RYTELO 188MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - RYTELO 188MG
Přípravek Rytelo je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s anémií závislou na transfuzích v důsledku myelodysplastického syndromu (MDS) s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem bez cytogenetické abnormality izolované delece 5q (non-del 5q), u nichž byla odpověď na léčbu erytropoetinem neuspokojivá nebo kteří nejsou pro léčbu na bázi erytropoetinu vhodní (viz
bod 5.1).
Přípravek Rytelo má být podáván a léčba má být monitorována pod dohledem lékařů a zdravotnických pracovníků, kteří mají zkušenosti s hematologickými onemocněními a jejich léčbou.
Před podáním každé dávky se doporučuje provést vyšetření kompletního krevního obrazu a jaterních testů. Po podání prvních dvou dávek se navíc doporučuje provádět vyšetření krevního obrazu jednou týdně (viz bod 4.4).
U žen ve fertilním věku má být před podáním první dávky přípravku Rytelo proveden těhotenský test (viz bod 4.6).
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Rytelo je 7,1 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 4 týdny intravenózní infuzí. Pokud u pacientů po 24 týdnech léčby (6 dávkách) nedojde ke snížení transfuzní zátěže červenými krvinkami (RBC) nebo pokud se kdykoli objeví nepřijatelná toxicita, má se podávání přípravku Rytelo ukončit.
Premedikace z důvodu možných reakcí souvisejících s infuzí
Nejméně 30 minut před podáním přípravku Rytelo mají být pacienti premedikováni difenhydraminem (25 až 50 mg) a hydrokortizonem (100 až 200 mg) nebo ekvivalentním přípravkem. Premedikace má být podána před každou dávkou přípravku Rytelo v zájmu prevence nebo zmírnění možných reakcí souvisejících s infuzí (viz bod 4.4).
Úpravy dávky
Doporučená snížení dávky u všech nežádoucích účinků stupně 3 a 4 jsou uvedena v tabulce 1.
Léčba nežádoucích účinků stupně 3 a 4 může vyžadovat odložení dávky, snížení dávky nebo ukončení léčby a tyto případy jsou uvedeny v tabulce 2, tabulce 3 a tabulce 4. Pokud pacient netoleruje nejnižší dávku 4,4 mg/kg, má se léčba přípravkem Rytelo trvale ukončit.
Tabulka 1: Doporučené snížení dávky u všech nežádoucích účinků stupně 3 a 4
| Snížení dávky | Současná dávka | Snížená dávka |
| První snížení dávky | 7,1 mg/kg | 5,6 mg/kg |
| Druhé snížení dávky | 5,6 mg/kg | 4,4 mg/kg |
Hematologické nežádoucí účinky stupně 3 a 4
Pokud je absolutní počet neutrofilů nižší než 1,0 × 109/l nebo počet trombocytů nižší než 50 × 109/l, odložte podání přípravku Rytelo. Upravte dávku podle popisu v tabulce 2.
Tabulka 2: Úpravy dávky v případě hematologických nežádoucích účinků stupně 3 a 4
| Nežádoucí účinek | Stupeň závažnostia, b | Výskyt | Úprava léčby |
| Trombocytopenie (viz body 4.4 a 4.8) | Stupeň 3 | První | |
| Druhý a třetí | |||
| Stupeň 4 | První a druhý | ||
| Neutropenie (viz body 4.4 a 4.8) | Stupeň 3 | První | |
| Druhý a třetí | |||
| Stupeň 4 | První a druhý |
-
Odložit léčbu, dokud počet trombocytů není ≥ 50 × 109/l
-
Znovu zahájit léčbu na stejné úrovni dávky
-
Odložit léčbu, dokud počet trombocytů není ≥ 50 × 109/l
-
Znovu zahájit léčbu na úrovni dávky o jednu nižší
-
Odložit léčbu, dokud počet trombocytů není ≥ 50 × 109/l
-
Znovu zahájit léčbu na úrovni dávky o jednu nižší
-
Odložit léčbu, dokud absolutní počet neutrofilů není ≥ 1,0 × 109/l
-
Znovu zahájit léčbu na stejné úrovni dávky
-
Odložit léčbu, dokud absolutní počet neutrofilů není ≥ 1,0 × 109/l
-
Znovu zahájit léčbu na úrovni dávky o jednu nižší
-
Odložit léčbu, dokud absolutní počet neutrofilů není ≥ 1,0 × 109/l
-
Znovu zahájit léčbu na úrovni dávky o jednu nižší
a Závažnost vychází z terminologických kritérií pro nežádoucí účinky podle Národního ústavu pro výzkum rakoviny v USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), verze 4.03.
b stupeň 3: závažné; stupeň 4: život ohrožující
Nehematologické nežádoucí účinky
Úpravy podávání dávky v případě reakcí souvisejících s infuzí jsou popsány v tabulce 3.
