BORTEZOMIB SUN 3,5MG Prášek pro injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - BORTEZOMIB SUN 3,5MG
Bortezomib SUN je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní.
Bortezomib SUN je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.
Bortezomib SUN je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.
Bortezomib SUN je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.
Léčba přípravkem Bortezomib SUN musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s používáním chemoterapeutik. Přípravek Bortezomib SUN musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6).
Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu předchozí terapii)
Monoterapie
Bortezomib SUN se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti po potvrzení kompletní odpovědi podstoupili 2 léčebné cykly s přípravkem Bortezomib SUN. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s přípravkem Bortezomib SUN. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.
Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba přípravkem Bortezomib SUN musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4).
Jakmile příznaky toxicity ustoupí, může být léčba přípravkem Bortezomib SUN znovu zahájena dávkou sníženou o 25 % (1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla, nebo pokud se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby přípravkem Bortezomib SUN, pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.
Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s preexistující závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem Bortezomib SUN pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu.
Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
| Závažnost neuropatie | Úprava dávkování |
| Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých šlachovýchreflexů nebo parestezie) bez bolesti nebo ztráty funkce | Žádná |
| Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 (středně závažné příznaky, omezení instrumentálních aktivit denního života (Activities of DailyLiving = ADL)**) | Snížit dávku přípravku Bortezomib SUN na1,0 mg/m2nebozměnit dávkovací režim přípravku Bortezomib SUN na 1,3 mg/m2 jednou týdně |
| Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné příznaky;omezení sebeobslužných ADL***) | Přerušit léčbu přípravkem Bortezomib SUN, dokud projevy toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit léčbu přípravkem Bortezomib SUN a snížit dávku na 0,7 mg/m2 jednou týdně. |
| Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná okamžitá intervence)a/nebo závažná autonomní neuropatie | Ukončit léčbu přípravkem Bortezomib SUN |
* Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na zkušenosti po uvedení přípravku na trh. Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.
** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení s penězi
apod.;
*** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, a nikoli k upoutání na lůžko.
Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
Bortezomib SUN se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m2 ve 4. den léčebného cyklu přípravku Bortezomib SUN ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci přípravku Bortezomib SUN.
Této kombinované léčby se může podat až 8 cyklů, pokud u pacienta nedošlo k progresi a pacient léčbu toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů.
Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat v léčbě, dokud tolerují léčbu a nadále na ni odpovídají.
Podrobnější informace týkající se pegylovaného liposomálního doxorubicinu jsou uvedené v příslušném Souhrnu údajů o přípravku.
Kombinace s dexamethasonem
Bortezomib SUN se podává ve formě intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu přípravku Bortezomib SUN.
Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po dobu dalších 4 cyklů. Podrobnější informace týkající se dexamethasonu jsou uvedené v příslušném Souhrnu údajů o přípravku.
Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování přípravku Bortezomib SUN při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené v případě monoterapie výše.
Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk
Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortezomib SUN se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 – 4 se Bortezomib SUN podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 – 9 se Bortezomib SUN podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a
29. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.
Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib SUN.
Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.
Tabulka 2: Doporučené dávkování pro Bortezomib SUN v kombinaci s melfalanem a prednisonem
| Bortezomib | SUN dvakrát tý | dně (cykl | y 1 - 4) | |||
| Týden | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Bzmb (1,3 mg/m2) | Den Den1 4 | Den Den8 11 | Klidové období | Den Den22 25 | Den Den29 32 | Klidové období |
| M (9 mg/m2)P (60 mg/m2) | Den Den Den Den1 2 3 4 | -- -- | Klidové období | -- -- | -- -- | Klidové období |
| Týden | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Bzmb (1,3 mg/m2) | Den -- -- -- 1 | Den 8 | Klidové období | Den 22 | Den 29 | Klidové období |
| M (9 mg/m2)P (60 mg/m2) | Den Den Den Den1 2 3 4 | -- | Klidové období | -- | Klidové období |
Bzmb = bortezomib SUN; M = melfalan; P = prednison
Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
-
Počet trombocytů má být ≥ 70 x 109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l
-
Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty
Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku Bortezomib SUN v kombinaci s melfalanem a prednisonem
| Toxicita | Úprava nebo odložení dávkování |
| Hematologická toxicita během cyklu- V případě výskytu prodloužené neutropenie stupně 4 nebotrombocytopenie nebo trombocytopenie s krvácením v předešlém cyklu | Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím cyklu. |
| - V případě počtu trombocytů ≤ 30 x 109/l nebo ANC ≤ 0,75 x 109/l v den podání přípravku Bortezomib SUN (kromě dne 1) | Léčbu přípravkem Bortezomib SUN je nutno vysadit |
| - V případě vynechání více dávek přípravku Bortezomib SUN v cyklu (≥ 3 dávky při podávání dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky při podávání jednou týdně) | Dávku přípravku Bortezomib SUN je nutno snížit o 1 dávkovou úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2) |
| Nehematologické toxicity stupně ≥ 3 | Léčba přípravkem Bortezomib SUN se má přerušit do ustoupení příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu stavu. Poté je možno znovu zahájit podávání přípravku Bortezomib SUN s dávkou o jednu úroveň nižší (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené s bortezomibem buď dávku pozastavte a/nebo ji upravte, jak je uvedeno v tabulce 1. |
Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících Souhrnech údajů o přípravku.
Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba)
Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortezomib SUN se podává ve formě intravenózní injekcí nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg v 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. den léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib SUN.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.
Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortezomib SUN se podává ve formě intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus.
Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. den léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib SUN.
Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14 a je-li dobře snášen, dávka se zvýší na 100 mg ve dnech 15 – 28, a poté může být dále zvýšena až na 200 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4).
Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí absolvovali 2 další cykly.
