SARCLISA 20MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Izatuximab je indikován:

• v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí terapie, včetně léčby lenalidomidem a inhibitorem proteazomu, a u nichž došlo k progresi onemocnění během poslední terapie.

• v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí terapii (viz bod 5.1).

• v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodní k autologní transplantaci kmenových buněk.

• v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem k indukční léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří jsou vhodní k autologní transplantaci kmenových buněk.

Léčba izatuximabem má být předepsána specialistou na léčbu malignit. Intravenózní izatuximab musí být podáván zdravotnickým pracovníkem na pracovišti, kde je k dispozici vybavení pro resuscitaci.

Premedikace

Prevence reakce na infuzi

Před infuzí izatuximabu je nutné použít premedikaci následujícími léčivými přípravky, aby se snížilo riziko a závažnost reakcí na infuzi (viz bod 4.4):

• Dexamethason 40 mg perorálně nebo intravenózně (nebo 20 mg perorálně nebo intravenózně u pacientů ve věku ≥ 75 let): je-li podáván v kombinaci s izatuximabem a pomalidomidem. Dexamethason 20 mg (intravenózně ve dnech, kdy jsou podávány infuze izatuximabu a/nebo karfilzomibu a perorálně v ostatní dny): je-li podáván v kombinaci s izatuximabem a karfilzomibem.

  Dexamethason 20 mg (intravenózně ve dnech, kdy jsou podávány infuze izatuximabu, a perorálně v ostatní dny): je-li podáván v kombinaci s izatuximabem, bortezomibem a lenalidomidem.

• Montelukast 10 mg perorálně (nebo ekvivalent), alespoň v cyklu 1.

• Paracetamol 650 mg až 1 000 mg perorálně (nebo ekvivalent).

• H2 antagonisté [ranitidin 50 mg i.v. nebo ekvivalent (např. cimetidin)] nebo perorální inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol).

• Difenhydramin 25 mg až 50 mg intravenózně nebo perorálně [nebo ekvivalent (např. cetirizin, promethazin, dexchlorfeniramin)]. Intravenózní podání je preferováno alespoň u prvních 4 infuzí.

Výše uvedená doporučená dávka dexamethasonu (perorálně nebo intravenózně) odpovídá celkové dávce, která má být podána pouze jednou před infuzí, jako součást premedikace a přípravné léčby před podáním izatuximabu a pomalidomidu, před podáním izatuximabu a karfilzomibu a před podáním izatuximabu, bortezomibu a lenalidomidu.

Doporučená premedikace musí být podána 15–60 minut před začátkem infuze izatuximabu. U pacientů, u kterých se po prvních 4 podáních izatuximabu nevyskytne reakce na infuzi, je možné znovu zvážit potřebu následné premedikace.

Léčba neutropenie

Ke zmírnění rizika neutropenie je třeba zvážit využití faktorů stimulujících kolonie (např. G-CSF).

V případě neutropenie 3. nebo 4. stupně nebo febrilní neutropenie a/nebo neutropenické infekce musí být podávání izatuximabu odloženo nebo přerušeno do doby, než dojde k zotavení (viz bod 4.4).

Prevence infekce

Během léčby je nutné zvážit antibakteriální a antivirovou profylaxi v souladu s léčebnými doporučeními (jako např. profylaxe onemocnění herpes zoster) (viz bod 4.4).

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Sarclisa 20 mg/ml koncentrátu pro infuzní roztok je 10 mg/kg tělesné hmotnosti, podaná formou intravenózní infuze v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (Isa-Pd) nebo v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem (Isa-Kd) nebo v kombinaci

s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-VRd).

Pacienti mohou zahájit léčbu intravenózním nebo subkutánním izatuximabem. Pacienti, kteří v současné době dostávají intravenózní izatuximab, mohou přejít na subkutánní izatuximab po dokončení prvního cyklu kdykoli během léčby.

Dávkovací schémata intravenózně podávaného izatuximabu jsou uvedena v tabulkách 1, 2 a 3:

Tabulka 1: Dávkovací schéma v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem nebo v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem

Jeden léčebný cyklus se skládá z 28denního období. Léčba se opakuje až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Tabulka 2: Dávkovací schéma v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM), kteří nejsou vhodní

k autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT)

Jeden léčebný cyklus se skládá ze 42denního období od cyklu 1 do cyklu 4 a z 28denního období od cyklu 5. Léčba se opakuje až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Tabulka 3: Dávkovací schéma v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem u pacientů s NDMM, kteří jsou vhodní k ASCT

Jeden léčebný cyklus se skládá ze 42denního období.

Vynechaná dávka

Je třeba pečlivě dodržovat schéma podávání. Pokud dojde k vynechání plánované dávky izatuximabu, podejte dávku co nejdříve a dle potřeby upravte plán léčby, přičemž zachovejte interval mezi dávkami.

Úprava dávky

Snížení dávky izatuximabu se nedoporučuje.

Pokud se u pacientů vyskytne reakce na infuzi (viz níže „Způsob podání”) nebo v případě výskytu neutropenie 3. nebo 4. stupně nebo febrilní neutropenie a/nebo neutropenické infekce (viz výše „Léčba neutropenie”) je třeba upravit podávání přípravku.

U ostatních léčivých přípravků, které se podávají s izatuximabem, je třeba zohlednit pokyny a údaje v příslušném aktuálním souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

1. pacientů s lehkou (GFR ≥60 – <90 ml/min/1,73m²) až těžkou (GFR <30 ml/min/1,73m²) poruchou funkce ledvin včetně terminálního stadia onemocnění ledvin (GFR <15 ml/min/1,73m²) se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

   Pacienti s poruchou funkce jater

   U pacientů s lehkou poruchou funkce jater [celkový bilirubin >1 až 1,5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) nebo aspartátaminotransferáza (AST) >ULN] se nedoporučuje žádná úprava dávky. Údaje o pacientech se středně těžkou (celkový bilirubin >1,5 až 3násobek ULN a jakákoliv hodnota AST) a těžkou (celkový bilirubin >3násobek ULN a jakákoliv hodnota AST) poruchou funkce jater jsou omezené (viz bod 5.2), nicméně neexistuje žádný důkaz, který by naznačoval, že je u těchto pacientů nutná úprava dávky.