Tabulka 3: Úpravy podávání dávky v případě reakcí souvisejících s infuzí
| Nežádoucí účinek | Stupeň závažnostia, b | Výskyt | Úprava léčby |
| Reakce souvisejícís infuzí (viz body 4.4 a 4.8) | Stupeň 2nebo 3 | První a druhý | účinků (tj. 125 ml/h) |
| Třetí | |||
| Stupeň 4 | První |
-
Přerušit infuzi do odeznění nebo poklesu intenzity nežádoucích účinků na stupeň 1b.
-
Znovu zahájit infuzi při 50% rychlosti infuze podávané před výskytem nežádoucích
-
V případě stupně 2 zastavit infuzi. Lze ji znovu zahájit při podání další dávky
-
V případě stupně 3 ukončit léčbu
-
Zastavit infuzi
-
Dle potřeby poskytnout podpůrnou péči a přerušit léčbu
a Závažnost vychází z kritérií NCI CTCAE, verze 4.03.
b Stupeň 1: mírné; stupeň 2: středně závažné; stupeň 3: závažné; stupeň 4: život ohrožující
Úpravy dávky v případě dalších nežádoucích účinků, včetně zvýšených hodnot jaterních testů, jsou popsány v tabulce 4.
Tabulka 4: Úpravy dávky v případě nehematologických nežádoucích účinků
| Nežádoucí účinek | Stupeň závažnostia, b | Výskyt | Úprava léčby |
| Další nežádoucí účinky včetně zvýšených hodnot jaterních testů (viz bod 4.8). | Stupeň 3nebo 4 | První a druhý |
-
Odložit léčbu, dokud nežádoucí účinky nedosáhnou stupně 1b nebo výchozího stupně
-
Znovu zahájit léčbu na úrovni dávky o jednu nižší
a Závažnost vychází z kritérií NCI CTCAE, verze 4.03.
b Stupeň 1: mírné; stupeň 3: závažné; stupeň 4: život ohrožující
Vynechání dávky
Dojde-li k vynechání plánované dávky, je třeba podat přípravek Rytelo pacientovi co nejdříve a pokračovat v předepsaném dávkování s odstupem 4 týdnů mezi dávkami.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U starších pacientů (věk ≥ 65 let) není nutná žádná úprava dávky.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (clearance kreatininu [CrCl] 30 až < 90 ml/min). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl 15 až < 30 ml/min) nebo v konečném stádiu onemocnění ledvin není k dispozici dostatek údajů pro stanovení doporučení ohledně dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírně až středně abnormálními hodnotami jaterních testů (celkový bilirubin ≤ horní hranice normálních hodnot [ULN] a aspartátaminotransferáza [AST] > ULN nebo celkový bilirubin
> 1× až 1,5× ULN (stupeň 1) a jakákoli hodnota AST) nebo (celkový bilirubin > 1,5× až 3× ULN (stupeň 2) a jakákoli hodnota AST) není nutná žádná úprava dávky. U pacientů se závažně abnormálními hodnotami jaterních testů (celkový bilirubin > 3× ULN (stupeň 3) a jakákoli hodnota AST) není k dispozici dostatek údajů pro stanovení doporučení ohledně dávkování (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Rytelo u dětí a dospívajících ve věku od 28 dnů do méně než 18 let
nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Použití přípravku Rytelo u dětí mladších 28 dnů není relevantní. Způsob podání
Přípravek Rytelo je určen k intravenóznímu podání. Přípravek Rytelo je určen pouze k jednorázovému použití.
Přípravek Rytelo je nutné před podáním ve formě intravenózní infuze rekonstituovat a naředit s použitím aseptické techniky pod dohledem zdravotnického pracovníka.
Intravenózní infuzi podávejte po dobu 2 hodin (tj. 250 ml/h). Snížené rychlosti infuze, které mohou být nutné z důvodu reakcí souvisejících s infuzí, naleznete v tabulce 3 v bodě 4.2. Přípravek nepodávejte jako rychlou intravenózní injekci nebo bolus.
Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Trombocytopenie
Během léčby přípravkem Rytelo byla hlášena trombocytopenie, včetně nové nebo zhoršující se trombocytopenie stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Před podáním každé dávky přípravku Rytelo, po podání prvních dvou dávek jednou týdně a při jakémkoli výskytu trombocytopenie stupně 3 nebo 4 nebo podle klinické indikace je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz. U pacientů s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 má být preventivně sledován výskyt krvácivých příhod. Pokud je to klinicky vhodné, má být zvážena potřeba transfuze trombocytů. Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě hlásili jakékoli známky nebo příznaky zhmoždění nebo krvácení. Další dávku je třeba odložit a pokračovat
v podávání stejné nebo nižší dávky podle doporučení (viz bod 4.2). Neutropenie
Během léčby přípravkem Rytelo byla hlášena neutropenie, včetně nové nebo zhoršující se neutropenie stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8), a může se vyskytnout febrilní neutropenie. Před podáním každé dávky přípravku Rytelo, po podání prvních dvou dávek jednou týdně a při jakémkoli výskytu neutropenie stupně 3 nebo 4 je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz. U pacientů s neutropenií stupně 3 nebo 4 má být preventivně sledován výskyt infekcí, včetně sepse. Podle klinické indikace mají být podávány faktory stimulující kolonie granulocytů a protiinfekční léčba. Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě
hlásili jakékoli známky nebo příznaky neutropenie, jako je horečka nebo infekce. Další dávku je třeba odložit a pokračovat v podávání stejné nebo nižší dávky podle doporučení (viz bod 4.2).
