dospelých pacientov a pacientov s virologickou supresiou

V štúdii GS-US-292-0104 a v štúdii GS-US-292-0111 dostali pacienti buď E/C/F/TAF (n = 866), alebo elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovirr-dizoproxilfumarát (E/C/F/TDF) (n = 867) jedenkrát denne, v oboch prípadoch podaný vo forme tablety FDC.

Priemerný vek bol 36 rokov (rozsah: 18 – 76), 85 % boli muži, 57 % boli belosi, 25 % boli černosi a 10 % boli Ázijci. Priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV-1 RNA bola 4,5 log10 kópií/ml

(rozsah: 1,3 – 7,0) a 23 % malo počiatočné vírusové záťaže > 100 000 kópií/ml. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 427 buniek/mm³ (rozsah: 0 – 1 360) a 13 % malo počet buniek CD4+

< 200 buniek/mm³.

V štúdiách GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 preukázali E/C/F/TAF v 144. týždni štatistickú prevahu v dosiahnutí HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s E/C/F/TDF. Percentuálny rozdiel bol 4,2 % (95 % IS: 0,6 % až 7,8 %). Súhrnné výsledky liečby po 48 a 144 týždňoch sú uvedené

v tabuľke 3.

V štúdii GS-US-292-0109 sa účinnosť a bezpečnosť prestavenia buď z EFV/FTC/TDF, FTC/TDF s atazanavirom (so zosilneným účinkom pomocou kobicistátu alebo ritonaviru), alebo prestavenia z E/C/F/TDF na tabletu E/C/F/TAF FDC hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii s dospelými infikovanými HIV-1 s virologickou supresiou (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) (n = 959 prestavení na

E/C/F/TAF, n = 477 pokračovalo v počiatočnom režime [SBR]). Pacienti mali priemerný vek 41 rokov (rozsah: 21 – 77), 89 % boli muži, 67 % boli belosi a 19 % boli černosi. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 697 buniek/mm³ (rozsah: 79 – 1 951).

V štúdii GS-US-292-0109 bolo prestavenie z režimu na báze tenofovir-dizoproxilfumarátu na E/C/F/TAF superiórne pri zachovávaní HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s pokračovaním v počiatočnom režime. Súhrnné výsledky liečby po 48 týždňoch sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Virologické výsledky štúdií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 v 48. a 144. týždni^a a GS-US-292-0109 v 48. týždni^a

1. Obdobie 48. týždňa bolo medzi 294. a 377. dňom (vrátane); obdobie 144. týždňa medzi 966. a 1 049. dňom (vrátane).

2. V oboch štúdiách boli pacienti rozvrstvení podľa počiatočných hladín HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml, od

   > 100 000 kópií/ml do ≤ 400 000 kópií/ml alebo > 400 000 kópií/ml), podľa počtu buniek CD4+ (< 50 buniek/μl, 50 – 199 buniek/μl alebo ≥ 200 buniek/μl) a podľa oblasti (USA alebo mimo USA).

3. Hodnota p pre test superiority porovnávajúci percentuálne podiely virologického úspechu bola stanovená na základe testu CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) rozvrstveného podľa predchádzajúceho liečebného režimu (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus zosilnené atazanavirom alebo E/C/F/TDF).

4. Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. alebo 144. týždňa; pacientov, ktorí ukončili liečbu predčasne

   z dôvodu nedostatku či straty účinnosti; pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaducej udalosti (NU), úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti a v čase ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml.

5. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu NU alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia.

6. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než NU, úmrtia alebo nedostatku či straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata následného sledovania a pod.

V štúdiách GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 bola miera virologického úspechu podobná

v podskupinách pacientov (vek, pohlavie, rasa, počiatočná hladina HIV-1 RNA alebo počiatočný počet CD4+ buniek).

Priemerné zvýšenie počtu buniek CD4+ oproti počiatočnej hodnote bolo v 48. týždni 230 buniek/mm³ u pacientov liečených E/C/F/TAF a 211 buniek/mm³ u pacientov liečených E/C/F/TDF (p = 0,024)

a v 144. týždni 326 buniek/mm³ u pacientov liečených E/C/F/TAF a 305 buniek/mm³ u pacientov liečených E/C/F/TDF (p = 0,06).

Režimy s obsahom rilpivirínu u predtým neliečených dospelých pacientov infikovaných HIV-1 Účinnosť rilpivirínu je založená na analýzach 96-týždňových údajov z dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdií s predtým neliečenými pacientmi (TMC278-C209

a podskupina TMC278-C215 s emtricitabínom + tenofovir-dizoproxilfumarátom).