   Pediatrická populace

   Intravenózně podávaný izatuximab byl mimo schválené indikace studován u dětí ve věku od 28 dnů do méně než 18 let s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou nebo myeloidní leukemií, ale účinnost nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.

   Způsob podání

   Přípravek Sarclisa 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je určen pro intravenózní podání. Pokyny k

   ředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. Rychlost infuze

   Po naředění má být infuze izatuximabu podána intravenózně rychlostí infuze uvedenou v tabulce 4 níže (viz bod 5.1). Postupné zvyšování rychlosti infuze má být zvažováno pouze v případě absence reakcí na infuzi (viz bod 4.8).

   Tabulka 4: Rychlost infuzí pro podání izatuximabu

   	Objemředění	Počáteční rychlost	Nepřítomnost reakce na infuzi	Přírůstek rychlosti	Maximální rychlost
   První infuze	250 ml	25 ml/h	Po dobu 60 minut	25 ml/h každých30 minut	150 ml/h
   Druhá infuze	250 ml	50 ml/h	Po dobu 30 minut	50 ml/h po dobu 30 minut, poté zvýšení o 100 ml/h	200 ml/h
   Následné infuze	250 ml	200 ml/h			200 ml/h

   Pokud se u pacientů objeví reakce na infuzi, je třeba upravit podání (viz bod 4.4).

   • U pacientů vyžadujících intervenci (stupeň 2, středně těžká reakce na infuzi) je třeba zvážit dočasné přerušení infuze a mohou být podány další symptomatické léčivé přípravky.

     Po zlepšení příznaků na stupeň ≤1 (lehká reakce) může být infuze izatuximabu

     obnovena při poloviční počáteční rychlosti infuze pod pečlivým dohledem a s podpůrnou léčbou podle potřeby. Pokud se příznaky znovu neobjeví po 30 minutách, může být rychlost infuze zvýšena na počáteční rychlost a poté postupně zvyšována, jak je uvedeno v tabulce 3.

   • Pokud příznaky po přerušení infuze izatuximabu rychle nevymizí nebo se nezlepší na stupeň ≤1, přetrvávají nebo se zhorší navzdory léčbě pomocí vhodných léčivých přípravků nebo pokud vyžadují hospitalizaci nebo jsou život ohrožující, je třeba léčbu přípravkem Sarclisa trvale ukončit a podle potřeby podat další podpůrnou léčbu.

   • V případě hypersenzitivních reakcí nebo reakcí na infuzi stupně ≥3 musí být léčba

   izatuximabem trvale ukončena.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Reakce na infuzi

Reakce na infuzi, většinou lehké nebo středně těžké, byly pozorovány u 38,2 % pacientů léčených izatuximabem ve studii ICARA-MM, u 45,8 % pacientů léčených pomocí Isa-Kd ve studii IKEMA, u 24 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd ve studii IMROZ a u 12,7 % pacientů ve studii GMMG-HD7 léčených pomocí Isa-VRd během indukčního období (viz bod 4.8). Ve studii ICARIA-MM došlo u všech reakcí na infuzi k nástupu během první infuze izatuximabu a u 98 % infuzí odezněly v tentýž den. Mezi nejčastější příznaky reakce na infuzi patřila dyspnoe, kašel, zimnice a nauzea. Mezi nejčastější závažné známky a příznaky patřila hypertenze, dyspnoe a bronchospasmus. Ve studii IKEMA se reakce na infuzi vyskytly v den podání infuze v 99,2 % případů. Celkem 94,4 % pacientů léčených pomocí Isa-Kd, kteří měli reakce na infuzi, je měli během prvního cyklu léčby. Všechny reakce na infuzi odezněly. Mezi nejčastější příznaky reakce na infuzi patřily kašel, dyspnoe, nazální kongesce, zvracení a nauzea. Nejčastější závažné známky a příznaky zahrnovaly hypertenzi a dyspnoi. Ve studii IMROZ se reakce na infuzi objevily v den infuze u všech pacientů, převážně během první infuze izatuximabu, a u 97,3 % pacientů stejný den odezněly. Veškeré reakce na infuzi odezněly. Mezi nejčastější příznaky reakce na infuzi patřily dyspnoe a zimnice. Nejčastější závažnou známkou a příznakem byla hypertenze. Ve studii GMMG-HD7 byly během indukčního období u 88,1 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd zaznamenány reakce na infuzi při první infuzi a u 21,4 % pacientů při následných infuzích. Všechny reakce na infuzi odezněly (viz bod 4.8).

Po podání izatuximabu však byly pozorovány i závažné reakce na infuzi, včetně těžkých

anafylaktických reakcí. Hlášeny byly anafylaktické reakce s fatálním koncem (viz bod 4.8).

Aby se snížilo riziko a závažnost reakcí na infuzi, musí být pacienti před infuzí izatuximabu premedikováni montelukastem (alespoň v cyklu 1), paracetamolem, difenhydraminem nebo ekvivalentem; dexamethason se používá jak k premedikaci, tak i k léčbě myelomu (viz bod 4.2). Během celé infuze izatuximabu mají být často monitorovány vitální funkce. V případě potřeby přerušte infuzi izatuximabu a poskytněte příslušná lékařská a podpůrná opatření (viz bod 4.2). V případě, že se příznaky po přerušení infuze izatuximabu nezlepší na stupeň ≤ 1, přetrvávají nebo se zhorší navzdory léčbě vhodnými léčivými přípravky nebo vyžadují hospitalizaci nebo jsou život ohrožující, trvale ukončete léčbu izatuximabem a zahajte odpovídající léčbu. V případě anafylaktické reakce nebo život ohrožující (stupeň 4) reakce na infuzi trvale ukončete léčbu přípravkem Sarclisa a zahajte odpovídající léčbu.