Tabulka 4: Dávkování přípravku Bortezomib SUN v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk
| Bzmb+ Dx | Cykly 1 až 4 | ||||
| Týden | 1 | 2 | 3 | ||
| Bzmb (1,3 mg/m2) | Den 1, 4 | Den 8, 11 | Klidové období | ||
| Dx 40 mg | Den 1, 2, 3, 4 | Den 8, 9, 10, 11 | - | ||
| Bzmb+Dx+T | Cyklus 1 | ||||
| Týden | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Bzmb (1,3 mg/m2) | Den 1, 4 | Den 8, 11 | Klidové období | Klidové období | |
| T 50 mg | Denně | Denně | - | - | |
| T 100 mga | - | - | Denně | Denně | |
| Dx 40 mg | Den 1, 2, 3, 4 | Den 8, 9, 10, 11 | - | - | |
| Cykly 2 až 4b | |||||
| Bzmb (1,3 mg/m2) | Den 1, 4 | Den 8, 11 | Klidové období | Klidové období | |
| T 200 mga | Denně | Denně | Denně | Denně | |
| Dx 40 mg | Den 1, 2, 3, 4 | Den 8, 9, 10, 11 | - | - | |
Bzmb= Bortezomib SUN; Dx=dexamethason; T=thalidomid
a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od
cyklu 2 dále, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů
Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Úprava dávkování přípravku Bortezomib SUN se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii. Je-li Bortezomib SUN podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v Souhrnech údajů o přípravku.
Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (mante cell lymphoma, MCL)
Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzmbR-CAP) Bortezomib SUN se podává ve formě intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do
21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkem Bortezomib SUN, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkem Bortezomib SUN. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.
1. den každého 3týdenního léčebného cyklu přípravku Bortezomib SUN se ve formě intravenózních infuzí podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby přípravku
Bortezomib SUN.
Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Před zahájením nového cyklu léčby:
-
počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) mají být
≥ 1 500 buněk/μl
-
u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací ve slezině mají být počty trombocytů
≥ 75 000 buněk/μl
-
hemoglobin ≥ 8 g/dl
-
nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.
Léčbu přípravkem Bortezomib SUN je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související s přípravkem bortezomib stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená dále.
Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů.
Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
| Toxicita | Úprava nebo odložení dávkování |
| Hematologická toxicita | |
| - Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s horečkou, neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dní, počty trombocytů< 10 000 buněk/μl | Léčbu přípravkem Bortezomib SUN je nutno vysadit na dobu až 2 týdnů, dokud pacient nebude mít ANC ≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl.≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl, lze přípravek Bortezomib SUN znovu nasadit v dávce snížené o jednudávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). |
| - Jsou-li v den podávání přípravku Bortezomib SUN (kromě 1. dne každého cyklu) počty trombocytů < 25 000 buněk/μlnebo ANC < 750 buněk/μl | Léčbu přípravkem Bortezomib SUN je nutno vysadit |
| Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího, které pravděpodobně, souvisí s přípravkem Bortezomib SUN | Léčbu přípravkem Bortezomib SUN je nutno vysadit, dokud symptomy toxicity neodezní na stupeň 2 nebo nižší. Poté lze přípravek Bortezomib SUN znovu nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii související s bortezomibem podávání přípravku Bortezomib SUN pozastavte a/nebo upravte, jak |
-
Pokud po pozastavení podávání přípravku Bortezomib SUN toxicita neodezní, jak je definováno výše, musí se léčba přípravkem Bortezomib SUN ukončit.
-
Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC
| je uvedeno v tabulce 1. |
Navíc, pokud se přípravek Bortezomib SUN podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit příslušné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v příslušném Souhrnu údajů o přípravku.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Nejsou k dispozici žádné údaje, které by naznačovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let věku s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
Nejsou k dispozici studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.
Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let respektive ≥ 75 let. U pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy, tj. BzmbR-CAP i R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).
Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater má být léčba zahájena sníženou dávkou přípravku Bortezomib SUN 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na
0,5 mg/m2 (viz tabulka 6 a body 4.4 a 5.2).
Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku Bortezomib SUN u pacientů s poruchou funkce jater
| Stupeň poruchy funkce jater* | Hladina bilirubinu | Hladina SGOT (AST) | Modifikace počáteční dávky |
| Lehká | ≤ 1,0x ULN | > ULN | Žádná |
| > 1,0x – 1,5x ULN | Jakákoli | Žádná | |
| Středně těžká | > 1,5x - 3x ULN | Jakákoli | Snižte dávku přípravku Bortezomib SUN na 0,7 mg/m2 v prvním léčebném cyklu.Podle snášenlivosti pacienta zvažte v dalších cyklech zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení dávky na 0,5 mg/m2. |
| Těžká | > 3x ULN | Jakákoli |
Zkratky: SGOT= sérová glutamát-oxaláttransamináza;
AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálního rozmezí.
* Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně těžká, těžká).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu
(CrCl) > 20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno Bortezomib SUN podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Bortezomib SUN je určen pouze k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Bortezomib SUN se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.
Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib SUN se podává jako 3 – 5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.
Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib SUN se aplikuje subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45 – 90º. Místa injekce je nutno při následných injekcích střídat.
Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku Bortezomib SUN lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok přípravku Bortezomib SUN o nižší koncentraci (bortezomib 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml) nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci.
Pokud se přípravek Bortezomib SUN podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k
jejich podávání naleznete v příslušných Souhrnech údajů o těchto přípravcích.
Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.
Pokud je Bortezomib SUN podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další kontraindikace naleznete v příslušných Souhrnech údajů o těchto přípravcích.
Pokud je Bortezomib SUN podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba před zahájením léčby přípravkem Bortezomib SUN prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném Souhrnu údajů o přípravku. Pokud je užíván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornost testování těhotenství a požadavkům na jeho předcházení (viz bod 4.6).
Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib SUN je určen pouze k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Přípravek Bortezomib SUN se nesmí podávat intratekálně.
Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8).
Proto pacienti, kteří trpí zácpou, mají být pečlivě sledováni.
Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a anemií).
Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených bortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzmbR-CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty trombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená nejnižší hodnota průměrného počtu trombocytů činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/µl, 90 % z 21 pacientů mělo během studie počet
≤ 25 000/µl, včetně 14 % < 10 000/µl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů > 75 000/µl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet trombocytů ≤ 25 000/l.