Reakce související s infuzí
Během léčby přípravkem Rytelo byly hlášeny reakce související s infuzí, které byly zpravidla mírné nebo středně závažné (viz bod 4.8). Nejčastějšími příznaky byly bolest hlavy a bolest zad. Dalšími významnými nežádoucími účinky byly hypotenze, hypertenze, hypertenzní krize a nekardiální bolest na hrudi stupně 3. Reakce související s infuzí se u pacientů obvykle vyskytly během infuze nebo krátce po jejím ukončení.
Aby se snížilo riziko výskytu reakcí souvisejících s infuzí, mají pacienti nejméně 30 minut před podáním přípravku Rytelo dostat premedikaci (viz bod 4.2). Po dobu nejméně jedné hodiny po dokončení infuze je třeba u pacientů sledovat výskyt nežádoucích účinků.
Příznaky reakcí souvisejících s infuzí řešte podpůrnou péčí a podle jejich závažnosti a četnosti výskytu zvažte, dle doporučení, přerušení infuze, snížení rychlosti infuze nebo ukončení léčby (viz bod 4.2).
Embryofetální toxicita
Na základě zjištění u zvířat může přípravek Rytelo při podávání těhotným ženám způsobit poškození embrya a plodu. Podávání imetelstatu březím myším a králíkům v období organogeneze vedlo při expozici matky dávce (AUC) ≥ 3,4násobek expozice u člověka při doporučené klinické dávce
k embryofetální mortalitě (viz bod 5.3).
Těhotné ženy je třeba upozornit na možné riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku je třeba poučit, aby během léčby přípravkem Rytelo a ještě nejméně 1 týden po jeho poslední dávce používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).
Pomocné látky se známým účinkem
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 35 mg sodíku (dávka pro pacienta o tělesné hmotnosti 80 kg) v jedné dávce, což odpovídá přibližně 1,8 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Další sodík bude dodán prostřednictvím roztoku obsahujícího sodík použitého při přípravě na podání (viz bod 6.6). To je třeba zvážit s ohledem na celkový příjem sodíku pacientem ze všech zdrojů za den.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí u člověka (viz bod 5.2).
In vitro je imetelstat inhibitorem BCRP, OAT1, OATP1B1 a OATP1B3, a to v koncentracích podobných koncentracím dosaženým v den podání imetelstatu. Riziko interakce způsobující zvýšení plazmatických koncentrací souběžně podávaného substrátu klesá s rychle klesajícími plazmatickými koncentracemi imetelstatu a v následujících dnech dávkového intervalu pravděpodobně není relevantní.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen
Před zahájením léčby přípravkem Rytelo je třeba u žen ve fertilním věku ověřit přítomnost těhotenství (viz bod 4.2).
Ženy ve fertilním věku je třeba poučit, aby během léčby přípravkem Rytelo a ještě nejméně 1 týden po jeho poslední dávce používaly účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání imetelstatu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly, že imetelstat může způsobit ztrátu embrya nebo plodu (viz bod 5.3). Podávání imetelstatu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se imetelstat vylučuje do lidského mateřského mléka.
Nejsou k dispozici žádné údaje o přítomnosti imetelstatu v lidském mateřském mléce, o účincích na kojené dítě, ani o jeho účincích na tvorbu mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Vzhledem
k možnému výskytu nežádoucích účinků u kojených dětí je třeba ženy poučit, aby během léčby přípravkem Rytelo a ještě nejméně 1 týden po jeho poslední dávce nekojily.
Fertilita
Na základě zjištění u zvířat může imetelstat u samic ve fertilním věku poškozovat plodnost (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku imetelstatu na fertilitu u člověka.
Přípravek Rytelo může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Schopnost reagovat při provádění těchto činností může být narušena v důsledku možných účinků astenie a reakcí souvisejících s infuzí po podání léčby, jako je malátnost, bolest na hrudi a hypertenzní krize (viz bod 4.8).
Pacienty je třeba poučit, aby byli opatrní, dokud veškeré příznaky ovlivňující jejich schopnost řídit nebo obsluhovat stroje neodezní.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku Rytelo byly trombocytopenie (94 %), leukopenie (93 %), neutropenie (92 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) (48 %), zvýšená alaninaminotransferáza (ALT) (42 %), zvýšená alkalická fosfatáza (ALP) (41 %), astenie (26 %) a bolest hlavy (16 %).
Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky (stupeň ≥ 3) byly neutropenie (69 %) a trombocytopenie (63 %).
Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky byly sepse (1,7 %), infekce močových cest (1,7 %), fibrilace síní (1,1 %), krvácející jícnové varixy (1,1 %), synkopa (1,1 %) a trombocytopenie (1,1 %).
Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků činila 13 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby byly trombocytopenie (6,3 %) a neutropenie (6,3 %).
Četnost snížení dávky nebo odložení dávky z důvodu nežádoucích účinků je 65 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k úpravě dávky nebo přerušení léčby byly neutropenie (51 %) a trombocytopenie (45 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Četnosti nežádoucích účinků vycházejí ze souhrnných údajů z klinických studií u 175 pacientů
s anémií závislou na transfuzích s MDS s nízkým až středním rizikem 1, u nichž došlo buď k relapsu, nebo kteří byli refrakterní na léčbu ESA nebo nezpůsobilí pro tuto léčbu a byli léčeni imetelstatem
v doporučené dávce. Pacienti byli léčeni přípravkem Rytelo po medián doby 7,8 měsíce.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a v rámci každé třídy orgánových systémů podle četnosti, přičemž nejčastější nežádoucí účinky jsou uvedeny na prvním místě. Četnost je definována takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo
(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 5: Nežádoucí účinky u pacientů s MDS s nízkým až středním rizikem 1 léčených přípravkem Rytelo ve studii MDS3001 fáze 2 a 3
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinek | Frekvence(všechny stupně) | Všechny stupně(n = 175) | Stupně ≥ 3(n = 175) |
| Infekce a infestace | infekce močových cesta | velmi časté | 12 % | 2,3 % |
| sepseb | časté | 4,0 % | 4,0 % | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | trombocytopeniec | velmi časté | 94 % | 63 % |
| neutropeniec | velmi časté | 92 % | 69 % | |
| leukopeniec | velmi časté | 93 % | 56 % | |
| Poruchy imunitního systému | reakce spojené s infuzíd | časté | 8,6 % | 3,4 % |
| Poruchy nervového systému | bolest hlavy | velmi časté | 16 % | 1,7 % |
| synkopae | časté | 4,6 % | 1,7 % | |
| Srdeční poruchy | fibrilace síníf | časté | 3,4 % | 1,1 % |
| Cévní poruchy | hematom | časté | 5,7 % | 0,6 % |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | epistaxe | časté | 5,1 % | 0 |
| Gastrointestinální poruchy | gastrointestinální krváceníg | časté | 6,3 % | 1,7 % |
| Poruchy jater a žlučových cest | zvýšená aspartátaminotransfe rázac | velmi časté | 48 % | 2,3 % |
| zvýšená alaninaminotransfer ázac | velmi časté | 42 % | 4,0 % | |
| zvýšená alkalická fosfatázac | velmi časté | 41 % | 0 | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | pruritus | časté | 5,1 % | 0 |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | artralgie | časté | 6,9 % | 0 |
| Poruchy ledvin a močových cest | hematurie | časté | 4,6 % | 1,1 % |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | astenieh | velmi časté | 26 % | 0,6 % |
a Infekce močových cest zahrnuje infekci močových cest, infekci močových cest vyvolanou bakteriemi
Escherichia a cystitidu.
b Sepse zahrnuje sepsi, enterokokovou sepsi, sepsi vyvolanou bakteriemi Escherichia, sepsi při neutropenii a urosepsi.
c Trombocytopenie (snížený počet trombocytů), neutropenie (snížený počet neutrofilů), leukopenie (snížený počet leukocytů), zvýšení AST, zvýšení ALP a zvýšení ALT vycházejí z laboratorních hodnot.
d Reakce související s infuzí zahrnují bolest břicha, bolest horní poloviny břicha, artralgii, astenii, bolest zad, kostní bolest, bolest na hrudi, průjem, pocit nepohody, dyspnoe, erytém, zrudnutí, bolest hlavy, hyperhidrózu, hypertenzi, hypertenzní krizi, hypotenzi, onemocnění, malátnost, nauzeu, nekardiální bolest na hrudi, periferní edém, palmární erytém, pruritus, pyrexii, bolest páteře, kopřivku a zvracení. Zahrnuty jsou pouze příhody,
u nichž je předpoklad, že mají spojitost s reakcemi souvisejícími s infuzí.
e Synkopa zahrnuje ztrátu vědomí, presynkopu a synkopu.
f Fibrilace síní zahrnuje fibrilaci síní a flutter síní.
g Gastrointestinální krvácení zahrnuje anální krvácení, žaludeční krvácení, gastrointestinální krvácení, hematochezii, hemoroidální krvácení, střevní krvácení, rektální krvácení a krvácení z jícnových varixů. h Astenie zahrnuje astenii a únavu.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Trombocytopenie
Trombocytopenie se vyskytla u 94,3 % pacientů léčených imetelstatem. Výskyt trombocytopenie stupně 3 nebo 4 činil 62,9 %. Medián doby do prvního výskytu příhod ≥ stupně 3 činil 5 (rozmezí: 1,7 až 89,7) týdnů. Medián doby trvání trombocytopenie u příhod ≥ stupně 3 činil 1,4 (rozmezí: 0,1 až 15,0) týdne (viz body 4.2 a 4.4). Trombocytopenie (nežádoucí příhody jakéhokoli stupně vzniklé během léčby) vedla ke snížení dávky nebo odložení cyklu u 24,6 %, resp. 44,6 % pacientů. U 6,3 % pacientů byla léčba trvale ukončena.