V súhrnnej analýze zo štúdie TMC278-C209 a TMC278-C215 boli u 1 096 pacientov, ktorí dostali základný režim (background regimen, BR) FTC/TDF, demografické a počiatočné charakteristiky medzi skupinami s rilpivirínom a efavirenzom (EFV) vyvážené. Medián veku bol 36 rokov, 78 % boli ^{muži, 62 % boli belosi, 24 % boli černosi. Medián plazmatickej hladiny HIV-1 RNA bol 5,0 log}10 kópií/ml a medián počtu buniek CD4+ bol 255 buniek/mm³.

Celková miera odpovedí a analýza podskupín virologickej odpovede (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml)

v 48. a 96. týždni a virologické zlyhanie u pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou (súhrnné údaje z dvoch klinických štúdií TMC278-C209 a TMC278-C215 3. fázy, s pacientmi dostávajúcimi BR FTC/TDF) sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Virologické výsledky randomizovanej liečby zo štúdií TMC278-C209 a TMC278-C215 (súhrnné údaje pacientov dostávajúcich rilpivirínium-chlorid alebo efavirenz v kombinácii s FTC/TDF) v 48. týždni (primárna) a v 96. týždni

EFV = efavirenz; RPV = rilpivirín

1. ITT TLOVR = Čas s úmyslom liečiť do času straty virologickej odpovede.

2. Rozdiel miery odpovedí pre analýzu v 48. týždni je 1 % (95 % interval spoľahlivosti, -3 % až 6 %) použitím normálnej aproximácie.

3. Vyskytlo sa 17 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom (6 pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 11 pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou

   > 100 000 kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli vykonané aj zmeny v klasifikácii, pričom najčastejšie došlo k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z iných dôvodov než nežiaduca udalosť (NU).

4. Vyskytlo sa 10 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom (3 pacienti

   s počiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 7 pacienti s počiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli vykonané aj zmeny v klasifikácii, pričom najčastejšie došlo k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z iných dôvodov než nežiaduca udalosť (NU).

5. napr. nedostupnosť na vyšetrení pri následnom sledovaní, non-compliance, odvolanie súhlasu.

FTC/TDF + rilpivirínium-chlorid boli noninferiórne v dosahovaní hodnoty < 50 HIV-1 RNA kópií/ml v porovnaní s FTC/TDF + efavirenzom.

Režim emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir-alafenamidu u dospelých pacientov s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou

V štúdii GS-US-366-1216 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z kombinácie FTC/RPV/TDF na emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii u dospelých s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou. Pacienti mali priemerný vek 45 rokov (rozsah: 23 − 72), 90 % boli muži, 75 % boli belosi a 19 % boli černosi. Priemerný počet CD4+ buniek na začiatku štúdie bol 709 buniek/mm³ (rozsah: 104 – 2 527).

V štúdii GS-US-366-1160 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z kombinácie EFV/FTC/TDF na emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii u dospelých s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou. Pacienti mali priemerný vek 48 rokov (rozsah: 19 − 76), 87 % boli muži, 67 % boli belosi a 27 % boli černosi. Priemerný počet CD4+ buniek na začiatku štúdie bol 700 buniek/mm³ (rozsah: 140 − 1 862).

Výsledky liečby v štúdiách GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Virologické výsledky štúdií GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 v 48. týždni^a a 96. týždni^b

FTC/RPV/TAF = emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid

1. Okno 48. týždňa bolo medzi 295. a 378. dňom (vrátane).

2. Okno 96. týždňa bolo medzi 631. a 714. dňom (vrátane).

3. Jeden pacient, ktorý neužíval kombináciu FTC/RPV/TDF pred skríningom, bol z analýzy vylúčený.

4. Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v okne 48. alebo 96. týždňa; pacienti, ktorí liečbu predčasne ukončili pre nedostatočnú účinnosť alebo pre stratu účinnosti; pacienti, ktorí ukončili liečbu z iného dôvodu ako pre nedostatočnú účinnosť alebo pre stratu účinnosti a v čase ukončenia liečby mali vírusovú hodnotu ≥ 50 kópií/ml.

5. Zahŕňa pacientov, ktorí liečbu ukončili z iného dôvodu ako pre nežiaducu udalosť (NU), úmrtie alebo nedostatočnú účinnosť alebo stratu účinnosti; napr. pre stiahnutie súhlasu, nemožnosť sledovania atď.