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené bortezomibem (BzmbR-CAP) v porovnání se skupinou neléčenou přípravkem bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině BzmbR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (BzmbR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R- CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). Ve skupině BzmbR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.
V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů
< 25 000/µl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů
≤ 30 000/µl, léčba bortezomibem má být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení.
V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů (viz bod 4.2).
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší
11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni BzmbR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Při hematologické toxicitě lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie granulocytů.
Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).
Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %).
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,7 % v rameni BzmbR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)
Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s
hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV.
Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho Souhrnu údajů o přípravku.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama (JC virem) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML, jako součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete.
Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a dosahuje vrcholu během 5. cyklu.
Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.
Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla incidence příhod periferní neuropatie stupně 2 nebo vyššího 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a 41 % u skupiny s intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie stupně 3 nebo vyššího se vyskytla u 6 % pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou (p = 0,0264). Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po podání bortezomibu intravenózně byl v dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.
U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo cesty podání na subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.
U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení léčby.
K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a těžká zácpa až ileus, by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.
Epileptické záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie. U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.
Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně
nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienty je třeba informovat o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy se používá vyšetření mozku zobrazovací metodou, preferenčně magnetickou rezonancí (MRI). U pacientů, u kterých se objeví PRES, má být léčba bortezomibem ukončena.
Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a známky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.
Elektrokardiografické vyšetření
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla stanovena.
Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem (viz bod 4.8) bylo vzácně hlášeno akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (acute respirátory distress syndrome, ARDS). Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.
Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) má být neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby bortezomibem je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.
Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu akutní myeloidní leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní léčebný režim se současným podáváním s vysokými dávkami cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace. Pacienty s poruchou funkce ledvin je nutno pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).
Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami bortezomibu a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2).
Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván přípravek bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným
jaterním nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).
Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s vysokou nádorovou zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.
Současně podávané léčivé přípravky
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni. Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 (viz bod 4.5) je zapotřebí postupovat opatrně.
U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).
Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např. reakce podobná sérové nemoci, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.
Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3A4 cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na metabolismu bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus bortezomibu.
Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke střednímu zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI90% [1,032 až 1,772]). Proto je třeba, aby pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, ritonavirem) byli pečlivě sledováni.
Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se na základě údajů od 17 pacientů neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.
Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy nedoporučuje, protože může být snížena účinnost.
V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.
Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu ukázala 17% zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od
21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.
V průběhu klinických hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika,
méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální
antidiabetika a jsou léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat glykemii a upravovat dávkování
antidiabetik.
Antikoncepce u mužů a žen
Kvůli genotoxickému potenciálu bortezomibu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku používat účinná antikoncepční opatření a vyvarovat se otěhotnění během léčby přípravkem Bortezomib SUN a 8 měsíců po jejím ukončení. Mužští pacienti musí používat účinná antikoncepční opatření a mají být poučeni o tom, že během léčby přípravkem Bortezomib SUN a 5 měsíců po jejím ukončení nesmí počít dítě (viz bod 5.3).
Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál bortezomibu nebyl plně prozkoumán.
V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u laboratorních potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). Bortezomib nemá být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu bortezomibem.
Jestliže je přípravek bortezomib podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto lékem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.
Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci s thalidomidem mají dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Další informace viz Souhrn údajů o přípravku pro thalidomid.
Kojení
Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mateřského mléka. Z důvodu možných závažných nežádoucích účinků bortezomibu pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby tímto přípravkem ukončit kojení.
Fertilita
S bortezomibem nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3). Kvůli genotoxickému potenciálu bortezomibu (viz bod 5.3) mají mužští pacienti před zahájením léčby požádat o odbornou radu (poradenství) ohledně konzervace spermatu a ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby požádat o konzultaci (poradenství) ohledně kryokonzervace oocytů.
Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Užívání bortezomibu může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní a mají být upozorněni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení,
únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgie.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze sloučených údajů od 5 476 pacientů, z nichž 3 996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce
1,3 mg/m2, a jsou zahrnuty v tabulce 7.
Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3 974 pacientům.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly pozorovány v klinických studiích.
Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem
v klinických studiích a všechny nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh bez ohledu na
indikaci#
| Třídy orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinek |
| Infekce a infestace | Časté | Herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), pneumonie*, herpes simplex*, mykotické infekce* |
| Méně časté | Infekce*, bakteriální infekce*, virové infekce*, sepse (včetně septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce herpetickým virem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie (včetně stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce související se zdravotnickým prostředkem, infekce kůže*, infekce ucha*,stafylokoková infekce*, zubní infekce* | |
| Vzácné | Meningitida (včetně bakteriální), infekce virem Epstein- Barrové, genitální herpes, tonzilitida, mastoiditida, únavový syndrom po virové infekci | |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty apolypy) | Vzácné | Maligní novotvar, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin, novotvar, mycosis fungoides, benigní novotvar* |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté | Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie* |
| Časté | Leukopenie*, lymfopenie* | |
| Méně časté | Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*, leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie# | |
