EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL KRKA 600MG/200MG/245MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL KRKA 600MG/200MG/245MG
Přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka je kombinací pevně stanovených dávek efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu. Je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience 1 (HIV-1) u dospělých ve věku od 18 let s virovou supresí do stupně RNA HIV-1
< 50 kopií/ml trvající při současné kombinované antiretrovirové terapii více než tři měsíce. Pacienti nesmí mít v anamnéze virologické selhání předchozí antiretrovirové terapie a musí být o nich známo, že se u nich nevyskytly kmeny viru s mutací prokazující významnou rezistenci na kteroukoli ze tří složek obsažených v přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka před zahájením jejich prvního antiretrovirového režimu léčby (viz body 4.4 a 5.1).
Důkaz přínosu fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je založen zejména na údajích z 48týdenní klinické studie, ve které pacienti se stabilizovanou virovou supresí přešli
z kombinované antiretrovirové terapie na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz bod 5.1). V současnosti nejsou k dispozici údaje z klinických studií s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u dosud neléčených pacientů, ani u pacientů intenzivně předléčených.
Nejsou k dispozici žádné údaje podporující fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilu a jiných antiretrovirotik.
Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Dávkování
Dospělí
Doporučená dávka přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka je jedna tableta užívaná perorálně jednou denně.
Pokud pacient zmešká dávku přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka do 12 hodin od doby, kdy je obvykle užita, má užít přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir
disoproxil Krka co nejdříve a pokračovat v normálním dávkovacím režimu. Pokud pacient zmešká
dávku přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka o více než 12 hodin a je téměř čas na další dávku, nemá užít zmeškanou dávku a má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.
Pokud pacient zvrací během jedné hodiny po užití přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, má být užita další tableta. Pokud pacient zvrací více než jednu hodinu po užití přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, nemusí užívat další dávku.
Doporučuje se, aby se přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka užíval nalačno, protože jídlo může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 4.8). Ke zlepšení snášenlivosti efavirenzu s ohledem na nežádoucí účinky na nervový systém se doporučuje podávání před spaním (viz bod 4.8).
Předpokládá se, že expozice tenofoviru (AUC) bude přibližně o 30 % nižší po podání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno ve srovnání s užitím jednotlivé složky tenofovir-disoproxilu s jídlem (viz bod 5.2). Údaje o klinickém významu snížení farmakokinetické expozice nejsou dostupné. U virologicky suprimovaných pacientů se předpokládá omezený klinický význam tohoto snížení (viz bod 5.1).
Tam, kde je indikováno přerušení léčby jednou ze složek fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo kde je nezbytná úprava dávkování, jsou k dispozici samostatné přípravky obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil. Prosím podívejte se do souhrnu údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.
Jestliže se léčba fixní kombinací efavirenz/emtricitabine/tenofovir-disoproxil vysadí, musí se vzít v úvahu dlouhý poločas efavirenzu (viz bod 5.2) a dlouhé intracelulární poločasy tenofoviru
a emtricitabinu. Kvůli variabilitě těchto parametrů mezi pacienty a obavám z rozvoje rezistence se má postupovat podle pravidel léčby HIV a je třeba také vzít v úvahu důvod přerušení léčby.
Úprava dávky: Jestliže je pacientům s tělesnou hmotností 50 kg nebo více podávána fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil současně s rifampicinem, je možné zvážit přidání efavirenzu v dávce 200 mg/den (800 mg celkem) (viz bod 4.5).
Zvláštní populace
Starší pacienti
Při podávání přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka starším pacientům je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nedoporučuje podávat pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu intervalu dávkování emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, kterého nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
Farmakokinetika fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla studována
u pacientů s poruchou funkce jater. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh-Turcotte (CPT), třída A) mohou být léčeni běžně doporučenou dávkou fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů se mají pozorně sledovat nežádoucí účinky, zejména neurologické symptomy související s efavirenzem (viz body 4.3 a 4.4).
Jestliže se přeruší léčba fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů infikovaných současně HIV a virem hepatitidy B (HBV), mají se u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pediatrické populace do 18 let věku nebyly stanoveny (viz bod 5.2).
Způsob podání
Tablety přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se mají polykat vcelku a zapít vodou, jednou denně.
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těžká porucha funkce jater (CPT, třída C) (viz bod 5.2).
Současné podávání s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (například ergotaminem, dihydroergotaminem, ergometrinem a methylergometrinem). Kompetice o cytochrom P450 (CYP) 3A4 s efavirenzem by mohla vést
k inhibici metabolismu a případným závažným a/nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům (například srdeční arytmie, prodloužená sedace nebo respirační deprese) (viz bod 4.5).
Současné podávání s elbasvirem/grazoprevirem vzhledem k předpokládanému významnému poklesu plazmatických koncentrací elbasviru a grazopreviru. Tento účinek je způsoben indukcí CYP3A4 nebo P-gp působením efavirenzu a může mít za důsledek snížení terapeutického účinku elbasviru/grazopreviru (viz bod 4.5).
Současné podávání s vorikonazolem. Efavirenz významně snižuje plazmatickou koncentraci vorikonazolu, zatímco vorikonazol významně zvyšuje plazmatickou koncentraci efavirenzu. Protože efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je přípravek s fixní kombinací dávek, dávka efavirenzu nemůže být změněna (viz bod 4.5).
Současné podávání s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) kvůli riziku snížených plazmatických koncentrací a snížení klinických účinků efavirenzu (viz bod 4.5).
Podávání pacientům, kteří mají:
-
v rodinné anamnéze náhlé úmrtí nebo vrozené prodloužení intervalu QTc na elektrokardiogramu nebo jinou klinickou poruchu, o níž je známo, že prodlužuje interval QTc.
-
v anamnéze symptomatické srdeční arytmie nebo mají klinicky relevantní bradykardii nebo městnavé srdeční selhání doprovázené sníženou ejekční frakcí levé komory.
-
závažné poruchy rovnováhy elektrolytů, např. hypokalemii nebo hypomagnesemii.
Současné podávání s léčivými přípravky, u nichž je známo, že prodlužují interval QTc (proarytmika). Mezi tyto léčivé přípravky patří:
-
antiarytmika třídy IA a III,
-
neuroleptika, antidepresiva,
-
některá antibiotika včetně některých látek z následujících skupin: makrolidy, fluorochinolony, imidazolová a triazolová antimykotika,
-
některá nesedativní antihistaminika (terfenadin, astemizol),
-
cisaprid,
-
flekainid,
-
některá antimalarika,
Současné podání s jinými léčivými přípravky
Jako fixní kombinace se efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá podávat současně s jinými
léčivými přípravky obsahujícími stejné účinné složky, emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil. Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s přípravky obsahujícími efavirenz, pokud to není zapotřebí pro úpravu nastavení dávky, např. s rifampicinem (viz bod 4.2). Vzhledem k podobnosti s emtricitabinem se fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá podávat současně s jinými cytidinovými analogy, jako je lamivudin (viz bod 4.5). Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem nebo s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-alafenamid.
Současné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Současné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
a sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru se nedoporučuje, protože se očekává, že plazmatická koncentrace velpatasviru a voxilapreviru po současném podávání
s efavirenzem klesne, což povede ke snížení terapeutického účinku sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru (viz bod 4.5).
Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil v kombinaci s jinými antiretrovirotiky.
Současné užívání extraktů ze stromu Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.5). Převedení z antiretrovirového režimu založeného na inhibitorech proteázy (PI)
Nyní dostupné údaje naznačují trend, že u pacientů léčených inhibitory proteázy může vést převedení na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil ke snížení odpovědi na léčbu (viz bod 5.1). Tito pacienti mají být pečlivě sledováni kvůli vzestupu virové nálože, a také kvůli nežádoucím účinkům, jelikož bezpečnostní profil efavirenzu se liší od bezpečnostního profilu inhibitorů proteázy.
Oportunní infekce
U pacientů užívajících fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo kteroukoli jinou antiretrovirovou léčbu se mohou dále rozvíjet oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV, a proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů s onemocněními spojenými s HIV.
Vliv jídla
Podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabine/tenofovir-disoproxil spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu (viz bod 5.2) a může vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Doporučuje se užívat fixní kombinaci efavirenz/emtricitabine/tenofovir-disoproxil nalačno, nejlépe před spaním.
Onemocnění jater
Farmakokinetika, bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyly stanoveny u pacientů s významnými doprovodnými poruchami jater (viz bod 5.2). Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3) a nedoporučuje se u pacientů se středně těžkou poruchou jater. Protože efavirenz je metabolizován hlavně systémem CYP, je třeba dbát opatrnosti při podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil pacientům s lehkou poruchou jater. U těchto pacientů musí být pozorně sledován výskyt nežádoucích účinků efavirenzu, zejména neurologických příznaků. Pravidelně se mají provádět laboratorní testy k vyhodnocení onemocnění jater (viz bod 4.2).
U pacientů s předchozí dysfunkcí jater včetně chronické aktivní hepatitidy se objevuje během kombinované antiretrovirové léčby (CART) zvýšená frekvence abnormalit jaterních funkcí a mají být monitorováni podle standardní praxe. Jestliže se objeví zhoršení jaterního onemocnění nebo trvalé
zvýšení sérových aminotransferáz na více než pětinásobek horní hranice normálního rozsahu, je třeba zvážit přínos pokračující léčby fixní kombibací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil proti možným rizikům významné jaterní toxicity. U takových pacientů se musí zvážit přerušení nebo vysazení léčby (viz bod 4.8).
U pacientů léčených jinými léčivými přípravky spojovanými s jaterní toxicitou se také doporučuje monitorování jaterních enzymů.
Hepatální příhody
Selhání funkce jater bylo po uvedení přípravku na trh hlášeno u pacientů bez předchozího jaterního onemocnění či jiných známých rizikových faktorů (viz bod 4.8). Monitorování jaterních enzymů je nutno uvážit u všech pacientů, a to nezávisle na předchozí jaterní dysfunkci nebo jiných rizikových faktorech.
Pacienti se souběžnou infekcí HIV a hepatitidou B (HBV) nebo C (HCV)
Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a léčení CART jsou vystaveni zvýšenému riziku závažných a potencionálně fatálních hepatických nežádoucích účinků.
Pro optimální léčbu infekce HIV u pacientů souběžně nakažených HBV se mají lékaři řídit současnými pokyny pro léčbu HIV.
V případě souběžné antivirové terapie pro hepatitidu B nebo C věnujte, prosím, také pozornost příslušným souhrnům údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.
Bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyly stanoveny pro léčbu chronické infekce HBV. Emtricitabin a tenofovir samostatně i v kombinaci prokázaly ve farmakodynamických studiích účinnost proti HBV (viz bod 5.1). Omezené klinické zkušenosti naznačují, že emtricitabin a tenofovir-disoproxil působí proti HBV, když jsou používány
v kombinované antiretrovirové léčbě infekce HIV. Po přerušení léčby efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem může u pacientů infikovaných HIV a současně HBV dojít k závažné akutní exacerbaci hepatitidy. Pacienti s infekcí HIV a souběžně infikovaní HBV, kteří přestanou užívat fixní kombibaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, mají být pečlivě sledováni klinickými i laboratorními kontrolami nejméně po dobu čtyř měsíců po přerušení léčby fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. Je-li to vhodné, může být indikováno obnovení terapie hepatitidy B. U pacientů se závažnějším onemocněním jater nebo cirhózou není přerušení léčby doporučeno, protože by následná exacerbace hepatitidy mohla vést k jaterní dekompenzaci.
Prodloužení intervalu QTc
Při použití s efavirenzem bylo pozorováno prodloužení intervalu QTc (viz body 4.5 a 5.1). U pacientů se zvýšeným rizikem vzniku torsade de pointes nebo užívajících léky se známým rizikem vzniku torsade de pointes je třeba zvážit alternativní léčiva místo efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilu.
Psychiatrické symptomy
U pacientů léčených efavirenzem byly popsány nežádoucí psychiatrické účinky. Pacienti
s psychiatrickými poruchami v předchozí anamnéze jsou zřejmě vystaveni většímu riziku závažných nežádoucích psychiatrických účinků. Zejména těžká deprese byla častější u pacientů s depresí
v anamnéze. Po uvedení fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil na trh se objevila i hlášení závažné deprese, úmrtí sebevraždou, bludů, chování podobného psychóze a katatonie.
Pacienti mají být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví symptomy jako těžká deprese, psychóza nebo sebevražedné sklony, okamžitě vyhledali svého lékaře, který posoudí možnost, zda mohou tyto symptomy souviset s užíváním efavirenzu, a v kladném případě rozhodne, zda rizika pokračující terapie převáží nad přínosy (viz bod 4.8).