Neutropenie
Neutropenie se vyskytla u 92,0 % pacientů léčených imetelstatem. Výskyt neutropenie stupně 3 nebo 4 činil 69,1 %. Medián doby do prvního výskytu příhod ≥ stupně 3 činil 4,3 (rozmezí: 1,0 až 118,6) týdne. Medián doby trvání neutropenie u příhod ≥ stupně 3 činil 2,0 (rozmezí: 0,0 až 16,7) týdny (viz body 4.2 a 4.4). Neutropenie (nežádoucí příhody jakéhokoli stupně vzniklé během léčby) vedla ke snížení dávky nebo odložení cyklu u 36,6 %, resp. 50,3 % pacientů. U 6,3 % pacientů byla léčba trvale ukončena.
Reakce související s infuzí
Reakce související s infuzí se vyskytly u 8,6 % pacientů léčených imetelstatem. Výskyt reakcí souvisejících s infuzí stupně 3 nebo 4 činil 3,4 %. Reakce související s infuzí byly obecně mírné nebo středně závažné. Nejčastějšími reakcemi souvisejícími s infuzí byly bolest hlavy (3,4 %) a bolest zad (2,3 %). Dalšími významnými reakcemi souvisejícími s infuzí byly příhody stupně 3 – hypotenze (0,6 %), hypertenze (0,6 %), hypertenzní krize (0,6 %) a nekardiální bolesti na hrudi (0,6 %). Reakce související s infuzí se obvykle vyskytly během infuze nebo krátce po jejím ukončení (viz body 4.2 a 4.4). Reakce související s infuzí vedly ke snížení dávky nebo odložení cyklu u 0,6 % pacientů nebo
k dočasnému přerušení nebo ukončení infuze u 5,7 % pacientů. U 0,6 % pacientů byla léčba trvale ukončena.
Poruchy jater a žlučových cest
Ke zvýšení AST, zvýšení ALT a zvýšení ALP došlo u 48,0 %, 41,7 %, resp. 41,1 % pacientů léčených imetelstatem. Výskyt příhod stupně 3 nebo 4 činil 2,3 %, 4,0 %, resp. 0 %. Medián doby do prvního výskytu příhod ≥ stupně 3 činil 30,4 (rozmezí: 25,9 až 63,1) týdne v případě zvýšení AST a 32,0 (rozmezí: 1,0 až 84,1) týdnů v případě zvýšení ALT. Medián doby trvání příhod stupně ≥ 3 činil 1,2 (rozmezí: 0,4 až 2,4) týdne v případě zvýšení AST a 1,5 (rozmezí: 0,7 až 4,0) týdne v případě zvýšení ALT. Příhody (nežádoucí příhody jakéhokoli stupně vzniklé během léčby) vedly k odložení cyklu
u 1,7 % pacientů v případě zvýšení AST a u 0,6 % pacientů v případě zvýšení ALT. Žádná příhoda nevedla k ukončení léčby.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - RYTELO 188MG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX80 Mechanismus účinku
Imetelstat je oligonukleotidový inhibitor telomerázy, který se váže na templátovou oblast RNA složky lidské telomerázy (hTR), což zabraňuje vazbě na telomery.
Je známo, že aktivita telomerázy a exprese RNA lidské telomerázové reverzní transkriptázy (hTERT) jsou v případě MDS a maligních kmenových a progenitorových buněk významně zvýšené. Léčba imetelstatem vede ke zkrácení délky telomer, inhibici proliferace maligních kmenových a progenitorových buněk a indukci apoptotické buněčné smrti způsobující redukci maligních klonů.
Farmakodynamické účinky
Imunogenita
Během léčby imetelstatem v doporučené dávce byly u 17 % účastníků zjištěny protilátky proti léčivu (ADA). Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost, nicméně údaje jsou stále omezené.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost imetelstatu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze 3 IMerge (MDS3001) u 178 dospělých pacientů zařazených do studie
s MDS s nízkým nebo středním rizikem 1 podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému (International Prognostic Scoring System, IPSS), kteří byli závislí na transfuzích (v průběhu 16 týdnů před randomizací vyžadovali ≥ 4 jednotky červených krvinek (RBC) během 8 týdnů). Diagnóza MDS pro zařazení do studie vycházela z klasifikace WHO 2008. Způsobilými pacienty byli pacienti, kteří neodpovídali na léčbu nebo u kterých došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu látkami stimulujícími erytropoézu (ESA) nebo pro tuto léčbu nejsou způsobilí, a měli absolutní počet neutrofilů 1,5 × 109/l nebo vyšší a počet trombocytů 75 × 109/l nebo vyšší. Pokud měli pacienti cytogenetickou abnormalitu delece 5q (del5q) nebo byli předtím léčeni lenalidomidem nebo hypometylačními látkami, byli nezpůsobilí.