| Vzácné | Diseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*, syndrom hyperviskozity, porucha trombocytů blíže neurčená, trombotická mikroangiopatie (včetně trombocytopenické purpury)#, porucha krve blíženeurčená, hemorhagická diatéza, lymfocytární infiltrace | |
| Poruchy imunitního systému | Méně časté | Angioedém#, hypersenzitivita* |
| Vzácné | Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná imunitními komplexy | |
| Endokrinní poruchy | Méně časté | Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená |
| Třídy orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinek |
| sekrece antidiuretického hormonu | ||
| Vzácné | Hypotyreóza | |
| Poruchy metabolismu a výživy | Velmi časté | Snížení chuti k jídlu |
| Časté | Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymovéabnormality* | |
| Méně časté | Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*, hypomagnesemie*, hypofosfatemie*, hyperkalemie*, hyperkalcemie*, hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes mellitus*, retence tekutin | |
| Vzácné | Hypermagnesemie*, acidóza, nerovnováha elektrolytů*, přetížení tekutinami, hypochloremie*, hypovolemie, hyperchloremie, hyperfosfatemie*, metabolická porucha,deficit vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu, intolerance alkoholu | |
| Psychiatrické poruchy | Časté | Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, poruchaa narušení spánku* |
| Méně časté | Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*, zmatenost*, neklid | |
| Vzácné | Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium, snížené libido | |
| Poruchy nervového systému | Velmi časté | Neuropatie*, periferní senzorická neuropatie,dysestesie*, neuralgie* |
| Časté | Motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně synkopy), závrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy* | |
| Méně časté | Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy cerebelární koordinace a rovnováhy*, ztráta paměti (s výjimkou demence)*, encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie#, neurotoxicita, záchvatovité poruchy*, postherpetická neuralgie, poruchařeči*, syndrom neklidných nohou, migréna, ischias, porucha pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie | |
| Vzácné | Cerebrální krvácení*, intrakraniální krvácení (včetně subarachnoidálního)*, otok mozku, transitorní ischemická ataka, kóma, nestabilita autonomního nervového systému, autonomní neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*, presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická dysfunkce, porucha nervového systému blíženeurčená, radikulitida, slinění, hypotonie, Guillainův– Barrého syndrom#, demyelinizační polyneuropatie# | |
| Poruchy oka | Časté | Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida* |
| Méně časté | Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#, zánět oka*, diplopie, suché oko*, podrážděníoka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz, výtok z oka | |
| Vzácné | Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka (včetně očních víček) blíže neurčená, získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poruchy zraku (až po slepotu)* | |
| Poruchy ucha a labyrintu | Časté | Vertigo* |
| Třídy orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinek |
| Méně časté | Dysakuze (včetně tinitu)*, poškození sluchu (až do avčetně hluchoty), ušní diskomfort* | |
| Vzácné | Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha blíže neurčená | |
| Srdeční poruchy | Méně časté | Srdeční tamponáda#, kardiopulmonární zástava*, srdeční fibrilace (včetně síňové fibrilace), srdeční selhání (včetně selhání levé a pravé komory)*, arytmie*, tachykardie*, palpitace, angina pectoris, perikarditida (včetně perikardiální efuze)*, kardiomyopatie*, ventrikulárnídysfunkce*, bradykardie |
| Vzácné | Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*, kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku), torsade de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*, nedostatečnost koronární arterie, sinusová zástava | |
| Cévní poruchy | Časté | Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze* |
| Méně časté | Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*, hemoragie*, tromboflebitida (vč. povrchové), oběhové selhání (vč. hypovolemického šoku), flebitida, návaly*,hematom (včetně periferního)*, špatná periferní cirkulace*, vaskulitida, hyperemie (včetně oční)* | |
| Vzácné | Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Časté | Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cestdýchacích*, kašel* |
| Méně časté | Plicní embolie, pleurální efuze, plicní otok (vč. akutního), plicní alveolární krvácení#, bronchospasmus, chronická obstrukční plicní nemoc*, hypoxemie*,kongesce respiračního traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie, sípání | |
| Vzácné | Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe, pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*, intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo, sucho v hrdle, zvýšená sekrece do horních cest dýchacích, podrážděníhrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích | |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Nauzea a zvracení*, průjem*, zácpa |
| Časté | Krvácení do gastrointestinálního traktu (včetně slizničního)*, dyspepsie, stomatitida*, abdominální distenze, orofaryngeální bolest*, bolest břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti sleziny)*,poruchy v ústech*, flatulence | |
| Méně časté | Pankreatitida (včetně chronické) *, hematemeza, otok rtu*, gastrointestinální obstrukce (včetně obstrukce tenkého střeva, ileu)*, abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*, gastritida*, krvácení z dásní, gastroesofageální refluxní choroba*, kolitida (včetně kolitidy způsobené Clostridium difficile)*, ischemickákolitida#, gastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom dráždivého tračníku, porucha gastrointestinálního traktu |
| Třídy orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinek |
| blíže neurčená, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního traktu*, porucha slinných žláz* | ||
| Vzácné | Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites, esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*, gingivální hypertrofie, megakolon, rektální výtok, puchýře v orofaryngeální oblasti*, bolest rtu, periodontitida, anální fisura, změna vyprazdňovacíchnávyků, proktalgie, abnormální stolice | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Časté | Abnormální hodnoty jaterních enzymů* |
| Méně časté | Hepatotoxicita (včetně poruchy jater), hepatitida*, cholestáza | |
| Vzácné | Selhání jater, hepatomegalie, Buddův-Chiariho syndrom, cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté | Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže |
| Méně časté | Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová dermatóza, toxická kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#, Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha ochlupení*, petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní rezistence*, psoriáza,hyperhidróza, noční pocení, dekubitální vřed#, akné*, puchýře, porucha pigmentace* | |
| Vzácné | Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo reticularis, indurace kůže, papuly, fotosensitivní reakce, seborea, studený pot, kožníporucha blíže neurčená, erytróza, kožní ulcerace, porucha nehtů | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Velmi časté | Muskuloskeletální bolest* |
| Časté | Svalové spasmy*, bolest v končetině, svalová slabost | |
| Méně časté | Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů, myopatie*, pocit tíhy | |
| Vzácné | Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení, fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, poruchakostí, infekce a zánět muskuloskeletální soustavy a pojivové tkáně*, synoviální cysta | |
| Poruchy ledvin a močových cest | Časté | Porucha funkce ledvin* |
| Méně časté | Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce močových cest*, příznaky močového traktu*, hematurie*, zadržování moči*, porucha mikce*, proteinurie, azotemie, oligurie*, polakisurie | |
| Vzácné | Podráždění močového měchýře | |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Méně časté | Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce |
| Vzácné | Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy | |
| Vrozené, familiární agenetické vady | Vzácné | Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté | Pyrexie*, únava, astenie |
| Časté | Edém (včetně periferního), zimnice, bolest*, malátnost* | |
| Méně časté | Celkové zhoršení fyzického zdraví*, otok obličeje*, |
| Třídy orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinek |
| reakce v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se zavedením katetru*, změna pocitužízně, nepříjemný pocit na hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce* | ||
| Vzácné | Úmrtí (včetně náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě injekce*, hernie (včetně hiátové)*, porucha hojení*, zánět, flebitida v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi nekardiálního původu, bolestv místě zavedení katetru, pocit cizího tělesa | |
| Vyšetření | Časté | Snížení tělesné hmotnosti |
| Méně časté | Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení C-reaktivního proteinu | |
| Vzácné | Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (včetně prodloužení QT intervalu)*, abnormální INR*, snížení pH žaludku, zvýšení agregace trombocytů, zvýšenítroponinu I, virová identifikace a sérologie, abnormální vyšetření moči* | |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Méně časté | Pád, kontuze |
| Vzácné | Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje, poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací, radiační poškození* | |
| Chirurgické a léčebnépostupy | Vzácné | Aktivace makrofágů |
* Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA.