V 96. týždni nebol prechod na emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid menej účinný pri zachovaní hodnoty HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s pacientmi, ktorí naďalej užívali kombináciu FTC/RPV/TDF alebo EFV/FTC/TDF v príslušných štúdiách.

V štúdii GS-US-366-1216 bola priemerná zmena v počte CD4+ buniek v 96. týždni v porovnaní so začiatkom štúdie 12 buniek/mm³ u pacientov, ktorí prešli na emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid, a 16 buniek/mm³ u pacientov, ktorí naďalej užívali kombináciu FTC/RPV/TDF. V štúdii GS-US-366-1160 bola priemerná zmena v počte CD4+ buniek v 96. týždni v porovnaní so začiatkom štúdie 12 buniek/mm³ u pacientov, ktorí prešli na emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid,

a 6 buniek/mm³ u pacientov, ktorí naďalej užívali kombináciu EFV/FTC/TDF.

Dospelí pacienti infikovaní HIV-1 s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek

V štúdii GS-US-292-0112 sa účinnosť a bezpečnosť E/C/F/TAF FDC tabliet hodnotili v otvorenej klinickej štúdii s 242 pacientmi infikovanými HIV-1 s virologickou supresiou s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFRCG: 30 – 69 ml/min).

Priemerný vek bol 58 rokov (rozsah: 24 – 82), pričom 63 pacientov (26 %) bolo vo veku ≥ 65 rokov. Sedemdesiatdeväť percent boli muži, 63 % boli belosi, 18 % boli černosi a 14 % boli Ázijci.

Tridsaťpäť percent pacientov dostávalo liečebný režim bez obsahu tenofovir-dizoproxilfumarátu. Medián eGFRCG bol na začiatku liečby 56 ml/min a 33 % pacientov malo eGFRCG od 30 do

49 ml/min. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 664 buniek/mm³ (rozsah: 126 – 1 813).

V 144. týždni si po prestavení na tabletu E/C/F/TAF FDC 83,1 % (197/237 pacientov) udržiavalo hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml.

Účinnosť a bezpečnosť E/C/F/TAF sa vyhodnocovali v otvorenej klinickej štúdii s jedným ramenom GS-US-292-1825, na ktorej sa zúčastnilo 55 pacientov infikovaných HIV-1 s koncovým štádiom

ochorenia obličiek (eGFRCG < 15 ml/min) na dlhodobej hemodialýze počas aspoň 6 mesiacov pred prechodom na E/C/F/TAF vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou. Pacienti mali virologickú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) počas aspoň 6 mesiacov pred prechodom.

Priemerný vek bol 48 rokov (rozmedzie 23 – 64). Sedemdesiatšesť percent pacientov boli muži, 82 % boli černosi a 18 % belosi. Pätnásť percent pacientov sa identifikovalo ako Hispánci. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 545 buniek/mm³ (rozmedzie 205 – 1 473). V 48. týždni si 81,8 % (45/55 pacientov) po prechode na E/C/F/TAF udržalo HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. U pacientov, ktorí absolvovali prechod, neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny v lipidových laboratórnych testoch nalačno.

Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV

V otvorenej štúdii GS-US-292-1249 sa účinnosť a bezpečnosť E/C/F/TAF hodnotili u dospelých pacientov so súbežnou infekciou vírusom HIV-1 a chronickou hepatitídou B. Šesťdesiatdeväť zo

72 pacientov dostávalo predchádzajúcu antiretrovírusovú terapiu, ktorá obsahovala TDF. Na začiatku liečby E/C/F/TAF malo 72 pacientov supresiu HIV (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) minimálne počas

6 mesiacov so supresiou HBV DNA alebo bez nej a kompenzovanú funkciu pečene. Priemerný vek bol 50 rokov (rozmedzie 28 – 67), 92 % pacientov boli muži, 69 % boli belosi, 18 % černosi

a 10 % aziati. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 636 buniek/mm³ (rozmedzie

263 − 1 498). Osemdesiatšesť percent pacientov (62/72) malo supresiu HBV (HBV DNA < 29 IU/ml) a 42 % (30/72) bolo na začiatku HBeAg pozitívnych.

Z pacientov, ktorí boli na začiatku HBeAg pozitívni, 1/30 (3,3 %) dosiahol sérokonverziu na anti-HBe v 48. týždni. Z pacientov, ktorí boli na začiatku HBsAg pozitívni, 3/70 (4,3 %) dosiahli sérokonverziu na anti-HBs v 48. týždni.