Neutropenie

U pacientů léčených pomocí Isa-Pd byla neutropenie jako laboratorní abnormalita hlášena u 96,1 % pacientů a jako nežádoucí účinek ⁽¹⁾ u 46,7 % pacientů, přičemž neutropenie 3. až 4. stupně byla hlášena jako laboratorní abnormalita u 84,9 % pacientů a jako nežádoucí účinek u 45,4 % pacientů. Neutropenické komplikace se objevily u 30,3 % pacientů, včetně 11,8 % febrilní neutropenie a 25,0 % neutropenických infekcí. U pacientů léčených pomocí Isa-Kd byla neutropenie jako laboratorní abnormalita hlášena u 54,8 % pacientů a jako nežádoucí účinek ⁽¹⁾ u 4,5 % pacientů, přičemž neutropenie 3 až 4. stupně byla hlášena jako laboratorní abnormalita u 19,2 % pacientů (se 17,5 %

3. stupně a 1,7 % 4. stupně) a jako nežádoucí účinek u 4,0 % pacientů. Neutropenické komplikace se objevily u 2,8 % pacientů, včetně 1,1 % febrilní neutropenie a 1,7 % neutropenických infekcí. U pacientů léčených pomocí Isa-VRd ve studii IMROZ byla neutropenie jako laboratorní abnormalita

hlášena u 87,5 % pacientů a jako nežádoucí účinek u 30 % pacientů, přičemž neutropenie 3. až 4. stupně byla hlášena jako laboratorní abnormalita u 54,4 % pacientů (35,7 % stupeň 3 a 18,6 % stupeň 4) a jako nežádoucí účinek u 30 % pacientů. Neutropenické komplikace se objevily u 12,5 % pacientů, včetně 2,3 % febrilní neutropenie a 10,6 % neutropenických infekcí. U pacientů léčených pomocí

Isa-VRd během indukčního období ve studii GMMG-HD7 byla neutropenie jako laboratorní abnormalita hlášena u 30,9 % pacientů a jako nežádoucí účinek u 16,1 % pacientů, přičemž neutropenie stupně 3 až 4 byla hlášena jako laboratorní abnormalita u 5,9 % pacientů (u 3,1 % stupeň 3 a u 2,8 % stupeň 4) a jako nežádoucí účinek u 16,1 % pacientů (viz bod 4.8).

Během léčby e třeba pravidelně monitorovat kompletní krevní obraz. U pacientů s neutropenií je třeba sledovat známky infekce. Snižování dávky izatuximabu se nedoporučuje. Pro zmírnění rizika neutropenie je třeba zvážit odložení dávky izatuximabu a použití faktorů stimulujících kolonie (např. G-CSF) (viz bod 4.2).

(1) Hematologické laboratorní hodnoty byly zaznamenány jako nežádoucí účinky pouze pokud vedly k přerušení léčby a/nebo úpravě dávky a/nebo splnily kritérium závažnosti.

Infekce

Během léčby izatuximabem byl pozorován zvýšený výskyt infekcí, včetně infekcí ≥3. stupně, zejména pneumonie, infekce horních cest dýchacích a bronchitidy (viz bod 4.8). U pacientů léčených izatuximabem je třeba pečlivě sledovat známky infekce a v případě potřeby je třeba zahájit odpovídající standardní terapii.

Během léčby lze v souladu s léčebnými doporučeními zvážit antibakteriální a antivirovou profylaxi (jako např. profylaxe onemocnění herpes zoster) (viz body 4.2 a 4.8).

Další primární malignity

Ve studii ICARIA-MM byly hlášeny případy dalších primárních malignit (second primary malignancies, SPM) s mediánem doby sledování 52,44 měsíce u 10 pacientů (6,6 %) léčených pomocí Isa-Pd a u 3 pacientů (2 %) léčených pomocí Pd. SPM zahrnovaly maligní nádor kůže u 6 pacientů léčených pomocí Isa-Pd a u 3 pacientů léčených pomocí Pd, solidní nádory jiné než maligní nádor kůže u 3 pacientů léčených pomocí Isa-Pd (jeden pacient měl také maligní nádor kůže) a hematologické malignity (myelodysplastický syndrom) u 1 pacienta léčeného pomocí Isa-Pd (viz bod 4.8). Pacienti pokračovali v léčbě po resekci nových malignit kromě dvou pacientů léčených pomocí Isa-Pd. U jednoho pacienta se rozvinul metastazující melanom a u druhého myelodysplastický syndrom. Ve studii IKEMA s mediánem doby sledování 56,61 měsíce byly SPM hlášeny u 18 pacientů (10,2 %) léčených pomocí Isa-Kd a u 10 pacientů (8,2 %) léčených pomocí Kd. U 13 pacientů (7,3 %) léčených pomocí Isa-Kd a u 4 pacientů (3,3 %) léčených pomocí Kd byly SPM maligní nádory kůže. U 7 pacientů (4,0 %) léčených pomocí Isa-Kd a u 6 pacientů (4,9 %) léčených pomocí Kd byly SPM solidní tumory jiné než maligní nádor kůže a u 1 pacienta (0,8 %) ve skupině Kd byla SPM hematologická malignita (akutní myeloidní leukemie). U jednoho pacienta (0,6 %) ve skupině Isa-Kd byla etiologie SPM neznámá. Dva pacienti (1,1 %) ve skupině Isa-Kd a jeden pacient (0,8 %) ve skupině Kd měli jak maligní nádor kůže, tak solidní tumory jiné než maligní nádor kůže (viz bod 4.8). Pacienti s maligním nádorem kůže pokračovali v léčbě po jeho resekci. Solidní tumory, jiné než maligní nádor kůže, byly diagnostikovány během 3 měsíců od zahájení léčby u 3 pacientů (1,7 %) léčených pomocí Isa-Kd a u 2 pacientů (1,6 %) léčených pomocí Kd.