Neurologické symptomy
U pacientů v klinických studiích užívajících efavirenz 600 mg denně jsou často hlášeny nežádoucí
účinky kromě jiných neurologické symptomy včetně závrati, insomnie, somnolence, poruch koncentrace a abnormálního snění. Závrať byla také pozorována v klinických studiích
s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. V klinických studiích s emtricitabinem byla hlášena bolest hlavy (viz bod 4.8). Neurologické symptomy spojované s efavirenzem obvykle začínají během prvního nebo druhého dne léčby a obvykle ustupují po prvních dvou až čtyřech týdnech. Pacienty je nutno informovat o tom, že pokud se tyto časté symptomy vyskytnou, nejspíše se v dalším průběhu terapie zmírní, a neznamená to, že následně dojde k rozvoji některého z méně častých psychiatrických symptomů.
Záchvaty
U pacientů užívajících efavirenz byly pozorovány křeče, obvykle v případě známé anamnézy záchvatů. Pacienti, kteří užívají souběžně antikonvulzivní léčivé přípravky primárně metabolizované játry, jako je fenytoin, karbamazepin a fenobarbital, mohou vyžadovat periodické monitorování jejich plazmatické hladiny. Ve studii lékových interakcí se koncentrace karbamazepinu v plazmě snížily, když byl karbamazepin podáván společně s efavirenzem (viz bod 4.5). Opatrnosti je třeba u pacientů se záchvaty v anamnéze.
Poruchy funkce ledvin
Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nedoporučuje pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, které nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.2 a 5.2). Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Pokud je současné užívání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a nefrotoxických látek (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu, cidofoviru, interleukinu 2) nevyhnutelné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).
U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) nebo kombinací více NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil podáván současně s NSAID, je nutné odpovídajícím způsobem sledovat funkci ledvin.
V klinické praxi byly při užívání tenofovir-disoproxilu hlášeny renální selhání, renální insuficience, zvýšená hladina kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).
Před začátkem léčby fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u všech pacientů a rovněž sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a sérových fosfátů) po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s renální dysfunkcí
v anamnéze nebo u pacientů s rizikem renální dysfunkce je nutné častější sledování funkce ledvin.
Jsou-li u pacientů užívajících přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka hladiny sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Protože přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka je kombinovaný přípravek a interval dávkování jednotlivých složek nelze změnit, léčba fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se musí přerušit u pacientů s potvrzenou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo snížením hladin sérových fosfátů na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Přerušení léčby fixní kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina. Tam, kde je indikováno přerušení léčby jednou ze složek fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo kde je nezbytná úprava
dávky, jsou k dispozici samostatné přípravky obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil. Působení na kosti
Ve 144týdenní kontrolované klinické studii (GS-99-903), která srovnávala tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u pacientů bez zkušenosti s antiretrovirovou léčbou, bylo pozorováno malé snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD) celkového proximálního femuru a páteře v obou léčebných skupinách. Snížení BMD páteře a změny kostních biomarkerů oproti výchozí hodnotě byly po 144 týdnech významně větší v léčebné skupině s tenofovir-disoproxilem. Snížení BMD celkového proximálního femuru bylo v této skupině významně vyšší do 96. týdne. Avšak po celých 144 týdnů se nezvýšilo riziko fraktur ani se neobjevily známky klinicky relevantních abnormalit kostí.
V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko zlomenin mají být
u pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy alternativní dávkovací režimy.
Abnormality kostí, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se bolest kostí a které mohou nepříliš často přispívat k frakturám, mohou souviset s proximální renální tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).
Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD).
Pokud je podezření na abnormality kostí nebo jsou zjištěny kostní abnormality, má být provedena příslušná konzultace.
Kožní reakce
U jednotlivých složek fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil byly hlášeny mírné až středně těžké vyrážky. Vyrážka spojená se složkou efavirenz obvykle ustoupí s pokračující léčbou. Snášenlivost mohou zlepšit a zhojení vyrážky urychlit vhodná antihistaminika a/nebo kortikosteroidy. Závažná vyrážka s tvorbou puchýřů, s vlhkou deskvamací nebo ulcerací byla hlášena u méně než 1 % pacientů léčených efavirenzem (viz bod 4.8). Incidence erythema multiforme nebo Stevensova-Johnsonova syndromu byla přibližně 0,1 %. Léčba fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil musí být přerušena u pacientů s rozvojem závažné vyrážky spojené s tvorbou puchýřů, deskvamací, postižením sliznice nebo horečkou. Zkušenosti s efavirenzem u pacientů, kteří přerušili léčbu jinými antiretrovirotiky skupiny nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI), jsou omezené. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se nedoporučuje u pacientů, kteří měli během léčby NNRTI život ohrožující kožní reakci (např. Stevensův-Johnsonův syndrom).
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukosy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukosy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci
u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie,
hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy
s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii.
Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Pacienti s mutacemi HIV-1
Podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je třeba se vyhnout u pacientů s HIV-1 mutacemi K65R, M184V/I nebo K103N (viz body 4.1 a 5.1).
Starší pacienti
Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena u lidí starších 65 let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost, že u nich dojde ke snížení funkce jater nebo ledvin, proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě starších pacientů fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz bod 4.2).
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Protože fixní kombinace efavirenz/emtricitabine/tenofovir-disoproxil obsahuje efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil, mohou se u fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil objevit jakékoli interakce, které byly zjištěny u jednotlivých látek jednotlivě. Studie interakcí s těmito látkami byly provedeny pouze u dospělých.
Jako fixní kombinace se efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími složky - emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil. Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s přípravky obsahujícími efavirenz, pokud to není zapotřebí pro úpravu nastavení dávky, např. s rifampicinem (viz bod 4.2).
Kvůli podobnosti s emtricitabinem se fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá podávat současně s jinými analogy cytidinu, jako je lamivudin. Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem nebo s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-alafenamid.
Efavirenz je in vivo induktorem CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Sloučeniny, jež jsou substráty těchto enzymů, mohou mít snížené plazmatické koncentrace při podání spolu s efavirenzem. Efavirenz může být induktorem CYP2C19 a CYP2C9, přesto lze inhibici také sledovat in vitro a výsledný účinek společného podávání se substráty těchto enzymů není jasný (viz bod 5.2).
Expozici efavirenzu lze zvýšit, pokud se podá spolu s léčivými přípravky (např. ritonavir) nebo potravinami (například grapefruitový džus), které inhibují aktivitu CYP3A4 nebo CYP2B6.
Sloučeniny nebo rostlinné přípravky (například výtažky ze stromu Ginkgo biloba a třezalky tečkované), které indukují tyto enzymy, mohou vést ke snížení plazmatické koncentrace efavirenzu.
Současné užívání třezalky tečkované je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Studie in vitro a klinické farmakokinetické studie ukázaly, že interakce emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP jsou málo pravděpodobné.
Interakce s testem na kanabinoidy
Efavirenz se neváže na receptory pro kanabinoidy. U subjektů neinfikovaných i infikovaných HIV, kteří dostali efavirenz, byly u některých testů hlášeny falešně pozitivní výsledky testů na kanabinoidní látky v moči. V takových případech se doporučuje provést potvrzující vyšetření pomocí přesnější metody, jako je např. chromatografie/hmotnostní spektrometrie.
Kontraindikace při souběžném užívání
Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nesmí podávat současně
s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotaminem, dihydroergotaminem, ergometrinem
a methylergometrinem), protože inhibice jejich metabolismu může vést k závažným, život ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3).
Elbasvir/grazoprevir
Souběžné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
s elbasvirem/grazoprevirem je kontraindikováno, protože může způsobit oslabení virologické odpovědi na elbasvir/grazoprevir (viz bod 4.3 a tabulka 1).
Vorikonazol
Souběžné podávání standardních dávek efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikováno. Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je přípravek s fixní kombinací dávek, dávku efavirenzu nelze změnit; proto se vorikonazol a fixní kombinace efavirenz/emtricitabin
e/tenofovir-disoproxil nesmí podávat souběžně (viz bod 4.3 a tabulka 1).
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Souběžné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a třezalky nebo rostlinných přípravků obsahujících třezalku je kontraindikováno. Plazmatické hladiny efavirenzu mohou být sníženy při současném použití třezalky v důsledku indukce enzymů metabolizujících léčivou látku a/nebo transportních proteinů působením třezalky. Pokud již pacient užívá třezalku, ukončete toto podávání, zkontrolujte virové hladiny a pokud možno hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu se mohou zvyšovat při zastavení podávání třezalky tečkované. Indukční vliv třezalky může přetrvávat minimálně 2 týdny po ukončení léčby (viz bod 4.3).
Metamizol
Současné podávání efavirenzu s metamizolem, který je induktorem metabolizujících enzymů včetně
CYP2B6 a CYP3A4, může způsobit snížení plazmatických koncentrací efavirenzu s možným snížením klinické účinnosti. Proto se doporučuje při současném podávání metamizolu a efavirenzu opatrnost; klinickou odpověď a/nebo hladiny léčivých přípravků je třeba náležitě sledovat.
Léky prodlužující interval QT
Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je kontraindikována při souběžném podávání léků, u nichž je známo, že prodlužují interval QTc a mohly by vyvolat vznik torsade de pointes, například: antiarytmika tříd IA a III, neuroleptika a antidepresiva, některá antibiotika včetně některých látek z následujících skupin: makrolidy, fluorochinolony, imidazol a triazolová antimykotika, některá nesedativní antihistaminika (terfenadin, astemizol), cisaprid, flekainid, některá antimalarika a methadon (viz bod 4.3).
Nedoporučuje se souběžné užívání
Atazanavir/ritonavir
Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení dávkování atazanaviru/ritonaviru s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. Proto se společné podávání atazanaviru/ritonaviru a fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nedoporučuje (viz tabulka 1).
Didanosin
Společné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a didanosinu se nedoporučuje (viz tabulka 1).
Sofosbuvir/velpatasvir a sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
Současné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
a sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).
Léčivé přípravky vylučované ledvinami
Protože emtricitabin a tenofovir jsou primárně vylučovány ledvinami, společné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s léčivými přípravky, které snižují činnost ledvin nebo jsou kompetitory aktivní tubulární sekrece (např. cidofovir), může zvýšit sérové koncentrace emtricitabinu, tenofoviru a/nebo společně podávaných léčivých přípravků.
Je třeba se vyhnout užívání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s užíváním nefrotoxického léčivého přípravku současně nebo v nedávné době. Mezi ně kromě jiných patří aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin 2 (viz bod 4.4).
Prazikvantel
Souběžné použití s prazikvantelem se nedoporučuje vzhledem k významnému snížení plazmatické koncentrace prazikvantelu s rizikem selhání léčby v důsledku zvýšeného jaterního metabolismu. Je-li souběžné podávání nezbytné, je možné zvážit zvýšení dávky prazikvantelu.
Další interakce
Interakce mezi fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo jejími jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže (zvýšení je označeno „↑“, snížení
„↓“, beze změny „↔“, dvakrát denně „b.i.d.“, jednou denně „q.d.“ a jednou každých 8 hodin „q8h“). Jsou-li k dispozici, jsou v závorkách uvedeny 90% intervaly spolehlivosti.