V 48. týždni si 92 % pacientov (66/72) udržalo hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml po prechode na E/C/F/TAF. Priemerná zmena oproti počiatočnému počtu buniek CD4+ v 48. týždni

bola -2 bunky/mm³. Deväťdesiatdva percent (66/72 pacientov) malo HBV DNA < 29 IU/ml pri použití analýzy typu „chýbajúce = zlyhanie“ v 48. týždni. Zo 62 pacientov, ktorí mali supresiu HBV na začiatku, si 59 udržalo supresiu a u 3 chýbali údaje. Z 10 pacientov, ktorí nemali supresiu HBV na začiatku (HBV DNA ≥ 29 IU/ml), dosiahli 7 supresiu, 2 zostali zistiteľní a u 1 chýbali údaje.

Normalizácia alanínaminotransferázy (ALT) sa dosiahla u 40 % (4/10) jedincov s hodnotou ALT vyššou ako horná hranica normálu (upper limit of normal, ULN) na začiatku liečby.

K dispozícii sú len obmedzené klinické údaje o použití E/C/F/TAF u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV, ktorí doteraz neboli liečení.

Zmeny v meraniach hustoty kostných minerálov

V štúdiách s predtým neliečenými dospelými pacientmi sa E/C/F/TAF počas 144 týždňov liečby spájala s menšími zníženiami hustoty kostných minerálov (BMD) v porovnaní s E/C/F/TDF; merané pomocou analýzy bedier (priemerná zmena: -0,8 % verzus -3,4 %, p < 0,001) a bedrovej chrbtice (priemerná zmena: -0,9 % verzus -3,0 %, p < 0,001) dvojenergiovou röntgenovou absorpčnou fotometriou (DXA).

48 týždňov po prestavení na E/C/F/TAF sa zaznamenali malé zlepšenia BMD v porovnaní so zachovaním režimu obsahujúceho tenofovir-dizoproxilfumarát.

V štúdiách s emtricitabínom/rilpivirínom/tenofovir-alafenamidom u dospelých pacientov

s virologickou supresiou sa zaznamenalo v 96. týždni po prechode na emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid zvýšenie BMD v porovnaní s minimálnymi zmenami pri pokračovaní v liečbe kombináciou FTC/RPV/TDF alebo EFV/FTC/TDF v bedre (priemerná zmena 1,6 % pre emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid verzus -0,6 % pre kombináciu FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8 % pre emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid verzus -0,6 % pre kombináciu EFV/FTC/TDF, p < 0,001) a chrbtice (priemerná zmena 2,0 % pre emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid

verzus -0,3 % pre kombináciu FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7 % pre emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid verzus 0,1 % pre kombináciu EFV/FTC/TDF; p < 0,001).

Zmeny v meraniach funkcie obličiek

V štúdiách s predtým neliečenými dospelými pacientmi sa E/C/F/TAF spájala s nižším vplyvom na parametre bezpečnosti obličiek (merané po 144 týždňoch liečby pomocou eGFRCG a pomeru proteínov ku kreatinínu v moči [UPCR] a po 96 týždňoch liečby pomocou pomeru albumínu ku kreatinínu

v moči [UACR]) v porovnaní s E/C/F/TDF. Počas 144 týždňov liečby neprestal žiadny pacient užívať kombináciu E/C/F/TAF pre renálnu nežiaducu udalosť spojenú s liečbou v porovnaní s 12 pacientmi, ktorí prestali užívať kombináciu E/C/F/TDF (p < 0,001). V štúdiách s dospelými pacientmi

s virologickou supresiou sa pozorovali po 96 týždňoch liečby minimálne zmeny alebo zníženie albuminúrie (UACR) u pacientov užívajúcich emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid v porovnaní so zvýšením oproti počiatočnej hodnote u pacientov, ktorí naďalej užívali kombináciu FTC/RPV/TDF alebo EFV/FTC/TDF. Pozri tiež časť 4.4.

Pediatrická populácia

Režim s emtricitabínom + tenofovir-alafenamidom

V štúdii GS-US-292-0106 sa v otvorenej štúdii hodnotili účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetické vlastnosti FDC tabliet E/C/F/TAF u 50 predtým neliečených dospievajúcich pacientov infikovaných HIV-1. Pacienti mali priemerný vek 15 rokov (rozsah 12 – 17), 56 % boli ženy, 12 % boli Ázijci

a 88 % boli černosi. Na začiatku liečby bol medián plazmatickej hladiny HIV-1 RNA

4,7 log10 kópií/ml, medián počtu buniek CD4+ bol 456 buniek/mm³ (rozsah 95 – 1 110) a medián CD4+ % bol 23 % (rozsah 7 – 45). Celkovo malo 22 % pacientov počiatočné plazmatické hladiny HIV-1 RNA > 100 000 kópií/ml.