Ve studii IMROZ byly hlášeny případy SPM s mediánem doby sledování 59,73 měsíce u 42 pacientů

(16 %) léčených pomocí Isa-VRd (0,041případů na pacientorok) a u 16 pacientů (8,8 %) léčených pomocí VRd (0,026 případů na pacientorok). SPM zahrnovaly maligní nádory kůže u 22 pacientů (8,4 %) léčených pomocí Isa-VRd a u 7 pacientů (3,9 %) léčených pomocí VRd, solidní nádory jiné než maligní nádor kůže u 17 pacientů (6,5 %) léčených pomocí Isa-VRd a u 7 pacientů (3,9 %)

léčených pomocí VRd a hematologické malignity u 3 pacientů (1,1 %) léčených pomocí Isa-VRd a u 2 pacientů (1,1 %) léčených pomocí VRd. Pacienti s SPM zahrnujícím maligní nádor kůže pokračovali v léčbě po resekci maligního nádoru kůže s výjimkou jednoho pacienta v každé léčebné skupině. SPM s fatálním koncem byly hlášeny u 6 pacientů (2,3 %) léčených pomocí Isa-VRd (neuroendokrinní karcinom kůže, maligní melanom, spinocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom plic, kolorektální karcinom a rektální adenokarcinom) a u 2 pacientů (1,1 %) léčených pomocí VRd

(metastázy do peritonea a adenokarcinom tlustého střeva). Ve studii GMMG-HD7 byly během indukce, intenzifikace a následného sledování pacientů bez sekundární randomizace hlášeny SPM u 2 pacientů (0,6 %) léčených pomocí Isa-VRd a u 4 pacientů (1,2 %) léčených pomocí VRd. SPM zahrnovaly maligní nádorové onemocnění kůže u 1 pacienta (0,3 %) léčeného pomocí VRd, solidní

nádory jiné než maligní nádorové onemocnění kůže u 1 pacienta (0,3 %) léčeného pomocí Isa-VRd a u 2 pacientů (0,6 %) léčených pomocí VRd a hematologické malignity u 1 pacienta (0,3 %) léčeného pomocí Isa-VRd a 1 pacienta (0,3 %) léčeného pomocí VRd. Celková incidence SPM u všech pacientů exponovaných izatuximabu činí 6,1 %. Lékaři musí pacienty před léčbou a během ní pečlivě sledovat s ohledem na rozvoj dalších primárních malignit podle doporučených postupů Mezinárodní pracovní skupiny pro mnohočetný myelom (International Myeloma Working Group, IMWG) a v indikovaných případech zahájit léčbu.

Syndrom nádorového rozpadu

U pacientů, kteří dostávali izatuximab, byly hlášeny případy syndromu nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS). Pacienti musí být pečlivě sledováni a musí být přijata vhodná opatření.

Interference se sérologickým vyšetřením (nepřímý antiglobulinový test)

Izatuximab se váže na glykoprotein CD38 na erytrocytech (RBC) a může vést k falešně pozitivním výsledkům nepřímého antiglobulinového testu (nepřímého Coombsova testu). Tato interference

s nepřímým Coombsovým testem může přetrvávat nejméně 6 měsíců po poslední infuzi izatuximabu. Aby se předešlo potenciálním problémům při transfuzi erytrocytů, mají pacienti léčení izatuximabem před první infuzí podstoupit krevní testy pro stanovení krevní skupiny a screeningové vyšetření. Před zahájením léčby izatuximabem lze zvážit fenotypizaci podle místní praxe. Pokud již byla léčba izatuximabem zahájena, je třeba informovat krevní banku. Pacienty je třeba sledovat kvůli teoretickému riziku hemolýzy. V případě potřeby urgentní transfuze mohou být podány erytrocyty bez křížové zkoušky kompatibility ABO/Rh podle postupů dané krevní banky (viz bod 4.5).

Interference se stanovením úplné odpovědi

Izatuximab je IgG kappa monoklonální protilátka, kterou lze detekovat jak elektroforézou sérových proteinů (SPE), tak i imunofixačními testy (IFE) používanými ke klinickému monitorování endogenního M-proteinu (viz bod 4.5). Tato interference může mít vliv na přesnost stanovení úplné odpovědi u některých pacientů s IgG kappa myelomovým proteinem. Tato interference může přetrvávat po dobu nejméně 6 měsíců po posledním podání izatuximabu. Celkem 22 pacientů v rameni s Isa-Pd, kteří splnili kritéria velmi dobré parciální odpovědi (very good partial response, VGPR)

s pouze reziduální imunofixační pozitivitou bylo testováno na interference. Vzorky séra od těchto pacientů byly testovány hmotnostní spektrometrií k oddělení signálu izatuximabu od signálu myelomového M-proteinu. Z celkem 27 pacientů v rameni s Isa-Kd, u kterých byla identifikována potenciální interference a kteří byli testováni pomocí hmotnostní spektrometrie na prahu citlivosti imunofixačního testu (25 mg/dl), 15 pacientů bez úplné odpovědi (non-Complete Response, non-CR) vykazovalo dle nezávislé hodnotící komise (Independent Response Committee, IRC) nedetekovatelná rezidua myelomového M-proteinu. Mezi těmito 15 pacienty mělo 11 pacientů v kostní dřeni <5 % plazmatických buněk. Z toho vyplývá, že 11 dalších pacientů z celkového počtu 179 pacientů léčených pomocí Isa-Kd (6,1 %) mohlo mít úplnou odpověď (complete response, CR) jako nejlepší odpověď vedoucí k potenciální míře CR 45,8 % (viz bod 4.5).

Edukační materiály

Všichni předepisující lékaři, kteří budou izatuximab předepisovat, stejně tak jako zdravotničtí pracovníci v krevních bankách/transfuzních centrech se musí ujistit, že obdrželi a jsou seznámeni s edukačními materiály pro zdravotnické pracovníky připravené za účelem zvládání rizika interference se sérologickým vyšetřením. Předepisující lékaři musí pacientům vysvětlit, že izatuximab může ovlivnit výsledky jejich sérologického vyšetření po dobu nejméně 6 měsíců po podání poslední dávky izatuximabu. To je rovněž vysvětleno v Kartě pacienta, kterou musí předepisující lékaři předat pacientům v době podání první dávky přípravku Sarclisa. Pacienti musí být poučeni, aby u sebe kartu

nosili během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení a aby ji sdíleli se zdravotnickými pracovníky.

