Přípravek Intuniv je indikován k léčbě poruchy se zhoršenou pozorností / hyperaktivitou (attention deficit/ hyperactivity disorder, ADHD) u dětí a dospívajících ve věku 6-17 let, pro které léčba stimulantcii není vhodná, netolerují ji nebo se ukázala jako neúčinná.

Přípravek Intuniv se musí používat jakou součást komplexního léčebného programu ADHD, obvykle zahrnujícího psychologická, edukační a sociální opatření.

Léčba musí být zahájena za dohledu příslušného specialisty na poruchy chování u dětí a/nebo

dospívajících.

Screening před léčbou:

Před předepsáním přípravku je nutné provést vstupní vyšetření za účelem identifikace pacientů se zvýšeným rizikem somnolence a sedace, hypotenze a bradykardie, arytmie s prodlouženým QT intervalem a nárůstu hmotnosti/obezity. Toto vyšetření má být zaměřeno na kardiovaskulární stav pacienta včetně krevního tlaku a srdeční frekvence, má přehledně dokumentovat historii souběžné medikace, prodělané a současné zdravotní a psychiatrické komorbidní poruchy či příznaky, rodinnou anamnézu náhlých srdečních/nevysvětlených úmrtí a přesné záznamy výšky a hmotnosti před léčbou v růstovém grafu (viz bod 4.4).

Dávkování

Na začátku léčby je nutná pečlivá titrace dávky a sledování, jelikož klinické zlepšení a riziko mnoha klinicky významných nežádoucích účinků (synkopy, hypotenze, bradykardie, somnolence a sedace) jsou závislé na dávce a expozici. Pacienty je třeba upozornit, že mohou nastat somnolence a sedace, zvláště na počátku léčby nebo při navýšení dávky. Pokud jsou somnolence a sedace vyhodnoceny jako klinicky znepokojující nebo neustupující, je třeba zvážit snížení dávky nebo ukončení podávání přípravku.

Pro všechny pacienty je doporučená počáteční dávka 1 mg guanfacinu podávaná perorálně, jednou denně.

Dávku lze navýšit postupně, ne rychleji než o 1 mg za týden. Dávka má být stanovena individuálně, v závislosti na odpovědi a snášenlivosti pacienta.

V závislosti na pacientově odpovědi a snášenlivosti guanfacinu se doporučená udržovací dávka pohybuje v rozmezí 0,05-0,12 mg/kg/den. Doporučená titrace dávky u dětí a dospívajících je uvedena níže (viz tabulky 1 a 2). Po úvodní dávce lze po klinickém posouzení odpovědi a snášenlivosti dávku upravit (zvýšit nebo snížit) v jakémkoliv týdenním intervalu až na maximální tolerovanou dávku

v rámci doporučeného optimálního dávkového rozmezí upraveného dle hmotnosti.

Sledování v průběhu titrace

V průběhu titrace dávky má v týdenních intervalech probíhat sledování známek a příznaků

somnolence a sedace, hypotenze a bradykardie.

Průběžné sledování

V průběhu prvního roku léčby má být pacient posuzován minimálně každé 3 měsíce z hlediska

výskytu:

• známek a příznaků:

  • somnolence a sedace,

  • hypotenze,

  • bradykardie,

• nárůstu hmotnosti / rizika obezity.

  V tomto období se doporučuje využití klinického úsudku. Poté má následovat sledování každých 6 měsíců, s častějším sledováním po jakékoliv úpravě dávky (viz bod 4.4).

  Tabulka 1

  Schéma titrace dávky pro děti ve věku 6–12 let
  Hmotnostní kategorie	1. týden	2. týden	3. týden	4. týden
  25 kg a víceMax. dávka = 4 mg	1 mg	2 mg	3 mg	4 mg

  Tabulka 2

  Schéma titrace dávky pro dospívající (ve věku 13–17 let)
  Hmotnostní kategoriea	1. týden	2. týden	3. týden	4. týden	5. týden	6. týden	7. týden
  34-41,4 kgMax. dávka = 4 mg	1 mg	2 mg	3 mg	4 mg
  41,5-49,4 kgMax. dávka = 5 mg	1 mg	2 mg	3 mg	4 mg	5 mg
  49,5-58,4 kgMax. dávka = 6 mg	1 mg	2 mg	3 mg	4 mg	5 mg	6 mg
  58,5 kg a více Max. dávka = 7 mg	1 mg	2 mg	3 mg	4 mg	5 mg	6 mg	7 mgb

  a Dospívající pacienti musí vážit alespoň 34 kg.

  b Dospívající pacienti vážící 58,5 kg a více mohou být titrování až na dávku 7 mg/den poté, co pacient podstoupil minimálně 1 týden terapie s dávkou 6 mg/den a lékař provedl důkladné vyšetření pacientovy snášenlivosti a účinnosti léčby.