Tabulka 1: Interakce mezi fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo jejími jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmins 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici (mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávání s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabin200 mg, tenofovir-disoproxil245 mg) |
| ANTIINFEKTIVA | ||
| HIV antivirotika | ||
| Inhibitory proteázy | ||
| Atazanavir/ritonavir/ tenofovir-disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) | Atazanavir:AUC: ↓ 25 % (↓ 42 až ↓ 3)Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 až ↑ 5)Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 až ↑ 10)Společné podávání atazanaviru/ritonaviru s tenofovirem mělo za následek zvýšenou expozici tenofoviru. Vyšší koncentrace tenofoviru by mohly potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně onemocnění ledvin. | Společné podávání atazanaviru/ritonaviru a fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil se nedoporučuje. |
| Atazanavir/ritonavir/ efavirenz(400 mg q.d./100 mg q.d/600 mg q.d., s jídlem) | Atazanavir (večer):AUC: ↔* (↓ 9 % až ↑ 10 %) Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 až ↑ 27)Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 až ↓ 51) | |
| Atazanavir/ritonavir/ efavirenz(400 mg q.d./200 mg q.d/600 mg q.d., s jídlem) | Atazanavir (večer):AUC: ↔*/** (↓ 10 % až ↑ 26 %) Cmax: ↔*/** (↓ 5 % až ↑ 26 %) Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 až ↑ 49) (indukce CYP3A4).* Při srovnání s atazanavirem 300 mg/ritonavirem 100 mg q.d. podaných večer bez efavirenzu. Tento pokles v Cmin atazanaviru by mohl negativně ovlivnit účinnost atazanaviru.** Založeno na historickém srovnání.Současné podávání efavirenzus atazanavirem/ritonavirem se nedoporučuje. | |
| Atazanavir/ritonavir/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Darunavir/ritonavir/ efavirenz(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)*nižší než doporučené dávky, u doporučených dávek se očekávají podobné nálezy | Darunavir:AUC: ↓ 13 %Cmin: ↓ 31 % Cmax: ↓ 15 %(indukce CYP3A4)Efavirenz:AUC: ↑ 21 %Cmin: ↑ 17 % Cmax: ↑ 15 %(inhibice CYP3A4) | Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil v kombinacis darunavirem/ritonavirem v dávce 800/100 mg jednou denně může véstk suboptimální koncentraci darunaviru Cmin. Pokud se fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil používáv kombinacis darunavirem/ritonavirem, musí se darunavir/ritonavir užívat v režimu 600/100 mg dvakrát denně.Darunavir/ritonavir se mají používat s opatrností |
| Darunavir/ritonavir/ tenofovir-disoproxil (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./245 mg q.d.)*nižší než doporučená dávka | Darunavir:AUC: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 22 %Cmin: ↑ 37 % | |
| Darunavir/ritonavir/ emtricitabin | Interakce nebyly studovány. Na základě různých cest eliminace se neočekávají žádné interakce. | v kombinaci s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil. Viz řádek ritonaviru níže. Monitorování renální funkce může být indikováno, zejménau pacientů s jiným základním systémovým onemocněním nebo onemocněním ledvin nebo u pacientů, kteří užívajínefrotoxické léky. |
| Fosamprenavir/ritonavir/ efavirenz(700 mg b.i.d./100 mg b. i.d./600 mg q.d.) | Žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. | Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxila fosamprenavir/ritonavir mohou být podávány současně bez úpravy dávky.Viz řádek ritonavir níže. |
| Fosamprenavir/ritonavir/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Fosamprenavir/ritonavir/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.) | Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Indinavir:AUC: ↓ 31 % (↓ 8 až ↓ 47)Cmin: ↓ 40 %Podobné snížení expozic indinaviru bylo pozorovánov případě, kdy byl indinavir 1 000 mg q8h podáván spolu s efavirenzem 600 mg q.d. (indukce CYP3A4)Společné podávání efavirenzu s nízkými dávkami ritonaviru v kombinaci s inhibitorem proteázy, viz bod o ritonaviru níže. | K dispozici nejsou dostatečné údaje pro určení doporučeného dávkování indinaviru, pokud se podává s fixní kombinacíefavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil. I když klinická významnost snížených koncentrací indinaviru nebyla stanovena, je třeba vzítv úvahu velikost pozorované farmakokinetické interakce při volbě léčebného režimu obsahujícího jak efavirenz, složku fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil, tak indinavir. |
| Indinavir/emtricitabin (800 mg q8h/200 mg q.d.) | Indinavir:AUC: ↔Cmax: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ | |
| Indinavir/tenofovir-disoproxil(800 mg q8h/245 mg q.d.) | Indinavir:AUC: ↔Cmax: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↔ | |
| Lopinavir/ritonavir/ tenofovir-disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) | Lopinavir/ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 32 % (↑ 25 až ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 až ↑ 66)Vyšší koncentrace tenofoviru by mohly potencovat nepříznivé účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch ledvin. | K dispozici nejsou dostatečné údaje k určení doporučeného dávkování pro lopinavir/ritonavir podávaný s fixní kombinacíefavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil. Současné podávání lopinaviru/ritonaviru a fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil se nedoporučuje. |
| Lopinavir/ritonavir ve formě měkkých tobolek nebo perorálního roztoku/efavirenzLopinavir/ritonavir ve formě tablet/efavirenz (400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) | Podstatný pokles expozice lopinaviru, což si vynutilo úpravu dávkování lopinaviru/ritonaviru. Při použitív kombinaci s efavirenzem a dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI), 533/133 mg lopinaviru/ritonaviru (měkké tobolky) dvakrát denně přineslo podobné plazmatické koncentrace lopinaviru ve srovnání s lopinavirem/ritonavirem (měkké tobolky) 400/100 mg dvakrát denně bez efavirenzu (historická data).Koncentrace lopinaviru: ↓ 3040 %Koncentrace lopinaviru: podobné kombinaci lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně bez efavirenzu. Úprava dávky lopinaviru/ritonaviru je potřebná při podávání s efavirenzem. Společné podávání efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinacis inhibitorem proteázy, viz bod o ritonaviru níže. | |
| Lopinavir/ritonavir/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Ritonavir/efavirenz (500 mg b.i.d./600 mg q.d.) | Ritonavir:Ráno AUC: ↑ 18 % (↑ 6 až ↑ 33) Večer AUC: ↔Ráno Cmax: ↑ 24 % (↑ 12 až ↑ 38) Večer Cmax: ↔Ráno Cmin: ↑ 42 % (↑ 9 až ↑ 86) Večer Cmin: ↑ 24 % (↑ 3 až ↑ 50)Efavirenz:AUC: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 34)Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 až ↑ 26)Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 až ↑ 46)(inhibice oxidačního metabolismu zprostředkovaného CYP)Když byl efavirenz podáván s ritonavirem 500 mg nebo 600 mg dvakrát denně, nebyla tato kombinace dobře snášena (objevily se například závrať, nauzea, parestezie a zvýšené hladiny jaterních enzymů). Nejsou k dispozici dostatečné údaje o snášenlivosti efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg, jednou nebo dvakrát denně). | Společné podávání ritonaviru v dávkách 600 mg a fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil se nedoporučuje. Pokud je fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil užíváns ritonavirem v nízkých dávkách, má se v důsledku farmakokinetických interakcí zvážit možnost zvýšení výskytu nežádoucích účinků souvisejících s efavirenzem. |
| Ritonavir/emtricitabin Interakce nebyly studovány. | ||
| Ritonavir/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Sachinavir/ritonavir/ efavirenz | Interakce nebyly studovány. Společné podávání efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinacis inhibitorem proteázy viz bod o ritonaviru výše. | Nejsou k dispozici dostatečné údaje k doporučení dávkování sachinaviru/ritonaviru, pokud je podáván s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil. Společné podávání sachinaviru/ritonaviru s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil se nedoporučuje. Použití fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil v kombinaci se sachinavirem jako jediného inhibitoru proteázy senedoporučuje. |
| Sachinavir/ritonavir/ tenofovir-disoproxil | Nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce, pokud byl tenofovir-disoproxil podáván současně se sachinavirem potencovaným ritonavirem. | |
| Sachinavir/ritonavir/ emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Antagonista CCR5 | ||
| Maravirok/efavirenz (100 mg b.i.d./600 mg q. d.) | Maravirok:AUC12h: ↓ 45 % (↓ 38 až ↓ 51)Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 až ↓ 62)Koncentrace efavirenzu nebyly měřeny, neočekává se žádný účinek | Viz souhrn údajů o přípravku týkající se léčivého přípravku obsahujícího maravirok. |
| Maravirok/tenofovir-disoproxil(300 mg b.i.d./245 mg q.d.) | Maravirok:AUC12h: ↔Cmax: ↔Koncentrace tenofoviru nebyly změřeny, neočekává se žádný účinek. | |
| Maravirok/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Inhibitor přenosu řetězce integrázou | ||
| Raltegravir/efavirenz (400 mg jednorázová dávka/-) | Raltegravir: AUC: ↓ 36 % C12h: ↓ 21 %Cmax: ↓ 36 % (indukce UGT1A1) | Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil raltegravir mohou být podávány současně bez úpravy dávky. |
| Raltegravir/tenofovir-disoproxil(400 mg b.i.d./-) | Raltegravir:AUC: ↑ 49 % C12h: ↑ 3 %Cmax: ↑ 64 %(mechanismus interakce není znám)Tenofovir: AUC: ↓ 10 % C12h: ↓ 13 %Cmax: ↓ 23 % | |
| Raltegravir/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| NRTI a NNRTI | ||
| NRTI/efavirenz | Nebyly provedeny specifické studie interakces efavirenzem a NRTI jinými než lamivudin, zidovudin a tenofovir-disoproxil. Klinicky významné interakce nebyly nalezeny a neočekávají se, protože NRTI jsou metabolizovány jinou cestou než efavirenz a je nepravděpodobné, že by soupeřily o stejné metabolické enzymy a cesty eliminace. | Vzhledem k podobnosti mezi lamivudinema emtricitabinem, složkou fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil, se nemá fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil podávat současně s lamivudinem (viz bod 4.4). |
| NNRTI/efavirenz | Interakce nebyly studovány. | Protože použití dvou NNRTI neprokázalo prospěch, pokud jde o účinnost a bezpečnost, současné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil a jiných NNRTIse nedoporučuje. |
| Didanosin/tenofovir-disoproxil | Společné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu má za následek 4060% nárůst systémové expozicedidanosinu. | Společné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil didanosinu se |
| Didanosin/efavirenz | Interakce nebyly studovány | |
| Didanosin/emtricitabin | Interakce nebyly studovány | nedoporučuje.Zvýšená systémová expozice didanosinu může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu.Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidya laktátové acidózy, někdy fatální. Souběžné podávání tenofovir-disoproxilua didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojovános významným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinufosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg souběžně podávané s tenofovir-disoproxilem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby infekce HIV-1. |
| Antivirotika proti hepatitidě C | ||
| Elbasvir/grazoprevir + efavirenz | Elbasvir:AUC: ↓ 54 %Cmax: ↓ 45 %(indukce CYP3A4 nebo P-gp – účinek na elbasvir)Grazoprevir:AUC: ↓ 83 %Cmax: ↓ 87 %(indukce CYP3A4 nebo P-gp – účinek na grazoprevir)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ | Souběžné podávání efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxilus elbasvirem/grazoprevirem je kontraindikováno, protože může způsobit oslabení virologické odpovědi na elbasvir/grazoprevir. Toto oslabení je důsledkem významného poklesu plazmatických koncentrací elbasviru/grazopreviru způsobeného indukcí CYP3A4 nebo P-gp. Další informaceo elbasviru/grazopreviru naleznete v souhrnu údajůo přípravku. |
| Glekaprevir/pibrentasvir/efavirenz | Předpokládáno: Glekaprevir: ↓ Pibrentasvir: ↓ | Souběžné podávání glekapreviru/pibrentasvirus efavirenzem, obsaženém ve fixníkombinaci efavirenz/emtricita bin/tenofovir-disoproxil, může výrazně snížit plazmatické koncentrace glekaprevirua pibrentasviru, což může vést ke snížení terapeutického účinku. Současné podávání glekapreviru/pibrentasvirus fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil se nedoporučuje. Další podrobnosti viz souhrn údajů o přípravku proglekaprevir/pibrentasvir. |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/te nofovir-disoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Ledipasvir:AUC: ↓ 34 % (↓ 41 až ↓ 25)Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 až ↑ 25)Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 až ↑ 24)Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310071: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:AUC: ↑ 98 % (↑ 77 až ↑ 123)Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 až ↑ 104)Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 až ↑ 197) | ||