Po 48 týždňoch dosiahlo 92 % (46/50) pacientov hladiny HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, čo bolo podobné mieram odpovede v štúdiách u predtým neliečených dospelých infikovaných HIV-1. Do 48. týždňa sa nezistil vznik žiadnej rezistencie na E/C/F/TAF.

Režim s obsahom rilpivirínu

Farmakokinetika, bezpečnosť, tolerovateľnosť a účinnosť rilpivirínu 25 mg jedenkrát denne

v kombinácii so BR zvoleným skúšajúcim, ktorý obsahoval dva NRTI, boli hodnotené v otvorenej štúdii 2. fázy TMC278-C213 s jednou skupinou s pediatrickými pacientmi infikovanými HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby vo veku od 12 do < 18 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 32 kg. Medián trvania expozície pre pacientov bol 63,5 týždňa.

Tridsaťšesť pacientov malo medián veku 14,5 roka a 55,6 % boli ženy, 88,9 % boli Ázijci

a 11,1 % boli černosi. Medián počiatočnej plazmatickej hladiny HIV-1 RNA bol 4,8 log10 kópií/ml a medián počtu buniek CD4+ bol 414 buniek/mm³. Podiel pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni (TLOVR) bol 72,2 % (26/36). Kombinácia NRTI najčastejšie používaná spolu s rilpivirínom bola FTC/TDF (24 jedincov [66,7 %]).

Podiel reagujúcich pacientov bol vyšší v prípade jedincov s počiatočnou vírusovou záťažou

≤ 100 000 kópií/ml (78,6 %, 22/28) v porovnaní s jedincami s počiatočnou vírusovou záťažou

> 100 000 kópií/ml (50,0 %, 4/8). Podiel virologických zlyhaní bol 22,2 % (8/36).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií

s emtricitabínom/rilpivirínom/tenofovir-alafenamidom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1 u ľudí (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Gravidita

V štúdii TMC114HIV3015 sa hodnotil rilpivirín (jedna zo zložiek lieku Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir alafenamide Viatris) v kombinácii so základným režimom

u 19 gravidných žien počas 2. a 3. trimestra a po pôrode. Farmakokinetické údaje dokazujú, že celková expozícia (AUC) rilpivirínu v rámci režimu antiretrovírusovej liečby bola počas gravidity v porovnaní so stavom po pôrode (6 – 12 týždňov) približne o 30 % nižšia. Virologická odpoveď sa počas celej

štúdie vo všeobecnosti zachovala: z 12 pacientok, ktoré dokončili štúdiu, bola na konci štúdie

u 10 pacientok prítomná supresia; u ďalších 2 pacientok sa zvýšená vírusová záťaž pozorovala len po pôrode, minimálne u jednej z nich pravdepodobne z dôvodu suboptimálneho dodržiavania liečby.

U všetkých 10 detí narodených matkám, ktoré dokončili štúdiu a u ktorých bol známy stav HIV, nedošlo k prenosu vírusu z matky na dieťa. Rilpivirín bol dobre znášaný počas gravidity aj po pôrode. Nezistili sa žiadne nové bezpečnostné nálezy v porovnaní so známym bezpečnostným profilom rilpivirínu u dospelých infikovaných vírusom HIV-1 (pozri časti 4.4 a 5.2).

Absorpcia

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir alafenamide Viatris: Expozície emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu boli biologicky ekvivalentné pri porovnaní jednej filmom obalenej tablety emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir-alafenamidu 200/25/25 mg

s elvitegravirom/kobicistátom/emtricitabínom/tenofovir-alafenamidom (150/150/200/10 mg) vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou po jednorazovom podaní dávky zdravým jedincom (n = 82)

v stave nasýtenia. Expozície rilpivirínu boli biologicky ekvivalentné pri porovnaní tablety emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir-alafenamidu 200/25/25 mg s jednou filmom obalenou tabletou rilpivirínu (vo forme hydrochloridu) 25 mg po jednorazovom podaní dávky zdravým jedincom (n = 95) v stave nasýtenia.