Starší pacienti

1. populaci osob ≥85 let jsou k dispozici jen omezené údaje (viz bod 4.8). Pomocná látka se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80 v jednom ml koncentrátu pro infuzní roztok izatuximabu, což odpovídá 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti.

Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Izatuximab nemá žádný vliv na farmakokinetiku pomalidomidu nebo karfilzomibu nebo bortezomibu nebo lenalidomidu nebo naopak.

Interference se sérologickým vyšetřením

Protein CD38 je exprimován na povrchu erytrocytů, proto může izatuximab (tj. anti-CD38 protilátka) interferovat se sérologickými testy krevních bank s potenciálně falešně pozitivními reakcemi

v nepřímých antiglobulinových testech (nepřímých Coombsových testech), při (screeningových) testech k detekci protilátek, identifikačních panelech protilátek a křížových zkouškách ke stanovení protilátek proti lidským globulinům (AHG) u pacientů léčených izatuximabem (viz bod 4.4). Tato interference může přetrvávat po dobu nejméně 6 měsíců po posledním podání izatuximabu.

Interference lze zmírnit ošetřením erytrocytů dithiothreitolem (DTT), který narušuje vazbu izatuximabu, nebo pomocí jiných místně validovaných metod. Na ošetření DTT je citlivý i systém krevních skupin Kell, proto mají být po vyloučení nebo identifikaci aloprotilátek pomocí DTT ošetřených erytrocytů dodány Kell-negativní jednotky.

Interference s elektroforézou sérových proteinů a imunofixačními testy

Izatuximab může být detekován elektroforézou sérových proteinů (SPE) a imunofixačními testy (IFE) použitými k monitorování chorobných monoklonálních imunoglobulinů (M-proteinu) a může interferovat s přesnou klasifikací odpovědi na základě kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro mnohočetný myelom (IMWG) (viz bod 4.4). Tato interference může přetrvávat po dobu nejméně 6 měsíců po posledním podání izatuximabu. U pacientů s přetrvávající velmi dobrou parciální odpovědí, u kterých existuje podezření na interferenci izatuximabu, je třeba zvážit použití validovaného IFE testu (Sebia Hydrashift) specifického pro izatuximab, aby se odlišil izatuximab od jakéhokoliv zbývajícího endogenního M-proteinu v séru pacienta, za účelem usnadnění stanovení úplné odpovědi.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce

Ženy ve fertilním věku mají během léčby izatuximabem a po dobu 7 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání izatuximabu těhotným ženám nejsou k dispozici. S izatuximabem nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily reprodukční toxicitu u zvířat. Je známo, že monoklonální protilátky podtřídy IgG1 procházejí placentární bariérou po prvním trimestru těhotenství. Použití izatuximabu u těhotných žen se nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda je izatuximab vylučován do lidského mateřského mléka. Je známo, že lidské IgG jsou vylučovány do mateřského mléka během prvních několika dní po narození, a brzy poté jejich koncentrace klesá na nízkou úroveň; během tohoto krátkého období těsně po narození však riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Pro toto konkrétní období je nutné učinit rozhodnutí, zda je vhodnější přerušit kojení či ukončit / přerušit léčbu izatuximabem, s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. Poté může být izatuximab používán i v období kojení, pokud je jeho použití klinicky nezbytné.

Fertilita

K dispozici nejsou žádné údaje (týkající se člověka nebo zvířat), ze kterých by bylo možné stanovit účinky izatuximabu na fertilitu mužů a žen, resp. samců a samic (viz bod 5.3).

Izatuximab má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů, kterým je podáván izatuximab, byla hlášena únava a závrať, což je třeba vzít v úvahu při řízení nebo obsluze strojů.

Souhrn bezpečnostního profilu

Ve studii ICARIA-MM jsou nejčastějšími nežádoucími účinky neutropenie (46,7 %), reakce na infuzi (38,2 %), pneumonie (30,9 %), infekce horních cest dýchacích (28,3 %), průjem (25,7 %) a bronchitida (23,7 %). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 61,8 % pacientů, kteří dostávali Isa-Pd. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou pneumonie (25,7 %) a febrilní neutropenie (6,6 %). Trvalé ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 7,2 % pacientů léčených pomocí Isa-Pd. Nežádoucí účinky s fatálním koncem během léčby byly hlášeny u 7,9 % pacientů léčených pomocí Isa-Pd (těmi, které se vyskytly u více než 1 % pacientů, byly pneumonie s výskytem u 1,3 % pacientů a další infekce vyskytující se u 2,0 % pacientů).

Ve studii IKEMA jsou nejčastějšími nežádoucími účinky reakce na infuzi (45,8 %), hypertenze (36,7

%), průjem (36,2 %), infekce horních cest dýchacích (36,2 %), pneumonie (28,8 %), únava (28,2 %), dyspnoe (27,7 %), insomnie (23,7 %), bronchitida (22,6 %) a bolest zad (22,0 %). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 59,3 % pacientů, kteří dostávali Isa-Kd. Nejčastějším nežádoucím účinkem je pneumonie (21,5 %). Trvalé ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 8,5

% pacientů léčených pomocí Isa-Kd. Nežádoucí účinky s fatálními následky během léčby byly hlášeny u 3,4 % pacientů léčených pomocí Isa-Kd (těmi, které se vyskytly u více než 1 % pacientů, byly pneumonie a srdeční selhání, obojí s výskytem u 1,1 % pacientů).

Ve studii IMROZ jsou nejčastějšími nežádoucími účinky průjem (54,8 %), periferní senzorická neuropatie (54,4 %), pneumonie (39,9 %), katarakta (38,0 %), zácpa (35,7 %), únava

(34,6 %), infekce horních cest dýchacích (34,2 %), periferní edém (32,7 %), neutropenie (30,0 % jako nežádoucí účinek), reakce na infuzi (23,6 %), insomnie (22,4 %), covid-19 (22,4 %), bolest zad

(22,1 %), bronchitida (22,1 %) a astenie (21,7 %). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 70,7 % pacientů užívajících Isa-VRd. Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem byla pneumonie (29,7 %, včetně pneumonie způsobené covidem-19). Nežádoucí účinky s fatálním koncem během léčby (stupeň 5 TEAE, treatment emergent adverse event, nežádoucí účinek vzniklý v důsledku léčby) byly hlášeny u 11 % pacientů léčených Isa-VRd včetně infekcí stupně 5 TEAE vyskytujících se u 6,5 % pacientů. Trvalé ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 22,8 % pacientů léčených

Isa-VRd.