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/te nofovir-disoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 až ↑ 67)GS-3310071:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir:AUC: ↓ 53 % (↓ 61 až ↓ 43)Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 až ↓ 36)Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 až ↓ 48)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Očekává se, že současné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxila sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxil apreviru sníží plazmatickou koncentraci velpatasiru a voxilapreviru. Současné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil se sofosbuvirem/velpatasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/v oxilaprevirem se nedoporučuje (bod 4.4). |
| Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:AUC: ↑ 81 % (↑ 68 až ↑ 94)Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 až ↑ 104)Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 až ↑ 143) | ||
| Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-disoproxil (600 mg/200 mg/245 mgq.d.) | Interakce zkoumány pouze s sofosbuvirem/velpatasvirem.Předpokládáno:Voxilaprevir:↓ |
| Sofosbuvir (400 mg q.d.)+efavirenz/emtricitabin/te nofovir-disoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 až ↑ 10)GS-3310071:AUC: ↔Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 až ↑ 16)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 až ↑ 45) Cmin: ↔ | Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil a sofosbuvir mohou být podávány současně bez úpravy dávky. |
| Antibiotika | ||
| Klarithromycin/efaviren z(500 mg b.i.d./400 mg q.d.) | Klarithromycin:AUC: ↓ 39 % (↓ 30 až ↓ 46)Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 35)14-hydroxymetabolit klarithromycinu: AUC: ↑ 34 % (↑ 18 až ↑ 53)Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 až ↑ 69)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 až ↑ 19) (indukce CYP3A4)Vyrážka se rozvinula u 46 % neinfikovaných dobrovolníků užívajících efavirenz a klarithromycin. | Klinická významnost těchto změn plazmatické hladiny klarithromycinu není známa. Mohou se zvážit alternativy ke klarithromycinu (např. azithromycin).Jiná makrolidová antibiotika, jako je erythromycin, nebyla studována spolu s kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil. |
| Klarithromycin/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Klarithromycin/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Antimykobakteriální léčiva | ||
| Rifabutin/efavirenz (300 mg q.d./600 mg q.d.) | Rifabutin:AUC: ↓ 38 % (↓ 28 až ↓ 47)Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46)Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 až ↓ 56)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 až ↑ 1) (indukce CYP3A4) | Denní dávka rifabutinu by se měla zvýšit o 50 %, jestliže se podává s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil. Zvažte zdvojení dávky rifabutinu v léčebných režimech, kdy se rifabutin podává dvakrát nebo třikrát týdně v kombinaci s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil. Klinický účinek této úpravy dávky nebyl adekvátně hodnocen. Při úpravě dávky je nutno zvážit individuální tolerancia virologickou odpověď (viz bod 5.2). |
| Rifabutin/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Rifabutin/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Rifampicin/efavirenz (600 mg q.d./600 mg q.d.) | Efavirenz:AUC: ↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 36)Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 až ↓ 28)Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46) (indukce CYP3A4 a CYP2B6) | Pokud je fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil užíván pacienty vážícími 50 kg nebo víces rifampicinem, může dalších 200 mg/den (800 mg celkem) efavirenzu poskytnout podobnou expozici efavirenzu, jaká je po denní dávce 600 mg při užívání bez rifampicinu.Klinický účinek této úpravy dávky nebyl adekvátně hodnocen. Při úpravě dávky se mají zvážit individuální tolerance a virologická odpověď (viz bod 5.2). Při podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil se nedoporučuježádná úprava dávky rifampicinu. |
| Rifampicin/tenofovir-disoproxil(600 mg q.d./245 mg q.d.) | Rifampicin:AUC: ↔Cmax: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↔ | |
| Rifampicin/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Antimykotika | ||
| Itrakonazol/efavirenz (200 mg b.i.d./600 mg q.d.) | Itrakonazol:AUC: ↓ 39 % (↓ 21 až ↓ 53)Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 až ↓ 51)Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 až ↓ 58)(snížení koncentrací itrakonazolu: indukce CYP3A4)Hydroxyitrakonazol:AUC: ↓ 37 % (↓ 14 až ↓ 55)Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 až ↓ 52)Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 až ↓ 60)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Vzhledem k tomu, že nelze doporučit dávkování pro itrakonazol podávaný spolu s fixní kombinacíefavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil, je třeba zvážit alternativní antimykotickou léčbu. |
| Itrakonazol/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Itrakonazol/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Posakonazol/efavirenz (-/400 mg q.d.) | Posakonazol:AUC: ↓ 50 %Cmax: ↓ 45 % (indukce UDP-G) | Je třeba se vyhýbat současnému podávání posakonazolu a fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil, pokud přínos nepřevyšuje potenciální rizikopro pacienta. |
| Posakonazol/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Posakonazol/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Vorikonazol/efavirenz (200 mg b.i.d./400 mg q.d.) | Vorikonazol:AUC: ↓ 77 %Cmax: ↓ 61 %Efavirenz:AUC: ↑ 44 %Cmax: ↑ 38 %(kompetitivní inhibice oxidačního metabolismu)Společné podávání standardních dávek efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikováno (viz bod 4.3). | Jelikož je fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil přípravek s fixní kombinací dávek, dávku efavirenzu nelze změnit; proto vorikonazol a fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil a nemohou být podávány současně. |
| Vorikonazol/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Vorikonazol/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Antimalarika | ||
| Artemether/lumefantrin/ efavirenz(tablety s obsahem 20/ 120 mg, 6 dávek po4 tabletách každá po dobu 3 dnů/600 mg q.d.) | Artemether:AUC: ↓ 51 %Cmax: ↓ 21 %Dihydroartemisinin (aktivní metabolit): AUC: ↓ 46 %Cmax: ↓ 38 %Lumefantrin:AUC: ↓ 21 %Cmax: ↔Efavirenz:AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukce CYP3A4) | Protože snížené koncentrace artemetheru, dihydroartemisininu či lumefantrinu mohou vést ke snížení antimalarického účinku, doporučuje se při souběžném podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxila artemetheru/lumefantrinu obezřetnost. |
| Artemether/lumefantrin/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Artemether/lumefantrin/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Atovachon a proguanil-hydrochlorid/efavirenz (250/100 mg jednotlivá dávka/600 mg každý den) | Atovachon:AUC: ↓ 75 % (↓ 62 až ↓ 84)Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 až ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43 % (↓ 7 až ↓ 65)Cmax: ↔ | Má se zabránit souběžnému podávání atovachonu/proguanilu s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil. |
| Atovachon a proguanil-hydrochlorid/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Atovachon a proguanil-hydrochlorid/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| ANTIKONVULZIVA | ||
| Karbamazepin/efavirenz (400 mg q.d./600 mg q.d.) | Karbamazepin:AUC: ↓ 27 % (↓ 20 až ↓ 33)Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 až ↓ 24)Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 až ↓ 44)Efavirenz:AUC: ↓ 36 % (↓ 32 až ↓ 40)Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 až ↓ 26)Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 až ↓ 53)(snížení koncentrací karbamazepinu: indukce CYP3A4; snížení koncentrací efavirenzu: indukce CYP3A4a CYP2B6)Společné podávání vyšších dávek efavirenzu ani karbamazepinu nebylo studováno. | Nejsou k dispozici dostatečné údaje k doporučení dávkování fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxils karbamazepinem. Je třeba zvážit alternativní antikonvulzivum. Plazmatické hodnoty karbamazepinu se mají periodicky sledovat. |
| Karbamazepin/ emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Karbamazepin/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Fenytoin, fenobarbitala jiná antikonvulziva než substráty izozymů CYP | Nebyly studovány interakce s efavirenzem, emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem. Existuje potenciál pro snížení nebo zvýšení plazmatických koncentrací fenytoinu, fenobarbitalu a dalších antikonvulziv, které jsou substráty izoenzymů CYPs efavirenzem. | Pokud se fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil podává současně s antikonvulzivem, které je substrátem izozymů CYP, má se provádět pravidelné sledování hladinantikonvulziva. |
| Kyselina valproová/efavirenz(250 mg b.i.d./600 mg q. d.) | Žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku efavirenzu. Omezené údaje naznačují, že neexistuje žádný klinicky významný účinek na farmakokinetikukyseliny valproové. | Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil a kyselina valproová se mohou podávat současně bez úpravy dávky. Pacienty je třeba sledovat s ohledem na kontrolu vzniku záchvatů. |
| Kyselina valproová/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Kyselina valproová/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Vigabatrin/efavirenz Gabapentin/efavirenz | Interakce nebyly studovány. Klinicky významné interakce se neočekávají, protože vigabatrin a gabapentin jsou vylučovány výlučně nezměněny močí a je nepravděpodobné, že by soutěžily o stejné metabolickéenzymy a cesty eliminace jako efavirenz. | Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil a vigabatrin nebo gabapentin se mohou podávat současně bez úpravy dávky. |
| Vigabatrin/emtricitabinGabapentin/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Vigabatrin/tenofovir-disoproxilGabapentin/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| ANTIKOAGULANCIA | ||
| Warfarin/efavirenz Acenokumarol/efavirenz | Interakce nebyly studovány. Plazmatické koncentracea účinky warfarinu nebo acenokumarolu se efavirenzem potenciálně zvyšují nebo snižují. | V případě současného podávání s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil může být úprava dávky warfarinu neboacenokumarolu nutná. |
| ANTIDEPRESIVA | ||
| Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) | ||
| Sertralin/efavirenz(50 mg q.d./600 mg q.d.) | Sertralin:AUC: ↓ 39 % (↓ 27 až ↓ 50)Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 až ↓ 40)Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 až ↓ 58) Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 až ↑ 16)Cmin: ↔(indukce CYP3A4) | Pokud se podává společně s fixní kombinacíefavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil má se dávka sertralinu zvýšit podle klinické odpovědi. |
| Sertralin/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Sertralin/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Paroxetin/efavirenz(20 mg q.d./600 mg q.d.) | Paroxetin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil a paroxetin se mohou podávat společně bez úpravy dávky. |
| Paroxetin/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Paroxetin/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Fluoxetin/efavirenz | Interakce nebyly studovány. Protože fluoxetin má podobný metabolický profil jako paroxetin, tj. silnýinhibiční účinek na CYP2D6, očekává se podobná nepřítomnost interakce i u fluoxetinu. | Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil a fluoxetin se mohou podávat společně bez úpravy dávky. |
| Fluoxetin/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Fluoxetin/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Norepinefrin a inhibitor zpětného vychytávání dopaminu | ||
| Bupropion/efavirenz [150 mg jedorázová dávka (postupně uvolňovaná)/600 mg každý den] | Bupropion:AUC: ↓ 55 % (↓ 48 až ↓ 62)Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 47)Hydroxybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50 % (↑ 20 až ↑ 80) (indukce CYP2B6) | Zvýšení dávkování bupropionu by mělo být prováděno v závislosti na klinické odpovědi, ale maximální doporučená dávka bupropionu by neměla být překročena. Pro efavirenz není nezbytná žádná úprava dávek. |
| Bupropion/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Bupropion/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| KARDIAKA | ||
| Blokátory kalciových kanálů | ||
| Diltiazem/efavirenz (240 mg q.d./600 mg q.d.) | Diltiazem:AUC: ↓ 69 % (↓ 55 až ↓ 79)Cmax: ↓ 60 % (↓ 50 až ↓ 68)Cmin: ↓ 63 % (↓ 44 až ↓ 75)Desacetyl-diltiazem:AUC: ↓ 75 % (↓ 59 až ↓ 84)Cmax: ↓ 64 % (↓ 57 až ↓ 69)Cmin: ↓ 62 % (↓ 44 až ↓ 75)N-monodesmethyl-diltiazem:AUC: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52)Cmax: ↓ 28 % (↓ 7 až ↓ 44)Cmin: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52)Efavirenz:AUC: ↑ 11 % (↑ 5 až ↑ 18)Cmax: ↑ 16 % (↑ 6 až ↑ 26)Cmin: ↑ 13 % (↑ 1 až ↑ 26) (indukce CYP3A4)Nárůst farmakokinetických parametrů efavirenzu není považován za klinicky významný. | Úpravy dávky diltiazemu, pokud se podává společně s fixní kombinacíefavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil, by se měly řídit klinickou odpovědí (viz souhrn údajů o přípravku pro diltiazem). |
