YEYTUO 464MG Injekční roztok

Injekce přípravku Yeytuo jsou indikovány v kombinaci s bezpečnějšími sexuálními praktikami

k preexpoziční profylaxi (PrEP) ke snížení rizika sexuálním přenosem získané infekce HIV-1

u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností nejméně 35 kg, u kterých je zvýšené riziko infekce virem HIV-1 (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Léčbu přípravkem Yeytuo má předepisovat lékař, který má zkušenosti s postupy v prevenci přenosu infekce HIV.

Všechny injekce musí podávat zdravotnický pracovník.

Všechny osoby musí být před zahájením léčby lenakapavirem, před každou další injekcí a dále podle klinické potřeby testovány na HIV-1 (viz body 4.3 a 4.4). Kombinovaný test na antigen/protilátky

i test na HIV-RNA musí být negativní. Předepisujícím lékařům se doporučuje provést oba testy,

i pokud výsledek testu založeného na HIV-RNA bude k dispozici až po zahájení léčby lenakapavirem. Pokud není k dispozici kombinovaná testovací strategie zahrnující oba testy, má se testování řídit místními pokyny.

Před zahájením podávání přípravku Yeytuo mají zdravotničtí pracovníci určit osoby, pro které je vhodné požadované dávkovací schéma pro zahájení léčby a pokračování v injekčním podávání každých 6 měsíců, a poučit je o důležitosti dodržování plánovaných návštěv pro podávání (viz bod 4.4).

Dávkování

Dávkovací schéma u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností nejméně 35 kg se skládá

z požadovaného zahajovacího dávkování (subkutánní injekce a perorální tablety), po kterém následuje jednou za 6 měsíců pokračovací dávka (subkutánní injekce) (tabulka 1).

Perorální tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz SmPC přípravku Yeytuo tablety).

Tabulka 1: Dávkovací schéma lenakapaviru pro zahájení a pokračování léčby

1. Je vyžadováno kompletní zahajovací dávkovací schéma, které zahrnuje subkutánní injekce a perorální tablety; účinnost lenakapaviru byla prokázána pouze při tomto dávkovacím schématu.

2. Dvě injekce, přičemž druhá injekce musí být podána nejméně 5 centimetrů od místa první injekce (viz Způsob podání).

3. Od data poslední injekce.

Vynechaná dávka

Očekávané opoždění injekce

Pokud se během pokračování dávkování předpokládá, že plánovaná injekce po 6 měsících bude zpožděna o více než 2 týdny, lze pro dočasné překlenutí (v případě potřeby až po dobu 6 měsíců) užívat tablety lenakapaviru k perorálnímu podání, dokud nebude možné obnovit injekční podávání. Překlenovací perorální léčba má být zahájena v průběhu 26. až 28. týdne od poslední injekce.

Dávkovací schéma je 300 mg (1 tableta) perorálně jednou za 7 dní. Pokračujte v podávání injekční dávky do 7 dnů od poslední perorální dávky (viz tabulka 1).

Vynechání injekce

Pokud během období pokračování uplynulo více než 28 týdnů od poslední injekce a nebyly užity tablety lenakapaviru pro překlenovací perorální léčbu, začněte znovu se zahajovacím dávkovacím schématem od 1. dne (viz tabulka 1).

Zvláštní populace

Starší osoby

U starších osob není nutná úprava dávkování lenakapaviru. Údaje o použití lenakapaviru u osob ve věku 65 let a starších jsou omezené (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U osob s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu

[CrCl] ≥ 15 ml/min) není nutná úprava dávkování lenakapaviru. Lenakapavir nebyl zkoumán u osob

v terminálním stadiu onemocnění ledvin (CrCl < 15 ml/min nebo při léčbě metodou nahrazující funkci ledvin) (viz bod 5.2), proto se má lenakapavir u těchto osob používat s opatrností.

Porucha funkce jater

U osob s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída A nebo B podle Childa a Pugha) není nutná úprava dávkování lenakapaviru. Lenakapavir nebyl zkoumán u osob s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) (viz bod 5.2), proto se má lenakapavir u těchto osob používat s opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost lenakapaviru u dětí a dospívajících o hmotnosti nižší než 35 kg nebyly stanoveny. K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání

Pouze subkutánní podání.

Injekce lenakapaviru smí být aplikovány pouze subkutánně do břicha nebo stehna (dvě injekce, přičemž druhá injekce musí být podána nejméně 5 centimetrů od místa první injekce) zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6). NEPODÁVEJTE intradermálně (viz bod 4.4).

Návod k přípravě a podání viz „Návod k použití“ v příbalové informaci. „Návod k použití“ je také dostupný jako karta v injekční sadě.