Ve studii GMMG-HD7 byly během indukčního období nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky polyneuropatie (18,8 %), neutropenie (16,1 %) a reakce na infuzi (12,4 %). Závažné nežádoucí účinky

se vyskytly u 35,2 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly pneumonie (3,6 %), pyrexie (3,3 %) a průjem (2,1 %). Nežádoucí účinky s fatálním následkem (stupeň 5 TEAE) byly během léčby hlášeny u 1,2 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd (v důsledku onemocnění covid-19, chřipkové pneumonie, septického šoku a intrakraniálního krvácení, každé hlášeno u 0,3 % pacientů). Trvalé ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 3 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou popsány za použití obecných kritérií toxicity NCI Common Toxicity Criteria

a terminologie COSTART a MedDRA. Frekvence výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích (viz bod 5.1) a v rámci sledování po uvedení na trh.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s mnohočetným myelomem léčených izatuximabem v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem

a Pneumonie je souhrnný termín, který zahrnuje: atypickou pneumonii, bronchopulmonální aspergilózu, pneumonii, hemofilovou pneumonii, chřipkovou pneumonii, pneumokokovou pneumonii, streptokokovou pneumonii, virovou pneumonii, bakteriální pneumonii, hemofilovou infekci, plicní infekci, mykotickou pneumonii a pneumocystovou pneumonii (způsobenou Pneumocystis jirovecii).

b Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

c Na základě dalších primárních malignit hlášených během léčby ve studii a během období po léčbě.

d Na základě zkušeností po uvedení na trh byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně fatálních případů.

Tabulka 6 ^a: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s mnohočetným myelomem léčených izatuximabem v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem

a Datum ukončení sběru dat 7. února 2020. Medián doby sledování = 20,73 měsíce.

b Pneumonie je souhrnný termín, který zahrnuje: atypickou pneumonii, pneumocystovou pneumonii (způsobenou Pneumocystis jirovecii), pneumonii, chřipkovou pneumonii, legionellovou pneumonii, streptokokovou pneumonii, virovou pneumonii a plicní sepsi.

c Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

d Datum ukončení sběru dat 7. února 2023. Medián doby sledování = 56,61 měsíce. Na základě dalších primárních malignit hlášených během léčby ve studii a během období po léčbě.

e Na základě zkušeností po uvedení na trh byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně fatálních případů.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, nevhodných k transplantaci, léčeným izatuximabem v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem

a Pneumonie je souhrnný termín, který zahrnuje: atypickou pneumonii, bronchopulmonální aspergilózu, pneumonii způsobenou covidem-19, pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumonii, bakteriální pneumonii, hemofilovou pneumonii, chřipkovou pneumonii, klebsielovou pneumonii, legionelovou pneumonii, pneumokokovou pneumonii, pseudomonádovou pneumonii, pneumonii způsobenou respiračním syncyciálním virem, virovou pneumonii, sepsi s ložiskem v plicích, tuberkulózu.

b Na základě zkušeností po uvedení na trh byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně fatálních případů. MedDRA 26.0

Tabulka 8: Nežádoucí účinky hlášené během indukčního období u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, vhodných k transplantaci, léčených izatuximabem v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem

a Pneumonie je souhrnný termín, který zahrnuje: pneumonii, chřipkovou pneumonii, atypickou pneumonii a mykotickou pneumonii.

b Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

c Na základě zkušeností po uvedení na trh byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně fatálních případů.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce na infuzi

Ve studii ICARIA-MM byly reakce na infuzi hlášeny u 58 pacientů (38,2 %) léčených izatuximabem. U všech pacientů, u nichž se vyskytla reakce na infuzi, se objevila během první infuze izatuximabu, u 3 pacientů (2,0 %) se vyskytla i při druhé infuzi a u 2 pacientů (1,3 %) také při čtvrté infuzi. Reakce na infuzi 1. stupně byly hlášeny u 3,9 % pacientů, reakce na infuzi 2. stupně u 31,6 % pacientů, reakce na infuzi 3. stupně u 1,3 % pacientů a reakce na infuzi 4. stupně u 1,3 % pacientů. Všechny reakce na

infuzi byly reverzibilní a u 98 % infuzí vymizely tentýž den. Známky a příznaky reakce na infuzi stupně 3 nebo 4 zahrnují dyspnoe, hypertenzi a bronchospasmus.

Incidence přerušení infuze v důsledku reakce na infuzi byla 28,9 %. Medián doby do přerušení infuze byl 55 minut.

Ukončení léčby z důvodu reakce na infuzi bylo hlášeno u 2,6 % pacientů ve skupině s Isa-Pd. Ve studii IKEMA byly reakce na infuzi hlášeny u 81 pacientů (45,8 %) léčených pomocí Isa-Kd.

Infuzní reakce stupně 1 byly hlášeny u 13,6 %, stupně 2 u 31,6 % a stupně 3 u 0,6 % pacientů léčených pomocí Isa-Kd. Všechny reakce na infuzi byly reverzibilní a odezněly ve stejný den u 73,8 % případů pacientů s Isa-Kd a za více než dva dny u 2,5 % případů pacientů s Isa-Kd. Známky a příznaky reakcí na infuzi stupně 3 zahrnovaly dyspnoe a hypertenzi. Incidence pacientů s přerušením infuze izatuximabu z důvodu reakcí na infuzi byla 29,9 %. Medián doby do přerušení infuze izatuximabu byl 63 minut. Podávání izatuximabu bylo z důvodu reakcí na infuzi ukončeno u 0,6 % pacientů.