  Lékař, který zvolí používání guanfacinu na delší období (vice než 12 měsíců), by měl každé 3 měsíce v prvním roce a poté alespoň jednou za rok opětovně posoudit užitečnost guanfacinu na základě

  klinického úsudku (viz bod 4.4) a zvážit zkušební období bez medikace za účelem posouzení fungování pacienta bez farmakoterapie, optimálně během školních prázdnin.

  Sestupná titrace a ukončení podávání

  Pacienti/ošetřovatelé mají být poučeni, aby bez konzultace s ošetřujícím lékařem podávání guanfacinu neukončovali.

  Při ukončování léčby je nutné dávku postupně snižovat po maximálně 1 mg každých 3 až 7 dnů a je třeba monitorovat krevní tlak a puls, aby se minimalizovalo riziko účinků z vysazení, zejména zvýšení krevního tlaku a srdeční frekvence (viz bod 4.4).

  Ve studii udržení účinnosti při přechodu z guanfacinu na placebo se u 7/158 (4,4 %) subjektů vyskytlo zvýšení krevního tlaku na hodnoty nad 5 mmHg a také nad 95. percentil pro věk, pohlaví a tělesnou výšku (viz body 4.8 a 5.1).

  Vynechaná dávka

  Je-li dávka vynechána, může podávání předepsané dávky pokračovat následující den. Pokud jsou vynechány dvě nebo více po sobě jdoucích dávek, doporučuje se retitrace v závislosti na pacientově snášenlivosti guanfacinu.

  Přechod z jiných přípravků obsahujících guanfacin

  Tablety guanfacinu s okamžitým uvolňováním nesmí být nahrazeny tímto přípravkem (mg/mg báze) z důvodu rozdílných farmakokinetických profilů.

  Zvláštní populace

  Dospělí a starší pacienti

  Bezpečnost a účinnost guanfacinu u dospělých a starších pacientů s ADHD nebyly stanoveny. Guanfacin by proto neměl být u těchto skupin pacientů používán.

  Porucha funkce jater

  U pacientů s různými stupni poruchy funkce jater může být nutné snížení dávky (viz bod 5.2).

  Dopad poruchy funkce jater na farmakokinetiku guanfacinu u pediatrických pacientů (dětí a dospívajících ve věku 6–17 let) nebyl hodnocen.

  Porucha funkce ledvin

  U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 29-15 ml/min) a konečným stadiem renálního onemocnění (GFR < 15 ml/min nebo vyžadující dialýzu) může být nutné snížení dávky. Dopad poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku guanfacinu u pediatrických pacientů (dětí a dospívajících ve věku 6–17 let) nebyl hodnocen (viz bod 5.2).

  Děti mladší než 6 let

  Bezpečnost a účinnost guanfacinu u dětí ve věku do 6 let nebyly dosud stanoveny.

  Údaje nejsou dostupné.

  Pacienti léčení inhibitory/induktory CYP3A4 a CYP3A5

  Při současném podávání prokázaly inhibitory CYP3A4/5 významný vliv na farmakokinetiku guanfacinu. Při souběžném podávání se středně silnými / silnými inhibitory CYP3A4/5 (např.

  ketokonazolem, grapefruitovou šťávou) nebo silnými induktory CYP3A4 (např. karbamazepinem) se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.5).

  Při souběžném podávání silných a středně silných inhibitorů CYP3A se doporučuje 50% snížení dávky guanfacinu. Kvůli proměnlivosti interakčního účinku může být zapotřebí další titrace dávky (viz výše).

  Pokud se guanfacin kombinuje se silnými induktory enzymů, lze dle potřeby zvážit retitraci pro zvýšení dávky až na maximální denní dávku 7 mg. Pokud je léčba induktory ukončena, doporučuje se v průběhu dalších týdnů retitrace dávky guanfacinu (viz bod 4.5).

  Způsob podání

  Perorální podání.

  Guanfacin se užívá jednou denně buď ráno, nebo večer. Tableta se nemá před spolknutím drtit, žvýkat ani dělit, protože by se mohla zvýšit rychlost uvolňování guanfacinu.

  Léčba je doporučena pouze dětem, které jsou schopny spolknout bez problémů celou tabletu.

  Guanfacin lze podávat s jídlem nebo bez jídla, ale neměl by být podáván s jídlem s vysokým obsahem tuku kvůli zvýšené expozici (viz body 4.5 a 5.2).