Po injekci lenakapaviru se vytvoří subkutánní depo léku a z místa podání se lenakapavir pomalu uvolňuje. U některých osob se může v místě vpichu injekce vytvořit uzlík (viz body 4.8 a 5.2).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Použití u osob s neznámým HIV-1 statusem (viz bod 4.4).

Současné podávání se silnými induktory CYP3A, P-gp a UGT1A1, jako jsou:

• antimykobakteriální přípravky: rifampicin,

• antikonvulziva: karbamazepin, fenytoin,

• rostlinné přípravky: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum),

  (viz bod 4.5).

Strategie prevence

Přípravek Yeytuo má být používán pouze k prevenci infekce virem HIV-1 u osob, u nichž byla potvrzena HIV negativita. Před zahájením léčby lenakapavirem je nutné potvrdit negativní HIV-1 status. Před každou další injekcí lenakapaviru a dále podle klinické potřeby mají být osoby znovu testovány na HIV-1.

Pokud existuje podezření na nedávnou (< 1 měsíc) expozici viru HIV-1 nebo se vyskytují klinické příznaky odpovídající akutní infekci HIV-1, je třeba znovu potvrdit HIV-1 status.

Přípravek Yeytuo se má používat k prevenci infekce virem HIV-1 jako součást strategie ke snížení rizika sexuálně přenosných infekcí (STI). Je nutné určit osoby, pro které je vhodné požadované dávkovací schéma pro zahájení léčby a pokračování v injekčním podávání každých 6 měsíců.

Nedodržení požadovaného dávkovacího schématu zahájení a pokračování léčby (viz bod 4.2) může vést k infekci HIV-1. Je nutné poskytnout poradenství a podporu osobám ohledně dodržování schématu léčby lenakapavirem, používání dalších opatření k prevenci sexuálně přenosných infekcí a důležitosti testování na HIV-1 a další sexuálně přenosné infekce.

Průměrných hodnot plazmatických koncentrací lenakapaviru spojených s významnou antivirovou aktivitou bylo dosaženo 2. den požadovaného zahajovacího dávkování a tyto koncentrace se udržely po celou dobu dávkovacího intervalu 26 týdnů (viz bod 5.2). Přesná doba od zahájení podávání lenakapaviru jako PrEP proti HIV-1 do maximální ochrany proti infekci HIV-1 není známa.

Riziko rezistence

Lenakapavir nemusí být vždy účinný v prevenci infekce HIV-1 (viz bod 5.1). Pokud se osoba nakazí virem HIV-1 před zahájením podávání přípravku Yeytuo, během používání přípravku Yeytuo nebo po vysazení přípravku Yeytuo, existuje riziko rozvoje rezistence na lenakapavir. Aby se toto riziko minimalizovalo, je nezbytné před každou další injekcí a dále dle klinické potřeby potvrzovat negativní HIV-1 status. Samotný přípravek Yeytuo nepředstavuje kompletní léčebný režim HIV-1 a u některých osob s nezjištěnou infekcí HIV-1, které užívaly pouze přípravek Yeytuo, se objevily mutace. Osoby,

u kterých byla potvrzena infekce virem HIV-1, musí okamžitě zahájit kompletní léčebný režim HIV-1, aby se snížilo riziko vzniku rezistence.

Dlouhodobé účinky

Reziduální koncentrace lenakapaviru mohou v systémovém oběhu osob přetrvávat po delší dobu (až 12 měsíců nebo déle).

Tyto koncentrace mohou ovlivnit expozici jiným léčivým přípravkům (tj. citlivým substrátům CYP3A a/nebo P-gp), které se začnou podávat do 9 měsíců po poslední subkutánní dávce lenakapaviru (viz bod 4.5).

Pokud je lenakapavir vysazen a je klinicky vhodné pokračovat v PrEP, je třeba zvážit alternativní formy PrEP a zahájit je do 28 týdnů od poslední injekce lenakapaviru.

Reakce v místě injekce

Reakce v místě injekce při nesprávné aplikaci

Nesprávná aplikace (intradermální injekce) byla spojena se závažnými reakcemi v místě injekce včetně nekrózy a vředu. Injekce přípravku Yeytuo musí být aplikovány pouze subkutánně (viz bod 4.2).