Ve studii IMROZ byly reakce na infuzi hlášeny u 63 pacientů (24,0 %) léčených pomocí Isa-VRd. Reakce na infuzi 1. stupně byly hlášeny u 1,9 % pacientů, reakce na infuzi 2. stupně u 21,3 % pacientů, reakce na infuzi 3. stupně u 0,4 % pacientů a reakce na infuzi 4. stupně u 0,4 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd. Reakce na infuzi se u všech pacientů začaly objevovat v den podání, většinou během první infuze izatuximabu, a u 97,3 % pacientů odezněly tentýž den. Všechny reakce na infuzi odezněly. Známky a příznaky reakce na infuzi stupně 3 nebo 4 zahrnovaly hypertenzi, bronchospazmus a hypoxii. Incidence pacientů s přerušením infuze izatuximabu z důvodu reakcí na infuzi byla 20,9 %. Medián doby do přerušení infuze byl 66,0 minut. Podávání izatuximabu bylo z důvodu reakcí na infuzi ukončeno u 0,8 % pacientů.

Ve studii GMMG-HD7 byly během indukčního období hlášeny reakce na infuzi u 42 pacientů

(12,7 %) léčených pomocí Isa-VRd. Reakce na infuzi stupně 1 nebyly ve studii zaznamenány. Reakce na infuzi stupně 2 byly hlášeny u 11,8 % pacientů, reakce stupně 3 u 0,6 % pacientů a reakce stupně

4 u 0,3 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd. Všechny reakce na infuzi odezněly. Incidence pacientů, u nichž byla infuze izatuximabu přerušena z důvodu reakce na infuzi, byla 7,6 %. Léčba izatuximabem byla z důvodu reakce na infuzi ukončena u 0,3 % pacientů (viz body 4.2 a 4.4).

Infekce

Ve studii ICARIA-MM byla incidence infekcí stupně 3 nebo vyššího 42,8 %. Pneumonie byla nejčastěji hlášenou závažnou infekcí stupně 3, která byla hlášena u 21,7 % pacientů ve skupině s Isa-Pd oproti 16,1 % ve skupině s Pd a stupně 4, která byla hlášena u 3,3 % pacientů ve skupině s Isa-Pd oproti 2,7 % ve skupině s Pd. Ukončení léčby z důvodu infekce bylo hlášeno u 2,6 % pacientů ve skupině s Isa-Pd oproti 5,4 % ve skupině s Pd. Fatální infekce byly hlášeny u 3,3 % pacientů ve skupině s Isa-Pd oproti 4,0 % ve skupině s Pd. Ve studii IKEMA byla incidence infekcí stupně 3 nebo vyššího 38,4 %. Pneumonie byla nejčastěji hlášenou závažnou infekcí stupně 3 a byla hlášena u 15,8

% pacientů ve skupině s Isa-Kd ve srovnání s 10,7 % ve skupině s Kd a stupně 4 u 3,4 % pacientů ve skupině s

Isa-Kd ve srovnání s 2,5 % ve skupině s Kd. Léčba byla z důvodu infekce ukončena u 2,8 % pacientů ve skupině s Isa-Kd ve srovnání se 4,9 % ve skupině s Kd. Infekce s fatálním koncem byly hlášeny u 2,3 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 0,8 % ve skupině s Kd. Ve studii IMROZ byla incidence infekcí stupně 3 nebo vyššího 44,9 % ve skupině s Isa-VRd a 38,1 % ve skupině s VRd. Pneumonie byla nejčastěji hlášenou závažnou infekcí, stupeň 3, byl hlášen u 25,1 % pacientů ve skupině s

Isa-VRd oproti 15,5 % ve skupině s VRd a stupeň 4 byl hlášen u 2,3 % pacientů ve skupině s Isa-VRd oproti 3,9 % ve skupině s VRd. Pneumonie stupně 5, na základě preferovaného termínu MedDRA, se vyskytla u 1,5 % pacientů ve skupině s Isa-VRd oproti 1,1 % ve skupině s VRd. Léčba byla z důvodu infekce ukončena u 8,4 % pacientů ve skupině s Isa-VRd ve srovnání s 9,4 % ve skupině s VRd.

Infekce s fatálním koncem byly hlášeny u 6,5 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a u 4,4 % ve skupině s VRd. Ve studii GMMG-HD7 byla během indukčního období incidence infekcí stupně 3 nebo vyššího 13 % u pacientů ve skupině s Isa-VRd a 10,1 % u pacientů ve skupině s VRd. Pneumonie byla nejčastěji hlášenou závažnou infekcí stupně ≥3 u 3,9 % pacientů ve skupině s Isa-VRd ve srovnání

s 2,1 % pacientů ve skupině s VRd. Ukončení léčby z důvodu infekce bylo hlášeno u 0,3 % pacientů ve skupině s Isa-VRd ve srovnání s 0,9 % pacientů ve skupině s VRd (viz bod 4.4).

V klinických studiích s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem byl herpes zoster hlášen u 2,0 % pacientů. Ve studii ICARIA-MM byla incidence onemocnění herpes zoster 4,6 % ve skupině s Isa-Pd oproti 0,7 % ve skupině s Pd a ve studii IKEMA byla incidence 2,3 % ve skupině s Isa-Kd oproti 1,6 % ve skupině s Kd. V klinických studiích s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem byl herpes zoster hlášen u 3,3 % pacientů. Ve studii IMROZ byla incidence herpes zoster 5,7 % ve skupině s Isa-VRd oproti 5,5 % ve skupině s VRd. Ve studii GMMG-HD7 byla během indukčního období incidence onemocnění herpes zoster 0,9 % u pacientů ve skupině s Isa-VRd ve srovnání s 0,3 % ve skupině s VRd.

Srdeční selhání

Ve studii IKEMA bylo hlášeno srdeční selhání (včetně srdečního selhání, městnavého srdečního selhání, akutního srdečního selhání, chronického srdečního selhání, selhání levé komory a plicního edému) u 7,3 % pacientů ve skupině s Isa-Kd (4,0 % ≥ 3. stupně) a u 6,6 % pacientů ve skupině s Kd (4,1 % ≥ 3. stupně). Těžké srdeční selhání bylo pozorováno u 4,0 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 3,3 % pacientů ve skupině s Kd. Srdeční selhání s fatálním koncem během léčby bylo hlášeno u 1,1 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a žádné srdeční selhání s fatálním koncem během léčby nebylo hlášeno ve skupině s Kd (viz aktuální souhrn údajů o přípravku pro karfilzomib).