Emtricitabín sa po perorálnom podaní rýchlo a rozsiahle absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami vyskytujúcimi sa 1 až 2 hodiny po podaní dávky. Po perorálnom podaní opakovaných dávok emtricitabínu 20 pacientom infikovaným HIV-1 dosahovala plocha (priemerná hodnota ±SD) pod krivkou časového priebehu plazmatickej koncentrácie počas 24-hodinového intervalu dávkovania (AUC) úroveň 10,0 ±3,1 μg•h/ml. Priemerná spodná plazmatická koncentrácia v ustálenom stave

24 hodín po podaní dávky bola rovná alebo väčšia než priemerná hodnota IC90 in vitro pre anti-HIV-1 aktivitu. Absolútna biologická dostupnosť emtricitabínu z 200 mg tvrdých kapsúl bola stanovená na 93 %. Systémová expozícia emtricitabínu nebola pri podávaní emtricitabínu s jedlom ovplyvnená.

Po perorálnom podaní sa maximálna plazmatická koncentrácia rilpivirínu zvyčajne dosahuje do 4 až 5 hodín. Absolútna biologická dostupnosť rilpivirínu nie je známa. Podanie emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir-alafenamidu zdravým dospelým jedincom s jedlom malo za následok zvýšené expozície rilpivirínu (AUC) o 13 – 72 % v porovnaní so stavmi nalačno.

Tenofovir-alafenamid sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami vyskytujúcimi sa 15 až 45 minút po podaní dávky. Podanie emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir-alafenamidu zdravým dospelým jedincom s jedlom malo za následok zvýšené expozície tenofovir-alafenamidu (AUC) o 45 – 53 % v porovnaní so stavmi nalačno.

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir alafenamide Viatris sa odporúča podávať s jedlom. Distribúcia

In vitro väzba emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny bola < 4 % a nebola závislá od koncentrácie v rozmedzí 0,02 – 200 µg/ml.

In vitro väzba rilpivirínu na ľudské plazmatické proteíny, hlavne na albumín, je približne 99,7 %.

In vitro väzba tenofoviru na ľudské plazmatické proteíny je < 0,7 % a nie je závislá od koncentrácie v rozmedzí 0,01 – 25 µg/ml. Väzba tenofovir-alafenamidu na ľudské plazmatické proteíny ex vivo vo vzorkách odobratých počas klinických štúdií bola približne 80 %.

Biotransformácia

Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej skupiny na formu 3’-sulfoxid diastereomérov (približne 9 % dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou na formu 2’-O-glukuronidu (približne 4 % dávky). Emtricitabín neinhiboval in vitro metabolizmus lieku sprostredkovaný niektorou

z hlavných ľudských CYP izoforiem, zúčastňujúcich sa biotransformácie lieku. Emtricitabín taktiež neinhiboval uridín-5’-difosfoglukuronyltransferázu (UGT), enzým zodpovedný za glukuronidáciu.

Experimenty v podmienkach in vitro naznačujú, že rilpivirínium-chlorid podlieha najmä oxidačnému metabolizmu sprostredkovanému systémom CYP3A.

Metabolizmus je hlavnou dráhou eliminácie tenofovir-alafenamidu u ľudí a tvorí > 80 % z perorálnej dávky. In vitro štúdie preukázali, že tenofovir-alafenamid sa metabolizuje na tenofovir (hlavný metabolit) prostredníctvom katepsínu A v PBMC (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágoch a prostredníctvom karboxylesterázy-1 v hepatocytoch. In vivo sa tenofovir-alafenamid hydrolyzuje v bunkách na tenofovir (hlavný metabolit), ktorý sa fosforyluje na aktívny metabolit tenofovirdifosfát. V klinických štúdiách s ľuďmi mala perorálna dávka 10 mg tenofovir-alafenamidu podávaného s emtricitabínom, kobicistátom a elvitegravirom za následok > 4-násobne vyššie koncentrácie tenofovirdifosfátu v PBMC a o > 90 % nižšie koncentrácie tenofoviru v plazme

v porovnaní s perorálnou dávkou 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) podávaného s emtricitabínom, kobicistátom a elvitegravirom.

In vitro sa tenofovir-alafenamid nemetabolizuje prostredníctvom CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Tenofovir-alafenamid sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 iba minimálne. Po súbežnom podaní so stredne účinným detekčným induktorom enzýmu CYP3A efavirenzom nedošlo k výraznému ovplyvneniu expozície tenofovir-alafenamidu. Po podaní tenofovir-alafenamidu vykazovala plazmatická [¹⁴C]-rádioaktivita časovo závislý profil, pričom prevládajúcou formou počas prvých niekoľkých hodín bol tenofovir-alafenamid a po zvyšný čas kyselina močová.