  Guanfacin se nemá podávat společně s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypotenze, bradykardie a synkopa

Guanfacin může způsobit synkopu, hypotenzi a bradykardii. Synkopa může obnášet riziko pádů nebo nehod, které mohou vést k závažným poraněním (viz body 4.8 a 4.7).

Před zahájením léčby se musí za účelem identifikace pacientů se zvýšeným rizikem hypotenze, bradykardie, prodloužení QT intervalu/rizika arytmie vyšetřit kardiovaskulární stav pacienta včetně parametrů srdeční frekvence a krevního tlaku a rodinné anamnézy náhlých srdečních úmrtí/nevysvětlených úmrtí. Sledování parametrů srdeční frekvence a krevního tlaku má pokračovat v týdenních intervalech v průběhu titrace a stabilizace dávky a alespoň každé 3 měsíce po dobu prvního roku, s využitím klinického úsudku. Poté má následovat sledování každých 6 měsíců

s častějším sledováním po každé úpravě dávky.

Při léčbě guanfacinem se doporučuje postupovat s opatrností u pacientů s hypotenzí, srdeční blokádou, bradykardií nebo kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze nebo s anamnézou synkopy nebo stavu predisponujícího k synkopě, jako jsou hypotenze, ortostatická hypotenze, bradykardie nebo dehydratace. Dále se při léčbě guanfacinem doporučuje postupovat s opatrností u pacientů, kteří jsou současně léčeni antihypertenzivy nebo jinými léčivými přípravky, které mohou snížit krevní tlak nebo srdeční frekvenci nebo zvýšit riziko synkopy (viz bod 4.5). Pacientům se doporučuje pít hodně tekutin.

Krevní tlak a zvýšení srdeční frekvence při ukončení

Po ukončení podávání guanfacinu může dojít ke zvýšení krevního tlaku a pulsu. Na základě zkušeností po uvedení na trh byla velmi vzácně při náhlém ukončení léčby hlášena hypertenzní encefalopatie (viz bod 4.8). Pro minimalizaci rizika zvýšení krevního tlaku při ukončení se celková denní dávka má snižovat maximálně o 1 mg každých 3 až 7 dnů (viz bod 4.2). Krevní tlak a puls je třeba sledovat při snižování dávky nebo ukončení léčby.

QTc interval

V randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích monoterapie fáze II–III byly respektivní nárůsty prodloužení QTc intervalu převyšující změnu od výchozí hodnoty větší než 60 ms u pacientů užívajících placebo při korekci dle Fridericia 0 (0,0 %) a při korekci dle Bazetta 2 (0,3 %) a u pacientů užívajících guanfacin 1 (0,1 %), respektive 1 (0,1 %).

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT/QTc intervalu (viz bod 4.8).

V případě prodlouženého QT intervalu na elektrokardiogramu lze v závislosti na klinickém úsudku zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.2).

Guanfacin má být předepisován s opatrností u pacientů se známou anamnézou prodloužení QT intervalu, rizikovými faktory pro torsade de pointes (např. srdeční blokádou, bradykardií, hypokalémií) nebo u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval (viz bod 4.5). V závislosti na klinickém úsudku mají tito pacienti podstoupit další kardiologická vyšetření (viz bod 4.8).

Sedace a somnolence

Především na počátku léčby může guanfacin způsobovat somnolenci a sedaci, které obvykle přetrvávají 2–3 týdny, v některých případech déle. Proto se doporučuje pacienty pečlivě sledovat

v týdenních intervalech v průběhu titrace a stabilizace dávky (viz bod 4.2) a každé 3 měsíce po dobu prvního roku, s využitím klinického úsudku. Před použitím guanfacinu s jakýmikoliv dalšími centrálně působícími tlumícími látkami (jako jsou alkohol, sedativa, fenothiaiziny, barbituráty nebo benzodiazepiny) je zapotřebí zvážit možnost aditivních sedativních účinků (viz bod 4.5). V průběhu léčby guanfacinem pacienti nesmějí pít alkohol.

Dokud nejsou pacienti obeznámeni se svou reakcí na léčbu guanfacinem, nemají manipulovat s těžkými předměty, řídit motorové vozidlo ani kolo (viz bod 4.7).

Sebevražedné představy

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených guanfacinem hlášeny případy související se sebevraždou (včetně sebevražedných představ, sebevražedných pokusů a dokonaných sebevražd). Ve většině případů měli pacienti průvodní psychiatrické poruchy. Z tohoto důvodu se doporučuje, aby ošetřovatelé a lékaři sledovali pacienty z hlediska známek příhod souvisejících se sebevraždou, a to

i při zahájení podávání léku, optimalizaci dávky a při vysazení léku. Pacienti a ošetřovatelé mají být vyzváni k tomu, aby zdravotnickému pracovníkovi kdykoli sdělili jakékoli znepokojující myšlenky či pocity.