| Diltiazem/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Diltiazem/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Verapamil, felodipin, nifedipin a nikardipin | Interakce s efavirenzem, emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem nebyly studovány. Pokud se efavirenz podává společně s blokátorem kalciových kanálů, který je substrátem enzymu CYP3A4, existuje potenciál pro redukci plazmatických koncentrací blokátoru kalciových kanálů. | Úpravy dávky blokátorů kalciových kanálů, pokud se podává společně s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil, se mají řídit klinickou odpovědí (viz súdajů o přípravku problokátory kalciových kanálů). |
| HYPOLIPIDEMIKA | ||
| Inhibitory HMG Co-A reduktázy | ||
| Atorvastatin/efavirenz (10 mg q.d./600 mg q.d.) | Atorvastatin:AUC: ↓ 43 % (↓ 34 až ↓ 50)Cmax: ↓ 12 % (↓ 1 až ↓ 26)2-hydroxyatorvastatin:AUC: ↓ 35 % (↓ 13 až ↓ 40)Cmax: ↓ 13 % (↓ 0 až ↓ 23)4-hydroxyatorvastatin:AUC: ↓ 4 % (↓ 0 až ↓ 31)Cmax: ↓ 47 % (↓ 9 až ↓ 51)Celkové aktivní inhibitory HMG Co-A reduktázy: AUC: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 41)Cmax: ↓ 20 % (↓ 2 až ↓ 26) | Hladiny cholesterolu se mají pravidelně monitorovat. Při současném podávání s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil může být nutná úprava dávky atorvastatinu (viz souhrn údajů o přípravku pro atorvastatin). |
| Atorvastatin/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Atorvastatin/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Pravastatin/efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) | Pravastatin:AUC: ↓ 40 % (↓ 26 až ↓ 57)Cmax: ↓ 18 % (↓ 59 až ↑ 12) | Hladiny cholesterolu se mají pravidelně monitorovat. Při současném podávání s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil může být nutná úprava dávky pravastatinu (viz souhrn údajů o přípravku propravastatin). |
| Pravastatin/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Pravastatin/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Simvastatin/efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) | Simvastatin:AUC: ↓ 69 % (↓ 62 až ↓ 73)Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 až ↓ 79)Kyselina simvastatinová:AUC: ↓ 58 % (↓ 39 až ↓ 68)Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 až ↓ 58)Celkové aktivní inhibitory HMG Co-A reduktázy: AUC: ↓ 60 % (↓ 52 až ↓ 68)Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 až ↓ 78) (indukce CYP3A4)Společné podávání efavirenzu s atorvastatinem, pravastatinem nebo simvastatinem neovlivnilo hodnoty AUC nebo Cmax efavirenzu. | Hladiny cholesterolu by se měly pravidelně monitorovat.Při současném podávání s fixní kombinacíefavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil může být nutná úprava dávky simvastatinu (viz souhrn údajů o přípravku pro simvastatin). |
| Simvastatin/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Simvastatin/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Rosuvastatin/efavirenz | Interakce nebyly studovány. Rosuvastatin je převážně vylučován nezměněn stolicí, a proto se interakces efavirenzem neočekává. | Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil a rosuvastatin mohou být podávány současně bez úpravy dávky. |
| Rosuvastatin/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Rosuvastatin/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA | ||
| Perorální: Ethinylestradiol + norgestimát/efavirenz (0,035 mg+0,25 mgq.d./600 mg q.d.) | Ethinylestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 až ↓ 25)Norelgestromin (aktivní metabolit): AUC: ↓ 64 % (↓ 62 až ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 až ↓ 52)Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 až ↓ 85)Levonorgestrel (aktivní metabolit): AUC: ↓ 83 % (↓ 79 až ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 až ↓ 83)Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 až ↓ 90) (indukce metabolismu)Efavirenz: žádná klinicky významná interakce. Klinická významnost těchto účinků není známa. | Kromě hormonální antikoncepce musí být použita spolehlivá metoda bariérové antikoncepce (viz bod 4.6). |
| Ethinylestradiol/ tenofovir-disoproxil (-/245 mg q.d.) | Ethinylestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↔ | |
| Norgestimat/ethinylestradiol/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Injekce:Depotní medroxyprogesteron-acetát (DMPA)/efavirenz (150 mg i.m. jednorázová dávka DMPA) | V 3měsíční studii hodnotící lékové interakce nebyly nalezeny žádné významné rozdíly ve farmakokinetice MPA mezi subjekty, které dostávaly antiretrovirovou léčbu obsahující efavirenz, a subjekty bez antiretrovirové léčby. Podobné výsledky byly nalezeny jinými zkoušejícími, i když byly plazmatické hladiny MPA ve druhé studii proměnlivější. V obou studiích zůstaly plazmatické hladiny progesteronu u subjektů, které dostávaly efavirenz a DMPA, na nízké úrovni, což jev souladu se supresí ovulace. | Vzhledem k omezeným informacím je nutné vedle podávání hormonální antikoncepce používat spolehlivou bariérovou metodu antikoncepce (viz bod 4.6). |
| DMPA/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| DMPA/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Implantát: Etonogestrel/efavirenz | Lze očekávat sníženou expozici etonogestrelu (indukce CYP3A4). Po uvedení na trh se objevily občasné zprávy o selhání antikoncepce při podávání etonogestrelu upacientů exponovaných efavirenzu. | Vedle hormonální antikoncepce je nutné používat spolehlivou bariérovou metodu antikoncepce (viz bod 4.6). |
| Etonogestrel/tenofovirdisoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
| Etonogestrel/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| IMUNOSUPRESIVA | ||
| Imunosupresiva metabolizovaná prostřednictvím CP3A4 (například cyklosporin, takrolimus,sirolimus)/efavirenz | Interakce nebyly studovány.↓ expozice imunosupresiv může být očekávána (indukce cytochromu CYP3A4).U těchto imunosupresiv se neočekává vliv na expozici efavirenzu. | Mohou být vyžadovány úpravy dávkování imunosupresiva. Při zahájení nebo ukončení léčby fixní kombinacíefavirenz/emtricitabin/tenofov |
| Takrolimus/emtricitabin/ tenofovir-disoproxil(0,1 mg/kgq.d./200 mg/245 mg q.d.) | Takrolimus:AUC: ↔Cmax: ↔ C24h: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ C24h: ↔Tenofovir-disoproxil: AUC: ↔Cmax: ↔ C24h: ↔ | ir-disoproxil se doporučuje podrobné monitorování koncentrací imunosupresiv po dobu minimálně dvou týdnů (do dosažení stabilních koncentrací). |
| OPIÁTY | ||
| Methadon/efavirenz(35-100 mg q.d./600 mg q.d.) | Methadon:AUC: ↓ 52 % (↓ 33 až ↓ 66)Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 až ↓ 59) (indukce CYP3A4)Studie u pacientů infikovaných HIV dostávajících intravenózní léčiva, společné podávání efavirenzus methadonem vedlo ke snížení plazmatických hladin methadonu a k abstinenčním příznakům. Aby byly abstinenční příznaky zmírněny, byla dávka methadonu zvýšena průměrně o 22 %. | Má se zabránit souběžnému podávánís efavirenz/emtricitabin/tenofo vir-disoproxilem vzhledemk riziku prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.3). |
| Methadon/tenofovir-disoproxil(40-110 mg q.d./245 mg q.d.) | Methadon:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | |
| Methadon/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Buprenorfin/naloxon/ efavirenz | Buprenorfin:AUC: ↓ 50 %Norbuprenorfin:AUC: ↓ 71 %Efavirenz:Žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. | Navzdory poklesu expozice buprenorfinu se u žádného pacienta nevyskytly abstinenční příznaky. Úprava dávky buprenorfinu nemusí být nutná, pokud se současně podává s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil. |
| Buprenorfin/naloxon/Eemtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Buprenorfin/naloxon/tenofovir-disoproxil | Interakce nebyly studovány. | |
1 Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Žádné klinicky významné farmakokinetické interakce se nevyskytly, když byl efavirenz podáván spolu s azithromycinem, cetirizinem, fosamprenavirem/ritonavirem, lorazepamem, zidovudinem, antacidy s hydroxidem hlinitým/hořečnatým, famotidinem nebo flukonazolem. Potenciál pro interakce s efavirenzem a jinými azolovými antimykotiky, jako je ketokonazol, nebyl studován.
Nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce, když byl emtricitabin podáván se stavudinem, zidovudinem nebo famciklovirem. Nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce, když byl tenofovir-disoproxil podáván společně s emtricitabinem nebo
ribavirinem.
Ženy ve fertilním věku (viz níže a bod 5.3)
Ženy užívající fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se mají vyhnout těhotenství. Ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil podstoupit těhotenský test.
Antikoncepce u mužů a žen
Vždy je třeba použít bariérovou antikoncepci v kombinaci s jinými metodami antikoncepce (například perorální nebo jinou hormonální antikoncepcí, viz bod 4.5) během léčby fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. Vzhledem k dlouhému poločasu efavirenzu se doporučuje používat vhodné antikoncepční prostředky ještě 12 týdnů po vysazení fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil.
Těhotenství
Efavirenz
Bylo sedm retrospektivních hlášení, která odpovídala nálezu vad neurální trubice, včetně meningomyelokély, všechna u matek vystavených v prvním trimestru režimům zahrnujícím efavirenz (s výjimkou jakýchkoli tablet s fixní kombinací dávek obsahujících efavirenz). U tablety s fixní kombinací dávek obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil byly hlášeny dva další případy (1 prospektivní a 1 retrospektivní) včetně příhod, které odpovídaly nálezu vad neurální trubice. Příčinná souvislost těchto příhod s podáním efavirenzu nebyla stanovena, přičemž společný jmenovatel není znám. Jelikož k vadám neurální trubice dochází během prvních 4 týdnů vývoje plodu (kdy se nervová trubice uzavírá), toto potenciální riziko by se týkalo žen vystavených efavirenzu
v prvním trimestru těhotenství.
Registr těhotenství vystavených antiretrovirovým látkám (Antiretrovirový těhotenský registr - APR) obdržel do července 2013 prospektivní hlášení o 904 těhotenstvích, která byla v prvním trimestru vystavena režimům zahrnujícím efavirenz, jenž vedla k 766 porodům živých dětí. U jednoho dítěte byla hlášena vada neurální trubice, přičemž četnost a charakter jiných vrozených vad byly podobné jako u dětí, které byly vystaveny režimům neobsahujícím efavirenz, i u dětí s HIV negativními kontrolními nálezy. Incidence vad neurální trubice v celkové populaci se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 1 případu na 1 000 živě narozených dětí.
Malformace byly pozorovány u plodů opic léčených efavirenzem (viz bod 5.3).
Emtricitabin a tenofovir-disoproxil
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen (více než 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační nebo fetální/neonatální toxické účinky spojené s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu při podávání emtricitabinu
a tenofovir-disoproxilu (viz bod 5.3).
Fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá být používán během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil.
Kojení
Bylo prokázáno, že efavirenz, emtricitabin a tenofovir jsou vylučovány do mateřského mléka. Informace o účincích efavirenzu, emtricitabinu a tenofoviru na novorozence/kojené děti jsou nedostatečné.
Nelze vyloučit riziko pro novorozence. Fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá být užíván během kojení.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje o účincích fixní kombinace dávek efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu na člověka. Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky efavirenzu, emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu na fertilitu.
Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Avšak během léčby efavirenzem, emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem byly hlášeny závratě. Efavirenz může také způsobit zhoršenou koncentraci a/nebo somnolenci. Pacienti mají být poučeni, že pokud u sebe zjistí uvedené příznaky, nemají vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů.
Souhrn bezpečnostního profilu
Kombinace efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu byla hodnocena u 460 pacientů buď jako fixní kombinace dávek efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu (studie AI266073) nebo jako komponenty (studie GS-01-934). Nežádoucí účinky byly většinou v souladu s těmi, které byly pozorovány v předchozích studiích jednotlivých komponentů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které byly považovány za možná nebo pravděpodobně spojené s užíváním kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů léčených po dobu až 48 týdnů ve studii AI266073, byly psychiatrické poruchy (16 %), poruchy nervového systému (13 %) a gastrointestinální poruchy (7 %).
Byly hlášeny závažné kožní reakce, jako jsou Stevensův-Johnsonův syndrom a erythema multiforme; neuropsychiatrické nežádoucí účinky (včetně závažné deprese, spáchání sebevraždy, chování podobného psychóze, záchvatů); závažné hepatální příhody; pankreatitida a laktátová acidόza (někdy fatální).
Vzácně byly hlášeny také poruchy funkce ledvin, renální selhání a méně časté případy proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (zřídka přispívající k frakturám). Monitorování funkce ledvin se doporučuje u pacientů léčených fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz bod 4.4).
Přerušení léčby kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů infikovaných současně HIV a HBV může být spojeno se závažnými akutními exacerbacemi hepatitidy (viz bod 4.4).