# Hlášení nežádoucího účinku po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci
Lymfom z plášťových buněk (MCL)
Bezpečnostní profil bortezomibu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byl hodnocen u 240 pacientů léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem,
cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzmbR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] a byl relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (BzmbR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B (< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní senzorická neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitida a poruchy ochlupení.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni BzmbR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými v rameni BzmbR-CAP jsou uvedeny v Tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v rameni BzmbR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně související s bortezomibem.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.
Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BzmbR-CAP
v klinické studii
| Třídy orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinek |
| Infekce a infestace | Velmi časté | Pneumonie* |
| Časté | Sepse (včetně septického šoku)*, herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem*, bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*, mykotické infekce*, herpes simplex* | |
| Méně časté | infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté | Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*, leukopenie*, anemie*, lymfopenie* |
| Méně časté | Pancytopenie* | |
| Poruchy imunitního systému | Časté | Hypersenzitivita* |
| Méně časté | Anafylaktická reakce | |
| Poruchy metabolismu a výživy | Velmi časté | Snížení chuti k jídlu |
| Časté | Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*, hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin | |
| Méně časté | Syndrom nádorového rozpadu | |
| Psychiatrické poruchy | Časté | Poruchy a narušení spánku* |
| Poruchy nervového systému | Velmi časté | Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie* |
| Časté | Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně synkopy), encefalopatie*, perifernísenzorimotorická neuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie | |
| Méně časté | Nerovnováha autonomního nervového systému | |
| Poruchy oka | Časté | Abnormální vidění* |
| Poruchy ucha a labyrintu | Časté | Dysakuze (včetně tinitu)* |
| Méně časté | Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty) | |
| Srdeční poruchy | Časté | Srdeční fibrilace (včetně síňové fibrilace), arytmie*, srdeční selhání (včetně selhání levé a pravé komory)*, ischemie myokardu, komorová dysfunkce* |
| Méně časté | Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku) | |
| Cévní poruchy | Časté | Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze |
| Respirační, hrudní amediastinální poruchy | Časté | Dušnost*, kašel*, škytavka |
| Méně časté | Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida, plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního) | |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*,zácpa |
| Časté | Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního)*, abdominální distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolest*, gastritida*, vředy v ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální zánět*, bolest břicha (včetněgastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti sleziny)*, poruchy v ústech* | |
| Méně časté | Kolitida (včetně kolitidy způsobené Clostridium difficile)* | |
| Poruchy jater a žlučovýchcest | Časté | Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch) |
| Méně časté | Selhání jater |
| Třídy orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinek |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Velmi časté | Porucha ochlupení * |
| Časté | Svědění*, dermatitida*, vyrážka* | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Časté | Svalové spazmy*, muskuloskeletální bolest*, bolest v končetině |
| Poruchy ledvin amočových cest | Časté | Infekce močových cest* |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté | Pyrexie*, únava, astenie |
| Časté | Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*, malátnost* | |
| Vyšetření | Časté | Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti |
* Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.
Popis vybraných nežádoucích účinků Reaktivace viru herpes zoster Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Bzmb+M+P. Incidence herpes zoster mezi pacienty ve skupině Bzmb+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.
Lymfom z plášťových buněk
V rameni BzmbR-CAP byla 137 z 240 pacientů (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence herpes zoster mezi pacienty v rameni BzmbR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz bod 4.4).
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV) Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n = 1) pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzmbR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených BzmbR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % respektive 1,2 %).
Periferní neuropatie u kombinovaných režimů Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem - thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce:
Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli periferní neuropatii
| IFM-2005-01 | MMY-3010 | |||
| VDDx(n = 239) | BzmbDx(n = 239) | TDx(n = 126) | BzmbTDx(n = 130) | |
| Incidence PN (%) | ||||
| PN všech stupňů | 3 | 15 | 12 | 45 |
| ≥ PN stupně 2 | 1 | 10 | 2 | 31 |
| ≥ PN stupně 3 | < 1 | 5 | 0 | 5 |
| Vysazení léčby z důvodu PN (%) | < 1 | 2 | 1 | 5 |
VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; BzmbDx = bortezomib, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; BzmbTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.
Lymfom z plášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl přípravek bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v následující tabulce:
Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v důsledku periferní neuropatie
| BzmbR-CAP (n=240) | R-CHOP (n=242) | |
| Incidence PN (%) | ||
| PN všech stupňů | 30 | 29 |
| ≥ PN stupně 2 | 18 | 9 |
| ≥ PN stupně 3 | 8 | 4 |
| Vysazení léčby z důvodu PN (%) | 2 | < 1 |
BzmbR-CAP=bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP= rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN=periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie
Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni BzmbR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let respektive
≥ 75 let. I když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak BzmbR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině BzmbR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-CHOP.
Zaznamenané rozdíly v bezpečnostním profilu bortezomibu podaného subkutánně oproti intravenóznímu podání u monoterapie
Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % - 15 % nižší ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší u subkutánního podání než u intravenózního podání.