Pomalu odeznívající nebo přetrvávající uzlíky a indurace v místě injekce

Podání přípravku Yeytuo může mít za následek lokální reakce v místě injekce (injection site reactions,

ISR) včetně uzlíků a indurací. Zdravotnický pracovník má pacienty informovat, že vymizení uzlíků

a indurací v místě injekce může trvat déle než odeznění ostatních ISR nebo k němu nemusí dojít vůbec (viz bod 4.8). Mechanismus, který u některých účastníků vede k přetrvávání uzlíků v místě injekce, není úplně objasněn, ale může souviset s přítomností subkutánního depa léčivého přípravku

a související reakcí na cizí těleso v místě injekce. ISR, které neodeznívají, mají být klinicky monitorovány.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou středně silnými induktory CYP3A a P-gp se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A, P-gp i UGT1A1 společně (tj. všechny 3 cesty) se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekci, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku lenakapaviru

Lenakapavir je substrát CYP3A, P-gp a UGT1A1. Silné induktory CYP3A, P-gp a UGT1A1 mohou významně snížit koncentrace lenakapaviru v plazmě, což může vést ke snížení účinnosti lenakapaviru. Současné podávání lenakapaviru se silnými induktory CYP3A, P-gp a UGT1A1 je kontraindikováno (viz bod 4.3). Středně silné induktory CYP3A a P-gp mohou snižovat plazmatické koncentrace lenakapaviru. Současné podávání lenakapaviru se středně silnými induktory CYP3A a P-gp není doporučeno (viz bod 4.4).

Silné inhibitory CYP3A, P-gp a UGT1A1 společně (tj. všechny 3 cesty) mohou významně zvýšit koncentrace lenakapaviru v plazmě, a proto se současné podávání nedoporučuje (viz bod 4.4).

Samotné silné inhibitory CYP3A4 nebo silné inhibitory CYP3A4 a P-gp společně nevedou ke klinicky významnému zvýšení expozice lenakapaviru.

Vliv lenakapaviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Lenakapavir je středně silným inhibitorem CYP3A a inhibitorem P-gp. Pokud je lenakapavir podáván současně s citlivým substrátem CYP3A a/nebo P-gp s úzkým terapeutickým indexem, doporučuje se opatrnost. Lenakapavir není klinicky významný inhibitor BCRP a neinhibuje OATP.

Klinické údaje pro lenakapavir jako lék ovlivněný interakcemi s jinými léky pocházejí ze studií s perorálně podávaným lenakapavirem. Klinické údaje o lékových interakcích pro subkutánně podávaný lenakapavir nejsou k dispozici.

Tabulka 2: Interakce mezi přípravkem Yeytuo a jinými léčivými přípravky

• Pro použití podle potřeby: ne více než 10 mg každých

• Pro použití jednou denně: dávka nesmí překročit 2,5 mg.

1. Na lačno.

2. Tato studie byla provedena s použitím jednorázové dávky lenakapaviru 300 mg podané perorálně.

3. Po jídle.

4. Tato antiretrovirotika jsou sondami pro uvedené enzymy/transportéry a nesmějí být podávány současně s lenakapavirem pro PrEP.

5. Tato studie byla provedena s použitím jednorázové dávky 600 mg lenakapaviru po úvodním režimu 600 mg dvakrát denně po dobu 2 dnů. Jednorázové dávky 600 mg lenakapaviru byly podávány perorálně s každým současně podávaným léčivým přípravkem.

6. Tenofovir-alafenamid se in vivo přeměňuje na tenofovir.

7. Hlavní aktivní metabolit midazolamu.

8. Tato studie byla provedena s použitím nasycovací dávky vorikonazolu 400 mg dvakrát denně po dobu jednoho dne, s následným podáváním udržovací dávky 200 mg dvakrát denně.

Osoby v reprodukčním věku

Osoby v reprodukčním věku mají být informovány o dlouhodobých účincích injekce lenakapaviru.

Pokud žena plánuje otěhotnět, je třeba s ní prodiskutovat přínosy a rizika zahájení nebo pokračování léčby přípravkem Yeytuo během těhotenství.

Těhotenství

Údaje o podávání lenakapaviru těhotným ženám jsou omezené (výsledky ze 130 porodů). Míra nežádoucích výsledků u těhotných účastnic, které užívaly přípravek Yeytuo, byla podobná míře hlášené v běžné populaci.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Použití přípravku Yeytuo může být zváženo během těhotenství, pokud očekávaný přínos převyšuje potenciální riziko pro plod.

Kojení

Lenakapavir je přítomen v lidském mateřském mléce. Lenakapavir byl zjištěn v nízkých hladinách

u dětí, které byly kojeny ženami, které otěhotněly během léčby přípravkem Yeytuo (viz bod 5.2). Není dostatek informací o účincích lenakapaviru na novorozence/kojence.