Podávání fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s jídlem může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 5.2).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky z klinické studie a zkušenosti po uvedení přípravku na trh s kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a jednotlivými složkami této kombinace v antiretrovirové kombinované terapii jsou uvedeny v tabulce 2 níže podle tříd orgánových systémů, frekvence
a komponent/y kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, které jsou považovány za příčinu vzniku nežádoucích účinků. U jednotlivých skupin frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Frekvence jsou uváděny jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
Nežádoucí účinky spojené s podáním fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil Nežádoucí účinky, které se objevily během léčby a jsou považovány za možná či pravděpodobně spojené s užíváním kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil hlášené během studie AI266073 (více než 48 týdnů; n=203), které nebyly spojeny s žádným z jednotlivých komponentů kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, zahrnují:
Časté:
-
anorexie
Méně časté:
-
sucho v ústech
-
nesouvislá řeč
-
zvýšená chuť k jídlu
-
snížené libido
-
myalgie
| Efavirenz | Emtricitabin | Tenofovir-disoproxil | |
| Poruchy krve a lymfatického systému: | |||
| Časté | neutropenie | ||
| Méněčasté | anémie1 | ||
| Poruchy imunitního systému: | |||
| Časté | alergická reakce | ||
| Méněčasté | hypersenzitivita | ||
| Poruchy metabolismu a výživy: | |||
| Velmičasté | hypofosfatemie2 | ||
| Časté | hypertriacylglycerolemie3 | hyperglykemie,hypertriacylglycerolemie | |
| Méně časté | hypercholesterolemie3 | hypokalemie2 | |
| Vzácné | laktátováacidόza | ||
| Psychiatrické poruchy: | |||
| Časté | deprese (vážná u 1,6 %)3, úzkost3, abnormální sny3,insomnie3 | abnormální sny, insomnie | |
| Méně časté | sebevražedné pokusy3, sebevražedné myšlenky3, psychóza3, mánie3, paranoia3, halucinace3, euforie3, afektivní labilita3, zmatenost3,agresivita4, katatonie3 | ||
| Vzácné | dokonaná sebevražda3,4,bludy3,4, neuróza3,4 | ||
| Poruchy nervového systému: | |||
| Velmi časté | bolest hlavy | závratě | |
| Časté | poruchy cerebelární koordinace a rovnováhy3, somnolence (2,0 %)3,bolest hlavy (5,7 %)3, | závratě | bolest hlavy |
| Efavirenz | Emtricitabin | Tenofovir-disoproxil | |
| poruchy pozornosti(3,6 %)3, závratě (8,5 %)3 | |||
| Méně časté | křeče3, amnézie3, abnormální myšlenky3, ataxie3, abnormální koordinace3,agitovanost3, tremor | ||
| Poruchy oka: | |||
| Méněčasté | rozmazané vidění | ||
| Poruchy ucha a labyrintu: | |||
| Méněčasté | tinitus, vertigo | ||
| Cévní poruchy: | |||
| Méně časté | zrudnutí | ||
| Gastrointestinální poruchy: | |||
| Velmičasté | průjem, nauzea | průjem,zvracení, nauzea | |
| Časté | průjem, zvracení, bolest břicha, nauzea | zvýšená hladina amylázy včetně zvýšené hladiny pankreatické amylázy, zvýšená hladina lipázyv séru, zvracení, bolestbřicha, dyspepsie | bolest břicha, břišní distenze, flatulence |
| Méněčasté | pankreatitida | pankreatitida | |
| Poruchy jater a žlučových cest: | |||
| Časté | zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST), zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina gama-glutamyltransferáza(GGT) | zvýšená hladina AST v séru a/nebo zvýšená hladina ALT v séru, hyperbilirubinemie | zvýšené hladiny aminotransferáz |
| Méněčasté | akutní hepatitida | ||
| Vzácné | selhání jater3,4 | hepatická steatóza,hepatitida | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně: | |||
| Velmi časté | vyrážka (středně závažná- závažná, 11,6 %; všechny stupně, 18 %)3 | vyrážka | |
| Časté | pruritus | vezikulobulózní vyrážka, pustulární vyrážka, makulopapulární vyrážka, vyrážka, pruritus, urtikarie, zbarvení kůže (zvýšenápigmentace)1 | |
| Méně časté | Stevensův-Johnsonův syndrom, erythemamultiforme3, závažná vyrážka (< 1 %) | angioedém4 | |
| Vzácné | fotoalergická dermatitida | angioedém | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: | |||
| Efavirenz | Emtricitabin | Tenofovir-disoproxil | |
| Velmičasté | zvýšená hladinakreatinkinázy | ||
| Méněčasté | rhabdomyolýza2,svalová slabost2 | ||
| Vzácné | osteomalacie (projevuje se bolestmi kostía zřídka přispívá k frakturám)2,4,myopatie2 | ||
| Poruchy ledvin a močových cest: | |||
| Méně časté | zvýšení hladiny kreatininu, proteinurie, proximální renální tubulopatie včetně Fanconihosyndromu | ||
| Vzácné | selhání ledvin (akutní a chronické), akutní tubulární nekróza, nefritida, (včetně akutní intersticiální nefritidy4), nefrogenní diabetesinsipidus | ||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu: | |||
| Méněčasté | gynekomastie | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: | |||
| Velmičasté | astenie | ||
| Časté | únava | bolest, astenie | |
1 Anémie byla častá a zbarvení kůže (zvýšená pigmentace) bylo velmi časté, když byl emtricitabin podán pediatrickým pacientům.
2 K tomuto nežádoucímu účinku může dojít v důsledku proximální renální tubulopatie. Nepovažuje se za příčinně související s léčbou tenofovir-disoproxilem bez existence tohoto onemocnění.
3 Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků k získání více informací.
4 Tento nežádoucí účinek byl zjištěn z postmarketingových sledování po uvedení přípravku na trh buď u efavirenzu, emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu. Kategorie četnosti byla získána ze statistických výpočtů na základě celkového počtu pacientů léčených efavirenzem během klinických studií (n=3 969) nebo vystavených emtricitabinu během randomizovaných kontrolovaných klinických studií (n=1 563) nebo vystavených tenofovir-disoproxilu během randomizovaných kontrolovaných klinických studií (n=7 319).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vyrážka
Během klinických studií s efavirenzem byly vyrážky obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní výsevy, které se objevily během prvních dvou týdnů po zahájení léčby efavirenzem. U většiny pacientů vyrážka odezněla do jednoho měsíce od zahájení léčby efavirenzem. U pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli vyrážce, může být fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil znovu podána. Při opětovném zahájení léčby fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se doporučují vhodná antihistaminika a/nebo kortikosteroidy.
Psychiatrické symptomy
Pacienti s psychiatrickou poruchou v anamnéze mají zřejmě větší riziko závažných psychiatrických nežádoucích účinků uvedených ve sloupci efavirenz v tabulce 2.
Neurologické symptomy
Neurologické symptomy jsou časté u efavirenzu, jednoho z komponentů fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. U klinických kontrolovaných studií s efavirenzem byly neurologické symptomy střední až závažné intenzity pociťovány u 19 % (závažné 2 %) pacientů a 2 % pacientů ukončilo léčbu v důsledku těchto symptomů. Obvykle začínají během prvního nebo druhého dne léčby efavirenzem a obecně odeznívají po prvních dvou až čtyřech týdnech. Mohou se vyskytnout častěji, když je fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil užívána současně s jídlem, případně kvůli zvýšené plazmatické hladině efavirenzu (viz bod 5.2). Zdá se, že podávání před spaním zlepšilo snášenlivost těchto symptomů (viz bod 4.2).
Jaterní selhání po efavirenzu
Jaterní selhání po uvedení přípravku na trh, včetně u pacientů bez předchozího jaterního onemocnění či jiných známých rizikových faktorů, bylo někdy charakterizováno fulminantním průběhem, který
v některých případech měl za následek transplantaci nebo úmrtí.
Porucha funkce ledvin
Jelikož fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil může způsobit poškození ledvin, doporučuje se monitorovat funkci ledvin (viz body 4.4 a 4.8 souhrn bezpečnostního profilu).
Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti
s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léčivými přípravky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.4).
Laktátová acidóza
Byly hlášeny případy laktátové acidózy u tenofovir-disoproxilu samotného nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky. Pacienti s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti s dekompenzovaným jaterním onemoněním (CPT, třída C) (viz bod 4.3) nebo pacienti užívající souběžné podávané léčivé přípravky, o nichž je známo, že laktátovou acidózu vyvolávají, jsou ve zvýšené míře ohroženi závažnou laktátovou acidózou během léčby tenofovir-disoproxilem, včetně fatálních následků.
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukosy v krvi (viz bod 4.4).
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní insuficiencí v době zahájení CART se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza
Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí CART. Jejich frekvence je neznámá (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
K dispozici nejsou dostatečné údaje ohledně podávání přípravku dětem a dospívajícím mladším 18 let. Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se u této populace nedoporučuje (viz bod
4.2).
Jiné zvláštní populace
Starší pacienti
Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena u pacientů starších 65 let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost, že u nich dojde ke snížení funkce jater nebo ledvin, proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě starších pacientů fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz bod 4.2).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Jelikož může tenofovir-disoproxil způsobit renální toxicitu, doporučuje se všech pacientů s poruchou ledvin, kteří jsou léčeni fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, pečlivě sledovat funkci ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).
Pacienti se souběžnou infekcí HIV/HBV nebo HCV
Pouze malý počet pacientů měl souběžnou infekci HBV (n = 13) nebo HCV (n = 26) ve studii GS-01-934. Profil nežádoucích účinků efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu u pacientů se souběžnou infekcí HIV/HBV nebo HIV/HCV byl podobný profilu, který byl pozorován u pacientů
s infekcí HIV bez souběžné infekce. Jak by se však dalo očekávat u této populace pacientů, ke zvýšené hladině AST a ALT docházelo mnohem častěji než u běžné populace s infekcí HIV.
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů s infekcí HIV se souběžnou infekcí HBV může po přerušení léčby dojít k výskytu klinických a laboratorních příznaků hepatitidy (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Symptomy
Někteří pacienti, kteří omylem užili 600 mg efavirenzu dvakrát denně, hlásili zvýšený výskyt neurologických symptomů. Jeden pacient pociťoval mimovolné svalové kontrakce.
Léčba
Jestliže dojde k předávkování, musí být u pacienta sledován výskyt příznaků toxicity (viz bod 4.8) a podle potřeby se musí aplikovat standardní podpůrná léčba.
Odstranění neabsorbovaného efavirenzu lze napomoci podáním živočišného uhlí. Pro předávkování efavirenzem neexistuje specifické antidotum. Protože se efavirenz silně váže na proteiny, není pravděpodobné, že by dialýza odstranila významné množství efavirenzu z krve.
Hemodialýzou lze odstranit až 30 % dávky emtricitabinu a přibližně 10 % dávky tenofoviru. Není známo, zda emtricitabin nebo tenofovir mohou být odstraněny peritoneální dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL KRKA 600MG/200MG/245MG
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR06.
Mechanismus působení a farmakodynamické účinky
Efavirenz je NNRTI pro HIV-1. Efavirenz nekompetitivně inhibuje reverzní transkriptázu (RT) HIV-1 a významně neinhibuje RT viru lidské imunodeficience 2 (HIV-2) ani polymerázy buněčné kyseliny deoxyribonukleové (DNA) (α, β, γ a δ). Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil se konvertuje in vivo na tenofovir, nukleosidový monofosfát, (nukleotid), analog adenosinmonofosfátu.
Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy a vytvářejí trifosfát emtricitabinu a difosfát tenofoviru. In vitro studie ukázaly, že emtricitabin i tenofovir mohou být zcela fosforylované, když se spolu kombinují v buňkách. Trifosfát emtricitabinu a difosfát tenofoviru kompetitivně inhibují reverzní transkriptázu HIV-1, což má za následek terminaci řetězce DNA.
Trifosfát emtricitabinu i difosfát tenofoviru jsou slabými inhibitory polymeráz savčí DNA a nebyla prokázána mitochondriální toxicita in vitro ani in vivo.
Srdeční elektrofyziologie
Účinek efavirenzu na interval QTc byl hodnocen v otevřené, pozitivně a placebem kontrolované, zkřížené studii QT s jednou fixní sekvencí se 3 fázemi a 3 léčbami u 58 zdravých subjektů
s polymorfismem CYP2B6. Průměrná hodnota Cmax pro efavirenz u subjektů s genotypem
CYP2B6 *6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů byla 2,25násobná oproti průměrné hodnotě Cmax pozorované u subjektů s genotypem CYP2B6 *1/*1. Byl pozorován pozitivní vztah mezi koncentrací efavirenzu a prodloužením intervalu QTc. Na základě vztahu koncentrace a QTc jsou průměrné prodloužení intervalu QTc a horní hranice 90% intervalu spolehlivosti 8,7 ms a 11,3 ms
u subjektů s genotypem CYP2B6*6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů (viz bod 4.5).
Antivirová aktivita in vitro
Efavirenz prokázal antivirovou aktivitu proti většině vývojově nepříbuzných izolátů B (subtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J a N), ale měl sníženou antivirovou aktivitu proti virům skupiny O. Emtricitabin vykázal antivirovou aktivitu proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F a G HIV-1. Tenofovir vykázal antivirový účinek proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F, G a O HIV-1. Jak emtricitabin, tak tenofovir vykázaly specifické působení proti kmenům HIV-2 a antivirový účinek proti HBV.
V kombinačních studiích hodnotících in vitro antivirovou aktivitu efavirenzu a emtricitabinu společně, efavirenzu a tenofoviru společně a emtricitabinu a tenofoviru společně byly pozorovány aditivní až synergické antivirové účinky.
Rezistence
Rezistence na efavirenz může být selektována in vitro a má za následek jednoduchou nebo vícenásobnou substituci aminokyselin u HIV-1 RT, včetně L100I, V108I, V179D a Y181C. Nejčastěji pozorovanou RT substitucí byla K103N u virových izolátů od pacientů, u kterých došlo během klinické studie efavirenzu k nárůstu virové nálože. Byly také pozorovány substituce na RT pozicích 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, ale s nižší frekvencí a často jen v kombinaci s K103N. Profily zkřížené rezistence pro efavirenz, nevirapin a delavirdin in vitro demonstrovaly, že substituce K103N přináší ztrátu citlivosti ke všem třem NNRTI.
Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a NRTI je nízký díky různým cílovým vazebným místům a mechanismu působení. Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a PI je nízký kvůli různým cílovým enzymům.
In vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla pozorována rezistence na emtricitabin nebo
tenofovir, z důvodu substituce M184V nebo M184I v RT pro emtricitabin nebo substituce K65R v RT tenofovir. Viry s mutací M184V/I rezistentní na emtricitabin byly křížově rezistentní
na lamivudin, ale podržely si senzitivitu k didanosinu, stavudinu, tenofoviru a zidovudinu. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo didanosinem a má za následek sníženou citlivost k těmto lékům plus lamivudinu, emtricitabinu a tenofoviru. Tenofovir-disoproxil se nesmí používat u pacientů s HIV-1 s mutací K65R. Obě mutace, K65R i M184V/I, zůstávají plně vnímavé
k efavirenzu. Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir.