Účastníci byli randomizováni v poměru 2:1 do skupin, v nichž dostávali intravenózní infuzi imetelstatu (n = 118) 7,1 mg/kg nebo placeba (n = 60) podávanou jednou za 4 týdny po dobu 2 hodin až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo ukončení studie. Randomizace byla stratifikována podle předchozí zátěže transfuzí RBC a podle rizikové skupiny IPSS. Pacienti byli před podáním dávky premedikováni antihistaminikem a kortikosteroidem, aby se zmírnily reakce
související s infuzí. Případy odložení dávky nebo snížení dávky v případě toxicity stupně 3 nebo 4 pozorované v době podání další plánované dávky byly posuzovány podle stanovených úprav dávky (viz bod 4.2). Všem pacientům byla poskytnuta podpůrná péče, která zahrnovala transfuze RBC.
Ze 178 zařazených pacientů bylo 62 % mužů a 80 % bělochů. Medián věku činil 72 let (rozmezí: 39 až 87 let), přičemž 20 % (36/178) pacientů bylo ve věku < 65 let, 47 % (84/178) bylo ve věku ≥ 65 až
< 75 let a 33 % bylo ve věku (58/178) ≥ 75 let. Celkem 118 pacientů dostávalo imetelstat po medián doby 7,8 měsíce (rozmezí: 0,03 až 32,5 měsíce) a 59 pacientů dostávalo placebo po medián doby 6,5 měsíce (rozmezí: 0,03 až 26,7 měsíce). Medián doby následného sledování činil 19,5 měsíce
(rozmezí: 1,4 až 36,2 měsíce) ve skupině s imetelstatem a 17,5 měsíce (rozmezí: 0,7 až 34,3 měsíce ) ve skupině s placebem. Hlavní výchozí charakteristiky onemocnění u populace, v níž byla sledována účinnost, jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6: Výchozí charakteristiky onemocnění pacientů s MDS ve studii MDS3001 fáze 3
| Charakteristiky onemocnění | Imetelstat (n = 118) | Placebo (n = 60) |
| Doba od stanovení původní diagnózy | ||
| Medián počtu roků | 3,5 | 2,8 |
| ECOG skóre (0, 1, 2), n (%) | ||
| 0: Asymptomatický | 42 (35,6) | 21 (35) |
| 1: Symptomatický, plně ambulantní | 70 (59,3) | 39 (65) |
| 2: Symptomatický, na lůžku méně než 50 % dne | 6 (5,1) | 0 |
| Klasifikace rizika IPSS, n (%) (%) | ||
| Nízké | 80 (67,8) | 39 (65) |
| Střední 1 | 38 (32,2) | 21 (35) |
| Předchozí zátěž transfuzí RBCa, n (%) | ||
| 4 až 6 jednotek | 62 (52,5) | 33 (55) |
| > 6 jednotek | 56 (47,5) | 27 (45) |
| Klasifikace WHO (2008), n (%) | ||
| RS+b | 73 (61,9) | 37 (61,7) |
| RS˗c | 44 (37,3) | 23 (38,3) |
| Chybí | 1 (0,8) | 0 |
| Výchozí sérový erytropoetin (EPO), n (%) | ||
| ≤ 500 mU/ml | 87 (73,7) | 36 (60) |
| > 500 mU/ml | 26 (22) | 22 (36,7) |
| Chybí | 5 (4,2) | 2 (3,3) |
| Předchozí užívání ESA, n (%) | ||
| Ano | 108 (91,5) | 52 (86,7) |
| Ne | 10 (8,5) | 8 (13,3) |
Zkratky: ECOG = skupina Eastern cooperative oncology group; ESA = látka stimulující erytropoézu;
IPSS = Mezinárodní prognostický skórovací systém; MDS = myelodysplastický syndrom; RS+ = pozitivní na prstenčité sideroblasty; RS- = negativní na prstenčité sideroblasty; WHO = Světová zdravotnická organizace. a Předchozí zátěž transfuzí RBC je definována jako maximální počet jednotek RBC podaných transfuzí
v průběhu 8 týdnů během 16 týdnů před randomizací.
b RS+ zahrnuje: refrakterní anémii s prstenčitými sideroblasty (RARS)/refrakterní cytopenii s multilineární dysplazií a ≥ 15 % prstenčitých sideroblastů (RCMD-RS).
c RS˗- zahrnuje: ostatní.
Účinnost byla stanovena na základě podílu pacientů, kteří dosáhli 8týdenní a 24týdenní nezávislosti na transfuzi červených krvinek (RBC-TI). RBC-TI je prezentována jako absence transfuze (transfuzí) červených krvinek během jakéhokoli období po sobě jdoucích 8 týdnů (56 dnů), respektive období po sobě jdoucích 24 týdnů (168 dnů), bez ohledu na ukončení léčby nebo použití následné protinádorové léčby (strategie léčebné politiky). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 7.