Léčbu přípravkem Yeytuo v období kojení je možné zvážit, pokud předpokládaný přínos převáží potenciální riziko pro dítě.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích lenakapaviru na mužskou nebo ženskou fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují žádné účinky lenakapaviru na samčí nebo samičí fertilitu (viz bod 5.3).

Očekává se, že přípravek Yeytuo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějším nežádoucím účinkem v klinických hodnoceních PURPOSE 1 a PURPOSE 2 byla reakce

v místě injekce (71 %, resp. 85 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3: Tabulkový seznam nežádoucích účinků

1. Frekvence na základě všech nežádoucích příhod ve studiích PURPOSE 1 a PURPOSE 2 (viz bod 5.1), které zkoušející přisoudil lenakapaviru (nebo postupu).

2. Zahrnuje uzlíky, bolest, induraci, erytém, zduření, pruritus, zhmoždění, pocit tepla, změnu barvy, edém, vřed, hematom, krvácení a diskomfort v místě injekce.

Popis vybraných nežádoucích účinků souvisejících s injekcí

Lokální reakce v místě injekce (ISR)

PURPOSE 1

Ve studii PURPOSE 1 se ISR vyskytly u 71 % účastníků, kteří dostávali lenakapavir, a to ve srovnání s 38 % účastníků, kteří dostávali injekce placeba (a emtricitabin/tenofovir-alafenamid [FTC/TAF] nebo emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát [FTC/TDF]). Většina účastníků, kteří dostávali lenakapavir, měla ISR mírné (stupeň 1, 50 %) nebo střední závažnosti (stupeň 2, 21 %). ISR 3. stupně byly hlášeny u 4 (0,2 %) účastníků a zahrnovaly vřed a uzlík. U 4 (0,2 %) účastníků byla léčba lenakapavirem přerušena z důvodu ISR.

Uzlíky: U 66 % účastníků, kteří dostávali lenakapavir, byly hlášeny uzlíky v místě injekce, které ustupovaly pomaleji než ostatní ISR. Medián doby trvání uzlíků byl 274 (180; 407) dní. Co se týče uzlíků v místě injekce, které souvisely s injekcemi lenakapaviru v den 1, jich 70 % ustoupilo během mediánu doby 276 dní.

Ostatní ISR: Dalšími ISR hlášenými u více než 2 % účastníků, kteří dostali lenakapavir, byly bolest (34 %), otok (5 %), indurace (4 %) a pruritus (3 %). Medián doby trvání ISR, s výjimkou uzlíků

a indurací, byl 9 (4 až 30) dní.

PURPOSE 2

Ve studii PURPOSE 2 se ISR vyskytly u 85 % účastníků, kteří dostávali lenakapavir, a to ve srovnání se 70 % účastníků, kteří dostávali injekce placeba (a FTC/TAF). Většina účastníků měla ISR mírné

(stupeň 1, 66 %) nebo střední závažnosti (stupeň 2, 18 %). ISR 3. stupně byly hlášeny u 14 (0,6 %) účastníků a zahrnovaly vřed, bolest, erythém, edém a dermatitidu. U 26 (1,2 %) účastníků byla léčba lenakapavirem přerušena z důvodu ISR.

Uzlíky: U 65 % účastníků byly hlášeny uzlíky v místě injekce, které ustupovaly pomaleji než ostatní ISR. Medián doby trvání uzlíků byl 239 (163; 362) dní. Co se týče uzlíků v místě injekce, které souvisely s injekcemi lenakapaviru v den 1, jich 70 % ustoupilo během mediánu doby 269 dní.

Ostatní ISR: Dalšími ISR hlášenými u více než 2 % účastníků, kteří dostali lenakapavir, byly bolest (58 %), erythém (18 %), indurace (16 %), otok (7 %), pruritus (4 %), zhmoždění (3 %) a pocit tepla (2 %). Medián doby trvání ISR, s výjimkou uzlíků a indurací, byl 4 (2 až 8) dní.

Pediatrická populace

Bezpečnost lenakapaviru byla hodnocena ve studiích PURPOSE 1 a PURPOSE 2 u 59 dospívajících ve věku 16 až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 35 kg. Nežádoucí účinky u dospívajících byly shodné s nežádoucími účinky u dospělých osob.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Pokud dojde k předávkování, musí být u dané osoby sledovány známky nebo příznaky nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Léčba předávkování přípravkem Yeytuo se skládá z všeobecných podpůrných opatření, zahrnujících monitorování základních životních funkcí a rovněž sledování klinického stavu dané osoby. Vzhledem k tomu, že je lenakapavir silně vázaný na proteiny, je nepravděpodobné, že by byl významně odstraněn dialýzou.