Pacienti s HIV-1 vykazující tři nebo více mutací spojených s thymidinovým analogem (TAM), které zahrnovaly substituci M41L nebo L210W v RT, vykázaly sníženou citlivost na tenofovir-disoproxil.
Rezistence in vivo (pacienti dříve neléčení antiretrovirotiky)
V otevřené randomizované klinické studii trvající 144 týdnů (GS-01-934) u pacientů dříve neléčených antiretrovirotiky, ve které byl použit efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil jako jednotlivé přípravky (nebo jako efavirenz a fixní kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu v 96. až 144. týdnu), byla provedena genotypizace na plazmatických HIV-1 izolátech všech pacientů s potvrzenou hodnotou HIV RNA > 400 kopií/ml ve 144. týdnu nebo s časným vyřazením léčiv ze studie
(viz bod Klinické zkušenosti). Do 144. týdne:
-
Mutace M184V/I se objevila u 2/19 (10,5 %) izolátů analyzovaných od pacientů ve skupině efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir-disoproxil a u 10/29 (34,5 %) izolátů analyzovaných ze skupiny efavirenzu + lamivudinu/zidovudinu (p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test porovnávající skupinu emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu se skupinou lamivudinu/zidovudinu u všech subjektů).
-
Žádný z analyzovaných virů neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
-
Genotypová rezistence na efavirenz, predominantně mutace K103N, se vyvinula u virů od 13/19 (68 %) pacientů ve skupině efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu a u virů od 21/29 (72 %) pacientů ve skupině efavirenzu + lamivudinu/zidovudinu. Shrnutí rozvoje mutací vedoucích k rezistenci je uvedeno v tabulce 3.
| Efavirenz+emtricitabi n+tenofovir-disoproxil (n=244) | Efavirenz+lamivudin/ zidovudin (n=243) | |
| Analýza rezistence do 144. týdne | 19 | 31 |
| Genotypy v terapii | 19 (100 %) | 29 (100 %) |
| Rezistence na efavirenz1 | 13 (68 %) | 21 (72 %) |
| K103N | 8 (42 %) | 18* (62 %) |
| K101E | 3 (16 %) | 3 (10 %) |
| G190A/S | 2 (10,5 %) | 4 (14 %) |
| Y188C/H | 1 (5 %) | 2 (7 %) |
| V108I | 1 (5 %) | 1 (3 %) |
| P225H | 0 | 2 (7 %) |
| M184V/I | 2 (10,5 %) | 10* (34,5 %) |
| K65R | 0 | 0 |
| K07E | 0 | 0 |
| TAM2 | 0 | 2 (7 %) |
* p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test srovnávající skupinu s efavirenzem + emtricitabinem+tenofovir-disoproxilem se skupinou s efavirenzem + lamivudinem/zidovudinem u všech pacientů.
1 Jiné mutace rezistentní na efavirenz včetně A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), a M230L (n = 1).
2 Mutace spojené s thymidinovými analogy zahrnovaly D67N (n = 1) a K70R (n = 1).
V otevřené prodloužené fázi studie GS-01-934, kdy pacienti dostávali fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno, byly pozorovány 3 další případy rezistence.
Všechny 3 subjekty dostávaly fixní kombinace lamivudinu a zidovudinu a efavirenz po 144 týdnů
a pak přešly na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. U dvou pacientů s potvrzeným zvýšením virové nálože došlo ke vzniku substitucí spojených s rezistencí na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, zahrnující substituce reverzní transkriptázy
K103N, V106V/I/M a Y188Y/C v týdnu 240 (96 týdnů na efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu) a v týdnu 204 (60 týdnů na efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu). Třetí subjekt již měl substituce spojené s rezistencí na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to
s rezistencí na efavirenz, a substituci reverzní transkriptázy M184V spojenou s rezistencí na emtricitabin při vstupu do rozšířené fáze přípravku obsahujícího efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, a došlo u něj k suboptimální virologické odpovědi a vzniku substitucí spojených
s rezistencí na nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy K65K/R, S68N a K70K/E v týdnu 180 (36 týdnů na efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu).
K získání dalších informací, které se týkají rezistence in vivo, nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro jednotlivé složky tohoto přípravku.
Klinická účinnost a bezpečnost
V 144týdenní otevřené randomizované klinické studii (GS-01-934) pacientů bez zkušenosti s antiretrovirovou léčbou infikovaní HIV-1 dostávali buď jednou denně dávku efavirenzu,
emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu nebo fixní kombinaci lamivudinu a zidovudinu podávanou dvakrát denně a efavirenz jednou denně (viz souhrn údajů o přípravku pro efavirenz/ tenofovir-disoproxil). Pacienti, kteří dokončili 144 týdnů léčby v obou léčebných ramenech studie GS-01-934, dostali možnost pokračovat v rozšířené otevřené fázi studie s efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem podávaným nalačno. K dispozici jsou údaje od 286 pacientů, kteří přešli na efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil: 160 z nich předtím dostávalo efavirenz, emtricitabin
a tenofovir-disoproxil, 126 předtím dostávalo lamivudin/zidovudin a efavirenz. U subjektů z obou původních léčebných skupin, které pak dostávaly efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
v otevřené prodloužené fázi studie, byla udržována vysoká míra virové suprese. Po 96 týdnech léčby kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil zůstala u 82 % pacientů plazmatická koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a u 85 % pacientů < 400 kopií/ml (analýza podle původního léčebného záměru (ITT), chybí = selhání).
Studie AI266073 byla 48týdenní otevřená randomizovaná studie u pacientů infikovaných HIV, která srovnávala účinnost kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s antiretrovirovou terapií sestávající nejméně ze dvou nukleosidových nebo nukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) s inhibitorem proteázy nebo s nenuklosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy, avšak neobsahovala všechny složky kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil). Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil byla podávána nalačno (viz bod 4.2). Pacienti byli bez virologického selhání během předchozí antiretrovirové terapie bez zjištěné mutace HIV-1, která by prokazovala rezistenci na kteroukoli ze tří složek kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a byli, při vstupu do studie, virologicky suprimováni po dobu nejméně tří měsíců. Pacienti byli převedeni na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (n=203) nebo pokračovali ve svém původním antiretrovirovém režimu léčby (n=97). 48týdenní data ukázala, že vysoký stupeň virové suprese, srovnatelný s původním režimem léčby, byl udržen u pacientů, kteří byli randomizováni k převodu na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz tabulka 4).
Tabulka 4: 48týdenní data týkající se účinnosti ze studie AI266073, ve které byla podávána kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil pacientům s virovou supresí v kombinované antiretrovirové terapii| Cílový parametr | Terapeutická skupina | ||
| Fixní kombinaceefavirenz/emtricitabin/tenofo vir-disoproxil (n=203)n/N (%) | Zůstává na původním režimu léčby (n=97)n/N (%) | Rozdíl mezi fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil a původním režimem léčby(95% CI) | |
| Pacienti s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml | |||
| PVR (KM) | 94,5 % | 85,5 % | 8,9 % (-7,7% až 25,6 %) |
| M=Vyřazení | 179/181 (98,9 %) | 85/87 (97,7 %) | 1,2 % (-2,3 % až 6,7 %) |
| M=Selhání | 179/203 (88,2 %) | 85/97 (87,6 %) | 0,5 % (-7,0 % až 9,3 %) |
| ModifikovanéLOCF | 190/203 (93,6%) | 94/97 (96,9%) | -3,3 % (-8,3% až 2,7%) |
| Pacienti s HIV-1 RNA < 200 kopií/ml | |||
| PVR (KM) | 98,4 % | 98,9 % | -0,5 % (-3,2 % až 2,2 %) |
| M=Vyřazení | 181/181 (100 %) | 87/87 (100 %) | 0 % (-2,4 % až 4,2 %) |
| M=Selhání | 181/203 (89,2 %) | 87/97 (89,7 %) | -0,5 % (-7,6 % až 7,9 %) |
PVR (KM): Čistá virologická odpověď (Pure virologic response) odhadnutá pomocí Kaplanovy-Meierovy metody (KM) M: Chybějící
Modifikované LOCF: Post-hoc analýza, kde pacienti, u kterých selhala virologická léčba, nebo přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům, byli hodnoceni jako selhání; pro další vyřazené byla použita metoda posledního pozorování LOCF (last observation carried forward)
Když byly analyzovány dvě skupiny odděleně, četnost odpovědí skupiny s předchozí PI-léčbou byla numericky nižší u pacientů převedených na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil [92,4 % versus 94,0 % pro PVR (analýzy citlivosti) pro kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a SBR pacienty; rozdíl (95% CI) -1,6 % (-10,0 %, 6,7 %)]. V předchozí skupině NNRTI četnost odpovědí byla 98,9 % vs. 97,4 % pro kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a SBR pacienty; rozdíl (95% CI) 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %).
Podobný trend byl pozorován v analýze podskupiny pacientů dříve léčených s výchozí hladinou HIV-1 RNA < 75 kopií/ml z retrospektivní kohortové studie (data shromážděna v průběhu 20 měsíců,
viz tabulka 5).
Tabulka 5: Udržení čisté virologické odpovědi (Kaplan Meier % (standardní chyba) [95% interval spolehlivosti]) v 48. týdnu pro dříve léčené pacienty s výchozí hladinou HIV-1 RNA < 75 kopií/ml, u nichž došlo k převedení léčby na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil dle typu předchozího antiretrovirového režimu (databáze pacientů Kaiser Permanente)| Předchozí komponenty efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil(n=299) | Předchozí režim založený na NNRTI(n=104) | Předchozí režim založený na PI (n=34) |
| 98,9 % (0,6 %) | 98,0 % (1,4 %) | 93,4 % (4,5 %) |
| [96,8 %; 99,7 %] | [92,3 %; 99,5 %] | [76,2 %, 98,3 %] |
V současnosti nejsou k dispozici údaje z klinických studií s kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů bez zkušenosti s léčbou nebo silně přeléčených pacientů. Nejsou žádné klinické zkušenosti s kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
u pacientů, u nichž selhala antiretrovirová léčba první linie nebo kombinace s jinými antiretrovirovými léky.
Pacienti se souběžnou infekcí HIV a HBV
Omezené klinické zkušenosti u pacientů infikovaných zároveň HIV a HBV naznačují, že léčba emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v antiretrovirové kombinační terapii pro kontrolu infekce HIV má také za následek redukci HBV DNA (redukci 3 log10 nebo 4 až 5 log10) (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pediatrické populace do 18 let věku nebyly ještě stanoveny.
Ke zjištění farmakokinetiky kombinace efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil byly použity samostatné lékové formy efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu podávané jednotlivým pacientům infikovaným HIV. Ve studii GS-US-177-0105 byla stanovena bioekvivalence jedné potahované tablety obsahující fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s jednou 600mg potahovanou tabletou efavirenzu plus jednou tvrdou tobolkou s 200 mg emtricitabinu plus
jednou potahovanou tabletou s 245 mg tenofovir-disoproxilu, podávaných společně, po jednorázovém podání subjektům nalačno (viz tabulka 6).
Tabulka 6: Souhrn farmakokinetických dat ze studie GS-US-177-0105| Parametry | Efavirenz (n = 45) | Emtricitabin (n = 45) | Tenofovir-disoproxil (n = 45) | ||||||
| Test | Reference | GMR (%) (90% CI) | Test | Reference | GMR (%) (90% CI) | Test | Reference | GMR (%) (90% CI) | |
| Cmax (ng/ml) | 2 264,3(26,8) | 2 308,6(30,3) | 98,79(92,28,105,76) | 2 130,6(25,3) | 2 384,4(20,4) | 88,84(84,02,93,94) | 325,1(34,2) | 352,9(29,6) | 91,46(84,64,98,83) |
| AUC0-posl (ng∙hod/ml) | 125 623,6(25,7) | 132 795,7(27,0) | 95,84(90,73,101,23) | 10 682,6(18,1) | 10 874,4(14,9) | 97,98(94,90,101,16) | 1 948,8(32,9) | 1 969,0(32,8) | 99,29(91,02,108,32) |
| AUCin (ng∙hod/ml) | 146 074,9(33,1) | 155 518,6(34,6) | 95,87(89,63,102,55) | 10 854,9(17,9) | 11 054,3(14,9) | 97,96(94,86,101,16) | 2 314,0(29,2) | 2 319,4(30,3) | 100,45(93,22,108,23) |
| T1/2(hod) | 180,6(45,3) | 182,5(38,3) | 14,5(53,8) | 14,6 (47,8) | 18,9(20,8) | 17,8 (22,6) | |||
Test: jednorázové podání kombinované tablety s fixní dávkou užívaná nalačno.