Tabulka 7: Výsledky účinnosti ve studii MDS3001 fáze 3
| Imetelstat (n = 118) | Placebo (n = 60) | |
| Míra ≥ 8týdenních RBC-TI během prvních 24 týdnůa | ||
| ≥ 8týdenní RBC-TI, n (%) | 36 (30,5) | 6 (10,0) |
| 95% CI pro míru odpovědi (%)b | (22,4; 39,7) | (3,8; 20,5) |
| % rozdíl (95% CI)c | 20,5 (6,8; 31,5) | |
| p-hodnotad | 0,002 | |
| Míra ≥ 24týdenních RBC-TI během prvních 48 týdnůa | ||
| ≥ 24týdenní RBC-TI, n (%) | 30 (25,4) | 2 (3,3) |
| 95% CI pro míru odpovědi (%)b | (17,9; 34,3) | (0,4; 11,5) |
| % rozdíl (95% CI)c | 22,1 (10,3; 31,5) | |
| p-hodnotad | < 0,001 | |
CI = interval spolehlivosti; RBC = červená krvinka; TI = nezávislost na transfuzi.
a TI bez ohledu na ukončení léčby nebo použití následné protinádorové léčby (strategie léčebné politiky).
b 95% CI pro míru odpovědi na základě přesného Clopperova-Pearsonova intervalu spolehlivosti.
c 95% CI pro rozdíl na základě metody Wilsonova skóre.
d p-hodnota vychází z Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu stratifikovaného podle předchozí zátěže transfuzí RBC (≤ 6 vs. > 6 jednotek RBC) a skupiny s rizikem IPSS (nízké vs. střední 1).
Medián doby trvání ≥ 8týdenní TI-RBC činil 51,6 týdne a medián zvýšení hemoglobinu (Hb) během nejdelšího období TI-RBC činil u pacientů s odpovědí na imetelstat 3,55 g/dl.
Účinek léčby imetelstatem na RBC-TI ≥ 8 týdnů byl konzistentní ve všech klinicky relevantních podskupinách charakteristických pro onemocnění, včetně pacientů bez prstenčitých sideroblastů.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Rytelo při léčbě myelodysplastického syndromu včetně juvenilní myelomonocytární leukemie u jedné nebo více podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Imetelstat se podává jako intravenózní infuze. Nebyly provedeny žádné studie s jinými způsoby podání.
U pacientů s MDS, kterým byla podávána intravenózní infuze 7,1 mg/kg imetelstatu po dobu 2 hodin, činil geometrický průměr (variační koeficient [CV] %) maximální koncentrace (Cmax) v plazmě
89,5 μg/ml (27,3 %), přičemž maximální koncentrace byly pozorovány na konci infuze. Podle hodnoty Cmax se imetelstat u pacientů s MDS mezi léčebnými cykly po každém podání dávky jednou za čtyři týdny nekumuluje.
Distribuce
Vazba imetelstatu na lidské plazmatické proteiny byla 94 %. Biotransformace
Imetelstat je pravděpodobně metabolizován nukleázami v tkáních na menší fragmenty.
Eliminace
Geometrický průměr (CV %) zdánlivého poločasu imetelstatu v plazmě činí u pacientů s MDS po podání dávky 7,1 mg/kg přibližně 4,9 hodiny (43,2 %).
Linearita/nelinearita
Hodnota AUC0-24h imetelstatu v plazmě se v rozmezí dávek 0,4 až 11,0 mg/kg zvyšuje více než úměrně dávce.
Zvláštní skupiny pacientů
Pro hodnocení farmakokinetiky imetelstatu u zvláštních skupin pacientů nejsou k dispozici žádné relevantní údaje.
Ze subjektů s MDS, kteří v průběhu studie MDS3001 dostávali imetelstat, mělo na základě jaterních testů (NCI-ODWG) 31 subjektů mírně abnormální jaterní testy (celkový bilirubin ≤ ULN a AST
> ULN, nebo celkový bilirubin > 1× až 1,5× ULN (stupeň 1) a jakoukoli AST), 17 subjektů mělo středně abnormální jaterní testy (celkový bilirubin > 1,5× až 3× ULN (stupeň 2) a jakoukoli AST) a 2 subjekty měly závažné abnormality jaterních testů (celkový bilirubin > 3× ULN (stupeň 3) a jakoukoli AST).
Na základě clearance kreatininu (CrCl) mělo 42 subjektů lehkou poruchu funkce ledvin (CrCL 60 až
< 90 ml/min), 39 subjektů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (CrCL 30 až < 60 ml/min) a 1 subjekt měl těžkou poruchu funkce ledvin (CrCl 15 až < 30 ml/min).
Farmaceutické údaje - RYTELO 188MG
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Neotevřená injekční lahvička
4 roky Připravený roztok
Rekonstituovaný roztok
Okamžitě použijte k přípravě naředěného roztoku pro intravenózní infuzi.
Naředěný roztok
Při uchovávání v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C použijte do 48 hodin (zahrnuje celkovou dobu od rekonstituce po dokončení infuze).