Eliminácia

Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným výťažkom dávky získaným z moču (približne 86 %) a stolice (približne 14 %). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa znovu získalo v moči vo forme troch metabolitov. Systémový klírens emtricitabínu je v priemere 307 ml/min. Eliminačný polčas emtricitabínu je po perorálnom podaní približne 10 hodín.

Polčas terminálnej eliminácie rilpivirínu je približne 45 hodín. Po jednorazovom perorálnom podaní [¹⁴C]-rilpivirínu sa v priemere získalo 85 % a 6,1 % rádioaktivity v stolici a moči, v uvedenom poradí. V stolici tvoril nezmenený rilpivirín v priemere 25 % z podanej dávky. V moči sa zistili iba stopové množstvá nezmeneného rilpivirínu (< 1 % z dávky).

Renálne vylučovanie nezmeneného tenofovir-alafenamidu predstavuje sekundárnu dráhu, pričom

v moči sa eliminuje < 1 % z dávky. Tenofovir-alafenamid sa eliminuje hlavne po metabolizovaní na tenofovir. Tenofovir sa eliminuje renálne prostredníctvom glomerulárnej filtrácie aj aktívnej tubulárnej sekrécie.

Farmakokinetika v špeciálnych populáciách

Vek, pohlavie a etnikum

Pre emtricitabín, rilpivirín alebo tenofovir-alafenamid sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku veku, pohlavia alebo etnika.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika rilpivirínu u pediatrických pacientov vo veku 12 až < 18 rokov infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, ktorí dostávali rilpivirín 25 mg jedenkrát denne, bola porovnateľná s farmakokinetikou u dospelých infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej liečby, ktorí dostávali rilpivirín 25 mg jedenkrát denne. V štúdii C213 nebol u pediatrických pacientov (33 až

93 kg) zaznamenaný vplyv telesnej hmotnosti na farmakokinetiku rilpivirínu, čo je podobné pozorovaniu u dospelých. Farmakokinetika rilpivirínu u pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov je predmetom výskumu.

Expozície emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu (podávané s elvitegravirom + kobicistátom) dosahované u 24 pediatrických pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov boli podobné expozíciám dosahovaným u predtým neliečených dospelých (Tabuľka 6).

Tabuľka 6: Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu u dospievajúcich a dospelých predtým neliečených antiretrovírusovými liekmi

FTC = emtricitabín; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir; N/A = neaplikovateľné Uvedené údaje predstavujú priemerné hodnoty (%CV).

1. n = 24 dospievajúcich (GS-US-292-0106), n = 19 dospelých (GS-US-292-0102).

2. n = 23 dospievajúcich (GS-US-292-0106, populačná FK analýza).

3. n = 539 (TAF) alebo 841 (TFV) dospelých (GS-US-292-0111 a GS-US-292-0104, populačná FK analýza).

Porucha funkcie obličiek

Medzi zdravými jedincami a pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl ≥ 15 a < 30 ml/min) v štúdii tenofovir-alafenamidu v 1. fáze sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach tenofovir-alafenamidu ani tenofoviru. V samostatnej štúdii samotného emtricitabínu v 1. fáze bola priemerná systémová expozícia emtricitabínu vyššia

u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) než u jedincov s normálnou funkciou obličiek (11,8 µg•h/ml). Bezpečnosť emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu nebola stanovená u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl ≥ 15 ml/min a < 30 ml/min).

Expozícia emtricitabínu a tenofoviru u 12 pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (odhadovaný CrCl < 15 ml/min) na dlhodobej hemodialýze, ktorí dostávali emtricitabín a tenofovir-alafenamid v kombinácii s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou (E/C/F/TAF) v štúdii GS-US-292-1825, bola významne vyššia než u pacientov s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek na dlhodobej hemodialýze neboli pozorované žiadne klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike tenofovir-alafenamidu

v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Neboli identifikované žiadne nové problémy v oblasti bezpečnosti u pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek na dlhodobej hemodialýze, ktorí dostávali emtricitabín a tenofovir-alafenamid v kombinácii s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou (pozri časť 4.8).

Neexistujú žiadne farmakokinetické údaje o emtricitabíne alebo tenofovir-alafenamide u pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (odhadovaný CrCl < 15 ml/min), ktorí nie sú na dlhodobej hemodialýze. Bezpečnosť emtricitabínu alebo tenofovir-alafenamidu nebola u týchto pacientov stanovená.