Hematologické laboratorní hodnoty

Tabulka 9: Hematologické laboratorní abnormality u pacientů léčených izatuximabem v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s pomalidomidem a dexamethasonem (ICARIA-MM)

Jmenovatelem použitým pro výpočet procentuálního podílu je počet pacientů s alespoň 1 hodnocením laboratorního testu během zvažované observační periody.

Tabulka 10: Hematologické laboratorní abnormality u pacientů léčených izatuximabem v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem ve srovnání s karfilzomibem a dexamethasonem (IKEMA)

Jmenovatelem použitým pro výpočet procentuálního podílu je počet pacientů s alespoň 1 hodnocením laboratorního testu během zvažované observační periody.

Tabulka 11: Hematologické laboratorní abnormality u pacientů léčených izatuximabem

v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (IMROZ a TCD13983)

Jmenovatelem použitým pro výpočet procentuálního podílu je počet pacientů s alespoň 1 hodnocením laboratorního testu během zvažované observační periody.

CTCAE verze: 4.03.

Tabulka 12: Hematologické laboratorní abnormality u pacientů léčených izatuximabem

v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem během indukčního období (GMMG-HD7)

Jmenovatelem použitým pro výpočet procentuálního podílu je počet pacientů s alespoň 1 hodnocením laboratorního testu během zvažované observační periody.

Starší pacienti

Z celkového počtu pacientů v klinických studiích s izatuximabem bylo 42,7 % (763 pacientů) mladších 65 let, 43,2 % (772 pacientů) bylo ve věku 65–74 let a 14,1 % (252 pacientů) bylo ve věku 75 let a starších. Mezi staršími a mladšími věkovými skupinami byly pozorovány rozdíly v bezpečnosti. TEAE stupně >3 byly hlášeny u 64,7 % pacientů mladších 65 let, u 79,7 % pacientů ve věku 65–74 let a u 76,6 % pacientů ve věku 75 let nebo starších, TEAE stupně 5 byly hlášeny u 5,6 % pacientů mladších 65 let, u 7,5 % pacientů ve věku 65–74 let a u 12,3 % pacientů ve věku 75 let a starších. Závažné TEAE byly hlášeny u 46,7 % pacientů mladších 65 let, u 59,3 % pacientů ve věku 65–74 let a u 61,1 % pacientů ve věku 75 let nebo starších. TEAE vedoucí k definitivnímu ukončení léčby byly hlášeny u 6,4 % pacientů mladších 65 let, u 14,4 % pacientů ve věku 65–74 let a u 15,9 % pacientů ve věku 75 let nebo starších. Ve studii IMROZ nebyly hlášeny žádné TEAE stupně 5 u pacientů mladších 65 let, ale byly hlášeny u 10,7 % pacientů ve věku 65–74 let a u 13,2 % pacientů ve věku 75 let a starších. Do studie GMMG-HD7 byli zahrnuti pouze pacienti ve věku do 70 let. Během indukčního období byly TEAE ≥ stupně 3 hlášeny u 59,7 % pacientů ve věku do 65 let a u 77,8 % pacientů ve věku 65 let nebo starších, TEAE vedoucí k definitivnímu ukončení léčby byly hlášeny u 1,6 % pacientů ve věku do 65 let a u 8,3 % pacientů ve věku 65 let nebo starších a TEAE stupně 5 byly hlášeny u 0,8 % pacientů ve věku do 65 let a u 2,8 % pacientů ve věku 65 let nebo starších.

Imunogenita

V 9 klinických studiích (n=1 023) zahrnujících pacienty s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM), kteří byli léčeni izatuximabem v monoterapii a v kombinované terapii, včetně studie ICARIA-MM a IKEMA, byl výskyt protilátek proti léku (anti-drug antibodies, ADA) vzniklých během léčby <2 %. Nebyl pozorován žádný účinek ADA na farmakokinetiku, bezpečnost nebo účinnost izatuximabu. Ve 3 klinických studiích (n=383) u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu (NDMM) s izatuximabem v kombinované léčbě s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem, včetně studií IMROZ a GMMG-HD7, se incidence ADA pohybovala v rozmezí od 9,1 % do 21,6 %. Ve studiích IMROZ a GMMG-HD7 bylo 60 % (15 z 25) a

50 % (4 z 8) z ADA indukovaných léčbou neutralizačních protilátek. U pacientů s NDMM byl pozorován trend k nižší expozici u ADA pozitivních pacientů. Žádný vliv ADA na účinnost izatuximabu nebyl pozorován. Vzhledem k malé podskupině pacientů pozitivních na ADA nelze vyvodit žádné závěry ohledně bezpečnosti.

Pediatrická populace

V jednoramenné studii fáze 2 provedené u 67 pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukemií nebo akutní myeloidní leukemií, všech hodnocených z hlediska bezpečnosti, byly TEAE stupně ≥3 hlášeny u 79,1 % pacientů. Nejčastější TEAE stupně ≥3 vyskytující se u >10 % pacientů zahrnovaly febrilní neutropenii (41,8 %), septický šok (11,9 %) a stomatitidu (10,4 %). Přidání izatuximabu ke standardní chemoterapii nezměnilo očekávaný bezpečnostní profil pozorovaný u standardní chemoterapie u této pediatrické populace a bylo konzistentní s bezpečnostním profilem izatuximabu u dospělých s mnohočetným myelomem ve studiích ICARIA a IKEMA (viz bod 4.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.*

Známky a příznaky

Z klinických studií nejsou k dispozici žádné zkušenosti s předávkováním izatuximabem. V klinických studiích byl podáván intravenózně izatuximab až do 20 mg/kg.

Léčba

Pro případ předávkování izatuximabem není známo žádné specifické antidotum. V případě předávkování sledujte u pacienta známky nebo příznaky nežádoucích účinků a okamžitě přijměte veškerá příslušná opatření.