Reference: jednorázové podání 600mg tablety efavirenzu, 200mg tobolky emtricitabinu a 245mg tablety tenofovir-disoproxilu užité nalačno.
Hodnoty pro test a reference jsou průměrné hodnoty (% koeficient variace).
GMR = geometrický průměrný poměr nejmenších čtverců, CI = interval spolehlivosti
Absorpce
U pacientů infikovaných HIV bylo vrcholu plazmatické koncentrace efavirenzu dosaženo do 5 hodin
a ustálený stav byl dosažen za 6 až 7 dní. U 35 pacientů dostávajících 600 mg efavirenzu jednou denně byl vrchol koncentrace v ustáleném stavu (Cmax) 12,9 ± 3,7 μM (29 %) [průměr ± standardní deviace (S.D.) (koeficient variace (%CV))], minimální koncentrace v ustáleném stavu Cmin byla 5,6 ± 3,2 μM (57 %) a AUC byla 184 ± 73 μM•hod (40 %).
Emtricitabin je rychle absorbován a jeho vrchol plazmatické koncentrace se vyskytuje 1 až 2 hodiny po dávce. Po opakovaném perorálním podání emtricitabinu 20 pacientům infikovaným HIV byla maximální koncentrace v ustáleném stavu Cmax 1,8 ± 0,7 μg/ml (průměr ± SD) (39 % CV), minimální koncentrace v ustáleném stavu Cmin byla 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %) a AUC byla 10,0 ± 3,1 μg•hod/ml (31 %) po celý 24hodinový interval dávkování.
Po perorálním podání jediné dávky 245 mg tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV-1 nalačno byla maximální koncentrace tenofoviru dosažena do jedné hodiny a Cmax a AUC (průměr ± SD) (%CV) byly 296 ± 90 ng/ml (30 %) a 2287 ± 685 ng•hod/ml (30 %). Perorální biodostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25 %.
Účinek jídla
Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena při podávání spolu s jídlem.
Podání efavirenzu ve formě tobolky s velmi tučným jídlem zvýšilo průměrné hodnoty AUC a Cmax efavirenzu o 28 % a 79 % ve srovnání s podáním nalačno. Ve srovnání s podáním nalačno zvýšilo podání tenofovir-disoproxilu a emtricitabinu v kombinaci s velmi tučným jídlem průměrné hodnoty AUC tenofoviru o 43,6 % a Cmax tenofoviru o 16 %, v kombinaci s lehkým jídlem se zvýšila průměrné hodnoty AUC tenofoviru o 40,5 % a Cmax tenofoviru o 13,5 % ve srovnání s podáním nalačno, expozice emtricitabinu nebyly ovlivněny.
Doporučuje se podávat kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno, protože jídlo může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 4.8). Předpokládá se, že expozice tenofoviru (AUC) bude přibližně o 30 % nižší po podání
kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilu nalačno ve srovnání s podáním samotného tenofovir-disoproxilu, když je podán s jídlem (viz bod 5.1).
Distribuce
Efavirenz se silně váže na proteiny v lidské plazmě (> 99 %), přednostně na albumin.
Vazba emtricitabinu in vitro na proteiny v lidské plazmě je < 4 % a je nezávislá na koncentracích
v rozsahu 0,02 až 200 μg/ml. Po intravenózním podání byl distribuční objem emtricitabinu přibližně 1,4 l/kg. Po perorálním podání je emtricitabin rozsáhle distribuován do celého těla. Průměrný poměr koncentrace v plazmě ke koncentraci v krvi byl přibližně 1,0 a průměrný poměr koncentrace ve spermatu ke koncentraci v plazmě byl přibližně 4,0.
Vazba tenofoviru in vitro na proteiny lidské plazmy nebo séra je < 0,7 % a 7,2 % v celém rozsahu koncentrace tenofoviru 0,01 až 25 μg/ml. Po intravenózním podání byl objem distribuce tenofoviru přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání se tenofovir rozsáhle distribuuje do celého těla.
Biotransformace
Studie u lidí a in vitro s využitím mikrozómů lidských jater demonstrovaly, že efavirenz je principiálně metabolizován systémem CYP na hydroxylované metabolity s následnou glukuronidací těchto hydroxylovaných metabolitů. Tyto metabolity jsou v podstatě neúčinné proti HIV-1. Studie in vitro naznačují, že CYP3A4 a CYP2B6 jsou hlavními izozymy odpovědnými za metabolismus efavirenzu a že efavirenz inhibuje izozymy CYP 2C9, 2C19 a 3A4. Ve studiích in vitro efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2 pouze v koncentracích mnohem vyšších, než jaké byly dosaženy klinicky.
Expozice efavirenzu v plazmě se může zvýšit u pacientů s homozygotní genetickou variantou G516T izozymu CYP2B6. Klinické implikace takového spojení jsou neznámé; avšak potenciál pro zvýšenou frekvenci a závažnost nežádoucích účinků spojovaných s efavirenzem nelze vyloučit.
Ukázalo se, že efavirenz indukuje CYP3A4 a CYP2B6, což vede k indukci jeho vlastního metabolismu, který může být u některých pacientů klinicky relevantní. U neinfikovaných dobrovolníků mělo opakované podávání dávky 200 až 400 mg denně po 10 dnů za následek nižší rozsah kumulace než se předpokládalo (o 22 až 42 % nižší) a kratší terminální poločas o 40 až
55 hodin (poločas po jednorázovém podání je 52 až 76 hodin). Ukázalo se také, že efavirenz indukuje UGT1A1. Expozice raltegraviru (substrátu UGT1A1) se v přítomnosti efavirenzu snižuje (viz bod 4.5, tabulka 1). I když údaje in vitro naznačují, že efavirenz inhibuje CYP2C9 a CYP2C19, existují protichůdné zprávy o snížení i zvýšení expozic substrátů těchto enzymů, když jsou podávány in vivo spolu s efavirenzem. Výsledný efekt společného podávání není jasný.
Metabolismus emtricitabinu je limitován. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu a tvorbu 3’-sulfoxid diastereomerů (přibližně 9 % dávky) a sloučení s kyselinou glukuronovou tvoří 2’-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky). Studie in vitro ukázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir není substrátem pro enzymy CYP. Ani emtricitabin, ani tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léčivé látky zprostředkovaný kteroukoli hlavní lidskou izoformou CYP podílející se na biotransformaci léčivé látky. Emtricitabin také neinhiboval uridin-5’-difosfoglukuronylovou transferázu, enzym odpovědný za glukuronidaci.
Eliminace
Efavirenz má relativně dlouhý terminální poločas nejméně 52 hodin po jednorázové dávce (viz také údaje z bioekvivalenční studie popsané výše) a 40 až 55 hodin po opakovaném podání. Přibližně 14 až 34 % radioaktivně označené dávky efavirenzu bylo zjištěno v moči a méně než 1 % dávky bylo vyloučeno v moči jako nezměněný efavirenz.
Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin. Emtricitabin je primárně
vylučován ledvinami s dosažením úplného vyloučení v moči (přibližně 86 %) a stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu bylo nalezeno v moči jako tři metabolity. Systémová clearance emtricitabinu byla v průměru 307 ml/min.
Po perorálním podání je poločas eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin. Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak aktivním tubulárním transportním systémem s přibližně 70 až
80 % dávky vyloučenými beze změny v moči po intravenózní aplikaci. Zjevná clearance tenofoviru byla průměrně přibližně 307 ml/min. Renální clearance se odhaduje na přibližně 210 ml/min, což přesahuje míru glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Věk
Farmakokinetické studie s efavirenzem, emtricitabinem ani tenofovirem nebyly provedeny u starších pacientů (starších 65 let).
Pohlaví
Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru je podobná u mužských i ženských pacientů. I když omezená data naznačují, že ženy mohou mít vyšší expozice efavirenzu, nezdá se, že by efavirenz hůře snášely.
Etnický původ
I když omezená data naznačují, že pacienti z Asie a tichomořských ostrovů mohou mít vyšší expozice efavirenzu, nezdá se, že by efavirenz hůře snášeli.
Pediatrická populace
Farmakokinetické studie s efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem nebyly provedeny u dětí a dospívajících mladších 18 let (viz bod 4.2).
Poruchy funkce ledvin
Farmakokinetika efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu po společném podávání oddělených farmaceutických forem nebo jako kombinace efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxilu nebyla studována u pacientů infikovaných HIV s poruchami funkce ledvin.
Farmakokinetické parametry byly zjišťovány po jednorázovém podání jednotlivých přípravků obsahujících 200 mg emtricitabinu nebo 245 mg tenofovir-disoproxilu pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy ledvin. Stupeň poruchy ledvin byl definován podle výchozí clearance kreatininu (normální funkce ledvin je tehdy, když je clearance kreatininu > 80 ml/min; lehká porucha funkce při clearance kreatininu = 50 až 79 ml/min; středně těžká porucha funkce při clearance kreatininu = 30 až 49 ml/min a těžká porucha funkce při clearance kreatininu = 10 až 29 ml/min).
Průměrná (%CV) expozice emtricitabinu se zvýšila z 12 μg•hod/ml (25 %) u osob s normální funkcí ledvin na 20 μg•hod/ml (6 %) u pacientů s lehkou poruchou, na 25 μg•hod/ml (23 %) se středně těžkou a 34 μg•hod/ml (6 %) s těžkou poruchou funkce ledvin.
Průměrná (%CV) vystavení tenofoviru se zvýšilo z 2,185 ng•hod/ml (12 %) u pacientů s normální funkcí ledvin na 3,064 ng•hod/ml (30 %) u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin,
6,009 ng•hod/ml (42 %) se středně těžkou a 15,985 ng•hod/ml (45 %) s těžkou poruchou funkce ledvin.
U pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stádiu (ESRD) vyžadujících hemodialýzu se expozice léčivé látky mezi dialýzami podstatně zvýšila po 72 hodinách na 53 μg•hod/ml (19 %) emtricitabinu a po 48 hodinách na 42,857 ng•hod/ml (29 %) tenofoviru.
Farmakokinetika efavirenzu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin. Avšak méně než
1 % dávky efavirenzu je vyloučeno beze změny v moči, takže dopad poruchy ledvin na expozici efavirenzu je pravděpodobně minimální.
Efavirenz/emtricitabin/tenofovir disoproxil se nedoporučuje pro pacienty se středně těžkou až těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou ledvin vyžadují úpravu intervalu dávkování emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, kterou nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Farmakokinetika kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla studována u pacientů infikovaných HIV s poruchou funkce jater. Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil musí být podávána s opatrností pacientům s lehkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 4.4).
Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3) a nedoporučuje se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Během studie hodnotící jednorázové podání efavirenzu byl poločas u jednoho pacienta s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh -Turcotte třída C) zdvojnásoben, což signalizuje možnost pro mnohem větší stupeň kumulace. Studie hodnotící opakované podávání efavirenzu neprokázala žádný významný účinek na farmakokinetiku efavirenzu u pacientů s lehkou poruchou funkce (Child-Pugh - Turcotte třída A) ve srovnání s kontrolními pacienty. K dispozici byly nedostatečné údaje ke stanovení, zdali má středně těžká až těžká porucha funkce jater (Child-Pugh -Turcotte třída B nebo C) nějaký vliv na farmakokinetiku efavirenzu.
Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů neinfikovaných HBV s různým stupněm nedostatečnosti jater. Obecně byla farmakokinetika emtricitabinu u pacientů infikovaných HBV podobná farmakokinetice zdravých osob a osob infikovaných HIV.
Jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu byla podána pacientům neinfikovaným
HIV s různým stupněm poruchy jater definované podle klasifikace CPT. Farmakokinetika tenofoviru se u osob s poruchou funkce jater podstatně nezměnila, což naznačuje, že u těchto osob není třeba žádná úprava dávky tenofovir-disoproxilu.
Farmaceutické údaje - EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL KRKA 600MG/200MG/245MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa Hyprolosa
Natrium-lauryl-sulfát Sodná sůl kroskarmelosy
Červený oxid železitý (E172) Magnesium-stearát
Natrium-stearyl-fumarát
Potahová vrstva
Polyvinylalkohol Makrogol 3350
Oxid titaničitý (E 171) Mastek
Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172)
3 roky
Doba použitelnosti po prvním otevření je 2 měsíce, pokud je přípravek uchováván v původním obalu při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem garantujícím neporušenost obalu s integrovaným silikagelovým vysoušedlem.
Velikosti balení: 30 potahovaných tablet a 90 (3 × 30) potahovaných tablet (3 lahvičky po 30 tabletách).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.