Farmakokinetické vlastnosti rilpivirínu sa neštudovali u pacientov s renálnou insuficienciou. Vylučovanie rilpivirínu obličkami je zanedbateľné. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v poslednej fáze renálneho ochorenia sa plazmatické koncentrácie môžu zvýšiť z dôvodu zmien absorpcie, distribúcie a/alebo metabolizmu lieku spôsobených renálnou dysfunkciou. Keďže rilpivirín sa vo vysokej miere viaže na plazmatické proteíny, nie je pravdepodobné, že by hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou došlo k jeho významnému odstráneniu (pozri časť 4.9).

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu sa neštudovali u pacientov s rôznymi stupňami pečeňovej nedostatočnosti, emtricitabín sa však významne nemetabolizuje pečeňovými enzýmami, a preto má byť vplyv poruchy funkcie pečene obmedzený.

Rilpivirínium-chlorid sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. V štúdii porovnávajúcej

8 pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (skóre Child-Pugh triedy A) s 8 prispôsobenými kontrolami a 8 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (skóre Child-Pugh triedy B) s 8 prispôsobenými kontrolami bola expozícia rilpivirínom po viacerých dávkach o 47 % vyššia u pacientov s miernym poškodením pečene a o 5 % vyššia u pacientov so stredným poškodením

pečene. Nemožno však vylúčiť, že expozícia farmakologicky aktívneho, neviazaného rilpivirínu sa pri strednom poškodení pečene výrazne zvýši. Rilpivirín sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (skóre Child-Pugh triedy C) (pozri časť 4.2).

Klinicky významné zmeny vo farmakokinetike tenofovir-alafenamidu alebo jeho metabolitu tenofoviru sa nepozorovali u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sú celkové plazmatické koncentrácie tenofovir-

alafenamidu a tenofoviru nižšie ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Po korekcii väzby na proteíny sú plazmatické koncentrácie neviazaného (voľného) tenofovir-alafenamidu pri ťažkej poruche funkcie pečene podobné ako pri normálnej funkcii pečene.

Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

Farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu, rilpivirínu a tenofovir-alafenamidu neboli dostatočne vyhodnotené u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C.

Gravidita a obdobie po pôrode

Po užívaní 25 mg rilpivirínu jedenkrát denne v rámci režimu antiretrovírusovej liečby bola celková expozícia rilpivirínu nižšia počas gravidity (podobná pre 2. a 3. trimester) v porovnaní s obdobím po pôrode. Pokles expozície rilpivirínu vo forme neviazanej voľnej frakcie (t. j. aktívnej) počas gravidity v porovnaní s obdobím po pôrode bol menej výrazný ako v prípade celkovej expozície rilpivirínu.

U žien, ktoré počas 2. trimestra gravidity užívali 25 mg rilpivirínu jedenkrát denne, bola priemerná intraindividuálna hodnota Cmax celkového rilpivirínu o 21 % nižšia, hodnota AUC24h o 29 % nižšia

a hodnota Cmin o 35 % nižšia v porovnaní so stavom po pôrode. Počas 3. trimestra gravidity boli tieto hodnoty o 20 %, 31 % a 42 % nižšie (v uvedenom poradí) v porovnaní so stavom po pôrode.

Jadro tablety

celulóza, mikrokryštalická sodná soľ kroskarmelózy stearát horečnatý

povidón (K-30) kukuričný škrob monohydrát laktózy

Filmový obal

polyvinylalkohol uhličitan vápenatý makrogol (MW 3350) mastenec

Neaplikovateľné.

2 roky

Fľaše s 30 filmom obalenými tabletami:

Po prvom otvorení nádoby sa počas používania navrhuje doba použiteľnosti v trvaní 60 dní.

Fľaše s 90 filmom obalenými tabletami:

Po prvom otvorení nádoby sa počas používania navrhuje doba použiteľnosti v trvaní 90 dní.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Blistrové balenia z OPA/hliníka/PE + vysúšadlo + HDPE povlak – hliník/PE. Blistrové stripy budú umiestnené vo vonkajšej kartónovej škatuli.

Balenie fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) (primárne balenie) sa skladá z okrúhlej bielej nepriehľadnej fľaše z HDPE so širokým hrdlom s bielym nepriehľadným polypropylénovým (PP) detským bezpečnostným uzáverom a hliníkovou indukčnou tesniacou vložkou spolu s vysúšadlom.

Blistre: 30 a 90 filmom obalených tabliet.

Blistre s jednotlivými dávkami (Blister Unit Dose, BUD): 30 × 1 a 90 × 1 filmom obalená tableta. Fľaše: 30 a 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.