U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za medián 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku. U dvou (1 %) pacientů byly hlášeny závažné reakce; v 1 případě pruritus a v 1 případě zarudnutí.
Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.
Opětovná léčba pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem
Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující bortezomib, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %), a zácpa (28 %). Periferní
neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla pozorována u 8,5 % pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními následky. Předklinické studie kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod 5.3.
Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování je nutné monitorovat pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního tlaku (např. tekutiny, hypertenziva, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 4.4).
Farmakologické vlastnosti - BORTEZOMIB SUN 3,5MG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01. Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, jejímž konečným výsledkem je odumření nádorových buněk.
Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μM bortezomib neinhibuje žádný ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní.
Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorigeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně.
Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických studiích včetně mnohočetného myelomu.
Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem.
Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Byla provedena prospektivní mezinárodní randomizovaná (1:1) otevřená klinická studie (MMY-3002 VISTA) fáze III u 682 pacientů, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem při podání bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně
9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián skóre výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů s mediánem hemoglobinu 105 g/l a mediánem trombocytů 221,5 x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni).
V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Bzmb+M+P. Medián doby dalšího sledování byl 16,3 měsíce. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu dalšího sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky významný přínos u přežití ve skupině Bzmb+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu.
Medián přežití pro skupinu léčenou Bzmb+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11:
Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
| Cílový parametr účinnosti | Bzmb+M+P n = 344 | M+P n = 338 |
| Doba do progresePříhody n (%) | 101 (29) | 152 (45) |
| Mediána (95% CI) | 20,7 měsíce(17,6; 24,7) | 15,0 měsíce(14,1; 17,9) |
| Poměr rizikb (95% CI) | 0,54(0,42; 0,70) | |
| Hodnota pc | 0,000002 | |
| Přežití bez progresePříhody n (%) | 135 (39) | 190 (56) |
| Mediána (95% CI) | 18,3 měsíce(16,6; 21,7) | 14,0 měsíce(11,1; 15,0) |
| Poměr rizikb (95% CI) | 0,61(0,49; 0,76) | |
| Hodnota pc | 0,00001 | |
| Celkové přežití*Příhody (úmrtí) n (%) | 176 (51,2) | 211 (62,4) |
| Mediána(95% CI) | 56,4 měsíce(52,8; 60,9) | 43,1 měsíce(35,3; 48,3) |
| Poměr rizikb (95% CI) | 0,695(0,567; 0,852) | |
| Hodnota pc | 0,00043 | |
| Výskyt odpovědipopulacee n = 668 | n=337 | n=331 |
| CRf n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
| PRf n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
| Cílový parametr účinnosti | Bzmb+M+P n = 344 | M+P n = 338 |
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
| CR+PRf n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
| Hodnota pd | < 10-10 | |
| Snížení sérového M-proteinupopulaceg n = 667 | n=336 | n=331 |
| >=90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
| Doba do první odpovědi u CR+ PR | ||
| Medián | 1,4 měsíce | 4,2 měsíce |
| Mediána trvání odpovědi | ||
| CRf | 24,0 měsíce | 12,8 měsíce |
| CR+PRf | 19,9 měsíce | 13,1 měsíce |
| Doba do další léčbyPříhody n (%) | 224 (65,1) | 260 (76,9) |
| Mediána(95% CI) | 27,0 měsíce(24,7; 31,1) | 19,2 měsíce(17,0; 21,0) |
| Poměr rizikb (95% CI) | 0,557(0,462; 0,671) | |
| Hodnota pc | < 0,000001 | |
a Odhad podle Kaplana-Meiera.
b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2- mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizik menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP
c Nominální hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2-mikroglobulin,
albumin a oblast
d Hodnota p pro výskyt odpovědi (CR + PR) podle Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* Aktualizace přežití je založena na mediánu trvání dalšího sledování 60,1 měsíce CI = interval spolehlivosti
Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími cytostatiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před transplantací kmenových buněk.
Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BzmbDx, n = 240) srovnáván s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s BzmbDx dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a perorálního dexamethasonu (40 mg/den podávaný
perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu). Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 (87 %) pacientů ve skupině BzmbDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s BzmbDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR,
CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, přežití bez progrese a celkové přežití. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12.
Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01
| Cílové parametry | BzmbDx | VDDx | OR; 95% CI; P hodnotaa |
| IFM-2005-01 | n = 240 (ITTpopulace) | n = 242 (ITTpopulace) | |
| RR (po indukci)*CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR (95% CI) | 14,6 (10,4; 19,7)77,1 (71,2; 82,2) | 6,2 (3,5; 10,0)60,7 (54,3; 66,9) | 2,58 (1,37; 4,85); 0,0032,18 (1,46; 3,24); < 0,001 |
| RR (po transplantaci)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR(95% CI) | 37,5 (31,4; 44,0)79,6 (73,9; 84,5) | 23,1 (18,0; 29,0)74,4 (68,4; 79,8) | 1,98 (1,33; 2,95); 0,0011,34 (0,87; 2,05); 0,179 |
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT = intent to treat; RR = výskyt
odpovědi;
Bzmb = bortezomib; BzmbDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason;VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio (poměr šancí).
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
b Poměr odpovědí po druhé transplantaci u subjektů, které dostaly druhou transplantaci (42/240 [18 %] u BzmbDx skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx).
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bzmb.
Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a dexamethasonem (BzmbTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127).
Pacienti ve skupině s BzmbTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu (podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 – 28 a dále na 200 mg denně).
Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině s BzmbTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s BzmbTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp.
54 % byli muži. Ve skupině s BzmbTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24,0 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů byl 6,0 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci (CR + nCR). Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly přežití bez progrese (PFS – Progression Free Survival) a celkové přžití (OS – Overall Survival). Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.
Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY 3010
| Cílové parametry | BzmbTDx | TDx | OR; 95% CI; P hodnotaa |
| MMY-3010 | n = 130 (ITTpopulace) | n = 127 (ITTpopulace) | |
| *RR (po indukci) CR+nCR CR+nCR+PR% (95%CI) | 49,2 (40,4; 58,1)84,6 (77,2; 90,3) | 17,3 (11,2; 25,0)61,4 (52,4; 69,9) | 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a |
| *RR (po transplantaci) | 55,4 (46,4; 64,1)77,7 (69,6; 84,5) | 34,6 (26,4; 43,6)56,7 (47,6; 65,5) | 2,34 (1,42; 3,87); 0,001a2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a |
| CR+nCR CR+nCR+PR% (95% CI) |
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT = intent to treat; RR = výskyt odpovědi; Bzmb = bortezomib; BzmbTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR
= částečná odpověď; OR = odds ratio (poměr šancí)
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bzmb
Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus
dexamethason (dex) u 669 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s relabujícím nebo s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.
Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně prodloužila přežití a významně zvýšil výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří dostávali bortezomib.
Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny β2- mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celkové přežití i výskyt odpovědi) významně zlepšeny v rameni s bortezomibem.
U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až
36+ měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti (performance status), stavu delece
13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl výskyt odpovědi 31 % (21/67).
Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II
| Fáze III | Fáze III | Fáze III | Fáze II | ||||
| Všichni pacienti | 1 předchozí léčba | > 1 předchozí léčba | ≥ 2 předcho zí léčby | ||||
| Události závisléna čase | Bzmbn=333a | Dexn=336a | Bzmbn=132a | Dexn=119a | Bzmbn=200a | Dexn=217a | Bzmbn=202a |
| TTP, dny [95% CI] | 189b [148, 211] | 106b [86, 128] | 212d[188, | 169d [105, | 148b [129, | 87b [84, 107] | 210[154, |
| Fáze III | Fáze III | Fáze III | Fáze II | ||||
| Všichni pacienti | 1 předchozí léčba | > 1 předchozí léčba | ≥ 2 předcho zí léčby | ||||
| 267] | 191] | 192] | 281] | ||||
| Jednoleté přežití,%[95% CI] | 80d [74,85] | 66d[59,72] | 89d [82,95] | 72d [62,83] | 73[64,82] | 62[53,71] | 60 |
| Nejlepší odpověď (%) | Bzmb n=315c | Dex n=312c | Bzmb n=128 | Dex n=110 | Bzmb n=187 | Dex n=202 | Bzmb n=193 |
| CR | 20 (6)b | 2 (<1)b | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** |
| CR+nCR | 41 (13)b | 5 (2)b | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (<1) | (10)** |
| CR+nCR+PR | 121 (38)b | 56 (18)b | 57 (45)d | 29 (26)d | 64 (34)b | 27 (13)b | (27)** |
| CR+nCR+PR+MR | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)** |
| Medián trváníDny (měsíce) | 242 (8,0) | 169 (5,6) | 246 (8,1) | 189 (6,2) | 238 (7,8) | 126 (4,1) | 385* |
| Doba do odpovědi CR+PR(dny) | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* |
a Populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT)
b Hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
p < 0,0001
c Reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku.
d Hodnota p z Cochranova- Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
Bzmb=bortezomib; Dex=dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď
Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval, pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)].
Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2:1 tak, že dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď (Complete response
= CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v dávce 20 mg denně v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií stupně ≥ 2 nebo počtem trombocytů < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů.
Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie
bortezomibem jak u subkutánního tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také
sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15).
Tabulka 15: Souhrn analýz účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu
| Bortezomib intravenózní rameno | Bortezomib subkutánní rameno | |
| Populace s hodnotitelnou odpovědí | n=73 | n=145 |
| Výskyt léčebné odpovědí po 4cyklech n (%) | ||
| ORR (CR+PR) | 31 (42) | 61 (42) |
| Hodnota pa | 0,00201 | |
| CR n (%) | 6 (8) | 9 (6) |
| PR n (%) | 25 (34) | 52 (36) |
| nCR n(%) | 4 (5) | 9 (6) |
| Výskyt léčebné odpovědí po 8 cyklech n(%) | ||
| ORR (CR+PR) | 38 (52) | 76 (52) |
| Hodnota pa | 0,0001 | |
| CR n (%) | 9 (12) | 15 (10) |
| PR n (%) | 29 (40) | 61 (42) |
| nCR n(%) | 7 (10) | 14 (10) |
| Populace intent to treatb | n=74 | n=148 |
| TTP, měsíce | 9,4 | 10,4 |
| (95% CI) | (7,6; 10,6) | (8,5; 11,7) |
| Poměr rizika (95% CI)c | 0,839 (0,564; 1,249) | |
| Hodnota pd | 0,38657 | |
| Přežití bez progrese, měsíce | 8,0 | 10,2 |
| (95% CI) | (6,7; 9,8) | (8,1; 10,8) |
| Poměr rizika (95% CI)c | 0,824 (0,574; 1,183) | |
| Hodnota pd | 0,295 | |
| Celkové jednoleté přežití (%)e | 76,7 | 72,6 |
| (95% CI) | (64,1; 85,4) | (63,1; 80,0) |
a p-hodnota je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i.v.
b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem
c Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
e Medián trvání sledování je 11,8 měsíce
Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL MMY- 3001)
Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a monoterapie bortezomibu u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace krve a kostní dřeně).
Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95% CI; 29 - 57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95% CI; 25,2 - 36,5 měsíců) u pacientů na monoterapii bortezomibem a 33,0 měsíců (95% CI; 28,9 - 37,1 měsíců) s kombinovanou terapií bortezomibem plus pegylovaným liposomálním doxorubicinem.
Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií bortezomibem z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině (např. bortezomib) s ohledem na matoucí faktory, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR (CR+PR) (odds ratio [poměr šancí] 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio [poměr rizik] 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698;
p = 0,001) pro bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibu.
Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu.
bortezomibem.
Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (≥ 18 let věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s bortezomibem 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu opakovaných cyklů léčby bortezomibem.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší potvrzená odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95% CI: 30,1; 47,4).
Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (BzmbR-CAP; n=243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n=244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti v rameni BzmbR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m2 intravenózně 1. den;
cyklofosfamid 750 mg/m2 intravenózně 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 intravenózně 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci (TTP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby (TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a trvání odpovědi.
Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián =17 týdnů) a trvání následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BzmbR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině BzmbR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 16:
Tabulka 16: Výsledky účinnosti ze studie LYM-3002
| Cílový parametr účinnosti | BzmbR-CAP | R-CHOP | |
| n: ITT pacienti | 243 | 244 | |
| Přežití bez progrese nemoci (IRC)a | |||
| Příhody n (%) | 133 (54,7 %) | 165 (67,6 %) | HRb (95% CI)=0,63(0,50; 0,79)Hodnota pd < 0,001 |
| Mediánc(95% CI) (měsíce) | 24,7 (19,8; 31,8) | 14,4 (12; 16,9) | |
| Výskyt odpovědi | |||
| n: pacienti s hodnotitelnou odpovědí | 229 | 228 | |
| Celková úplná odpověď (CR+CRu)f n(%) | 122 (53,3 %) | 95 (41,7 %) | ORe (95% CI)=1,688(1,148; 2,481)Hodnota pg=0,007 |
| Celková odpověď (CR+CRu+PR)h n(%) | 211 (92,1 %) | 204 (89,5 %) | ORe (95% CI)=1,428(0,749; 2,722)Hodnota pg=0,275 |
a Na základě vyhodnocení nezávislou hodnotící komisí (pouze radiologické údaje).
b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BzmbR-CAP.
c Na základě Kaplanova-Meierova odhadu funkce přežití.
d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.
e Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 ukazuje na výhodu BzmbR-CAP.
f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny radiologické CR+CRu+PR podle nezávislé posudkové komise bez ohledu na verifikaci kostní dřeně a LDH.
CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval spolehlivosti, HR=poměr rizik; OR=Odds Ratio (poměr šancí); ITT=Intent to Treat
Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BzmbR-CAP a 16,1 měsíce ve skupině R-CHOP (poměr rizik [HR]=0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p < 0,001) ve prospěch skupiny léčené BzmbR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 16,1 měsíce), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi byl ve skupině BzmbR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP
18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BzmbR-CAP (medián
36,5 měsíce oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP). Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené VcR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl 35 měsíců.
Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou
1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
V jednoramenné klinické studii účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetiky fáze II, provedené skupinou Children´s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a mladých dospělých pacientů s lymfoidními malignitami (pre B-buněčná forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buněčná ALL a T- lymfoblastický lymfom [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.
Celková odpověď (CR) byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-buněčnou ALL s relapsem v průběhu 18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byla CR 67 % (95 % CI: 46, 84); míra přežití bez onemocnění po 4 měsících byla 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-buněčnou ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení diagnózy (n = 33) byla CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a míra přežití bez onemocnění po 4 měsících byla 73 % (95 % CI: 54, 85). CR prvního relapsu u pacientů s T- buněčnou ALL (n = 22) byla 68 % (95 % CI: 45, 86) a míra přežití bez onemocnění po
4 měsících byla 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné
(viz bod 4.2).
Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let (rozsah 1 až 26). Pokud byl přípravek Bortezomib SUN přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacientů s pre B-buněčnou ALL, nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní rizika.
Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčebném režimu s bortezomibem ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senzorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Nebyly k dispozici žádné informace o možných následcích nebo rozsahu periferní neuropatie. Vyšší incidence byla také zaznamenána u infekcí u pacientů s neutropenií se stupněm ≥ 3 (24 % versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2),
zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12
% v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2).
Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp. 112 ng/ml. Po následných dávkách se průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.
Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem (n = 14 v intravenózní skupině, n = 17 v subkutánní skupině) byla celková systémová expozice po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. Cmax po s.c. podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. podání (223 ng/ml). Geometrický průměr AUClast byl 0,99 a 90% CI byl 80,18 % - 122,80 %.
Distribuce
Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci.
Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.
Eliminace
Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 - 193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými
dávkami. Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2 resp. 1,3 mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 resp. 1,3 mg/m2.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.
Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2, tabulka 6).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl) rozděleni do následujících skupin:
normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha (CrCl = 40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10),
středně těžká porucha (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2, n = 9) a těžká porucha (CrCl
< 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n = 8). Pacientům byl podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice bortezomibu (dávkou normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod 4.2).
Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2 až 16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (AML). Na základě populační farmakokinetické analýzy se clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrická průměrná hodnota (% CV) clearance byla 7,79 (25 %)l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39
%)l/m2 a eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu BSA neměly další demografické údaje, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu.
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobná té, jaká byla pozorována u
dospělých.
Farmaceutické údaje - BORTEZOMIB SUN 3,5MG
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Neotevřená injekční lahvička
3 roky.
Roztok po rekonstituci
Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit ihned po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku však byla prokázána na dobu 8 hodin při 25 °C při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku nesmí přesáhnout 8 hodin před aplikací.
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
10ml bezbarvá válcovitá injekční lahvička ze skla třídy I s šedou bromobutylovou zátkou uzavřená světle zeleným odtrhovacím krytem, obsahující 3,5 mg bortezomibu.
Injekční lahvička je v průhledném blistru, který sestává z podložky s víčkem. Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku. Injekční lahvičky jsou s plastovou ochranou (obalem) nebo bez ní.
Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost při manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné oděvy.
Při manipulaci s přípravkem Bortezomib SUN musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože přípravek neobsahuje žádné konzervační látky.
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib SUN je určen pouze pro intravenózní nebo subkutánní podání. Přípravek Bortezomib SUN se nesmí podávat intratekálně.
Návod pro rekonstituci
Rekonstituci přípravku Bortezomib SUN musí provádět zdravotnický pracovník.
Intravenózní injekce
Jedna 10ml lahvička přípravku Bortezomib SUN musí být opatrně rekonstituována 3,5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do
2 minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7.
Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.
Subkutánní injekce
Jedna 10ml injekční lahvička přípravku Bortezomib SUN musí být opatrně rekonstituována 1,4 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do 2 minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu.
Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.
Likvidace
Bortezomib SUN je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.