Při uchovávání při pokojové teplotě 20 °C až 25 °C použijte do 18 hodin (zahrnuje celkovou dobu od rekonstituce po dokončení infuze).
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C nebo po dobu 18 hodin při teplotě 20 °C až 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchování přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud rekonstituce a naředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Rytelo 47 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok je 8ml injekční lahvička z čirého skla třídy 1 s chlorbutylovou pryžovou zátkou, hliníkovým odtrhovacím těsnicím uzávěrem a tmavě zeleným plastovým víčkem.
Velikost balení: 1 injekční lahvička.
Rytelo 188 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok je 10ml injekční lahvička z čirého skla třídy 1 s chlorbutylovou pryžovou zátkou, hliníkovým odtrhovacím těsnicím uzávěrem a modrofialovým plastovým uzávěrem.
Velikost balení: 1 injekční lahvička.
Pouze k jednorázovému použití.
Pokyny k přípravě, podání a zacházení s přípravkem
Přípravek Rytelo je dodáván jako bílý až téměř bílý nebo mírně nažloutlý lyofilizovaný prášek pouze pro intravenózní infuzi a před podáním musí být rekonstituován a naředěn.
Rekonstituce
-
Vypočítejte dávku přípravku Rytelo (celkem mg) na základě tělesné hmotnosti pacienta (kg): tělesná hmotnost (X kg) × dávka (7,1 mg/kg, pokud není opodstatněné snížení dávky na 5,6 mg/kg nebo 4,4 mg/kg).
-
Určete počet potřebných injekčních lahviček přípravku Rytelo. K dosažení plné dávky může být zapotřebí více než jedna injekční lahvička. Jedna injekční lahvička přípravku Rytelo obsahuje 47 mg nebo 188 mg.
-
Vyjměte injekční lahvičky s přípravkem Rytelo z chladničky. Před rekonstitucí nechte injekční lahvičky 10 až 15 minut (ne déle než 30 minut) přirozeně zahřát na pokojovou teplotu 20 °C až 25 °C.
-
Rekonstituujte každou injekční lahvičku přípravku Rytelo podle síly a pokynů uvedených níže:
-
Injekční lahvičky s přípravkem Rytelo obsahující 47 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok
Přímo na lyofilizovaný prášek vstříkněte 1,8 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), čímž získáte aplikovatelný objem 1,5 ml. Konečná koncentrace rekonstituovaného roztoku bude 31,4 mg/ml v jedné injekční lahvičce.
-
Injekční lahvičky s přípravkem Rytelo obsahující 188 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok
Přímo na lyofilizovaný prášek vstříkněte 6,3 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), čímž získáte aplikovatelný objem 6,0 ml. Konečná koncentrace rekonstituovaného roztoku bude 31,4 mg/ml v jedné injekční lahvičce.
Každá injekční lahvička obsahuje malé množství přípravku navíc pro případ ztráty tekutiny během přípravy a extrakce rekonstituovaného roztoku, což způsobuje výše uvedenou konečnou koncentraci 31,4 mg/ml.
-
-
Každou injekční lahvičkou pohybujte jemným krouživým pohybem, aby se netvořila pěna, až do úplné rekonstituce prášku (ne déle než 15 minut). Injekční lahvičkou netřepejte.
-
Před naředěním rekonstituovaný roztok vizuálně zkontrolujte, zda neobsahuje částice a nezměnil zbarvení. Rekonstituovaný roztok v každé injekční lahvičce má být čirý až mírně zakalený, v podstatě bez viditelných nečistot, částic a/nebo částeček. Pokud je roztok zbarvený nebo obsahuje částice, nepoužívejte jej.
-
Rekonstituovaný roztok ihned použijte k přípravě naředěného roztoku přípravku Rytelo v infuzním vaku (viz bod 6.3).
Naředění
-
Vypočítejte objem rekonstituovaného roztoku potřebného pro pacienta na základě tělesné hmotnosti pacienta.
objem (ml) = tělesná hmotnost (kg) × dávka (7,1 mg/kg, pokud není opodstatněné snížení dávky na 5,6 mg/kg nebo 4,4 mg/kg) 31,4 mg/ml (koncentrace rekonstituovaného roztoku) -
Do 500ml infuzního vaku s roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) přidejte požadovaný objem rekonstituovaného roztoku. Přebytečnou tekutinu, která zůstala v injekční lahvičce (lahvičkách) a není potřebná k dosažení požadované dávky, zlikvidujte.
-
Infuzní vak alespoň 5krát opatrně převraťte, aby se rekonstituovaný roztok dobře promíchal. Infuzní vak před podáním neprotřepávejte.
Uchovávání naředěného roztoku
-
Při uchovávání v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C použijte do 48 hodin (zahrnuje celkovou dobu od rekonstituce po dokončení infuze), viz bod 6.3.
-
Při uchovávání při pokojové teplotě 20 °C až 25 °C použijte do 18 hodin (zahrnuje celkovou dobu od rekonstituce po dokončení infuze), viz bod 6.3.
Likvidace
-
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.