Agrese

V rámci klinických hodnocení a ze zkušeností získaných po uvedení guanfacinu na trh byly hlášeny případy agresivního chování či hostility. U pacientů léčených guanfacinem má být sledován výskyt agresivního chování či hostility.

Účinky na výšku, hmotnost a Body Mass Index (BMI)

U dětí a dospívajících léčených guanfacinem může dojít k nárůstu BMI. Z toho důvodu se doporučuje sledovat jejich výšku, hmotnost a BMI před zahájením léčby a poté každé 3 měsíce po dobu prvního roku, dle klinického úsudku. Poté má následovat sledování každých 6 měsíců, s častějším sledováním po jakékoliv úpravě dávky.

Pomocné látky

Přípravek Intuniv obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Při užití guanfacinu současně s inhibitory nebo induktory CYP3A4/5 se mohou plazmatické koncentrace guanfacinu zvýšit nebo snížit, s možným vlivem na účinnost a bezpečnost guanfacinu. Guanfacin může zvýšit plazmatické koncentrace současně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5 (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Guanfacin je in vitro inhibitor MATE1 a není možné vyloučit klinickou relevanci inhibice MATE1. Souběžné podávání guanfacinu se substráty MATE1 může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků. Dále, na základě studií in vitro, může být guanfacin inhibitor OCT1 při maximálních koncentracích v portální žíle. Souběžné podávání guanfacinu se substráty OCT1

s podobným Tmax (např. metformin) může vést ke zvýšení Cmax těchto léčivých přípravků.

Farmakodynamický účinek guanfacinu může být aditivní při užívání s jinými přípravky, o kterých je známo, že způsobují sedaci, hypotenzi a prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4).

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Lze však očekávat, že výsledky budou podobné u pediatrických pacientů v indikovaném věkovém rozmezí.

Léčivé přípravky prodlužující QT interval

Guanfacin způsobuje pokles srdeční frekvence. Vzhledem k účinku guanfacinu na srdeční frekvenci se souběžné užití guanfacinu s léčivými přípravky prodlužujícími QT interval obecně nedoporučuje (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4 a CYP3A5

Při podávání guanfacinu pacientům, kteří užívají ketokonazol a jiné středně silné a silné inhibitory CYP3A4/5, se doporučuje postupovat s opatrností a snížit dávku guanfacinu v rámci doporučeného dávkového rozmezí (viz bod 4.2). Současné podávání guanfacinu se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A4/5 zvyšuje plazmatické koncentrace guanfacinu a zvyšuje riziko nežádoucích účinků, jako jsou hypotenze, bradykardie a sedace. Při podání guanfacinu s ketokonazolem došlo

k výraznému nárůstu rychlosti a míry expozice guanfacinu. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a expozice (AUC) guanfacinu se zvýšily 2krát, respektive 3krát. Další inhibitory CYP3A4/5 mohou mít srovnatelné účinky. V tabulce 3 jsou uvedeny příklady středně silných a silných inhibitorů CYP3A4/5; tento seznam není konečný.

Induktory CYP3A4

Pokud pacienti užívají guanfacin současně s induktorem CYP3A4, doporučuje se zvýšit dávku guanfacinu v rámci doporučeného dávkového rozmezí (viz bod 4.2). Při podání guanfacinu současně s rifampicinem, induktorem CYP3A4, došlo k významnému snížení rychlosti a míry expozice guanfacinu. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a expozice (AUC) guanfacinu se snížily

• 54 %, respektive 70 %. Další induktory CYP3A4 mohou mít srovnatelné účinky. V tabulce 3 jsou uvedeny příklady induktorů CYP3A4/5; tento seznam není konečný.

  Tabulka 3

  Středně silné inhibitoryCYP3A4/5	Silné inhibitory CYP3A4/5	Induktory CYP3A4
  Aprepitant	Boceprevir	Bosentan
  Atazanavir	Chloramfenikol	Karbamazepin
  Ciprofloxacin	Klarithromycin	Efavirenz
  Krizotinib	Indinavir	Etravirin
  Diltiazem	Itrakonazol	Modafinil
  Erythromycin	Ketokonazol	Nevirapin
  Flukonazol	Posakonazol	Oxkarbazepin
  Fosamprenavir	Ritonavir	Fenobarbital
  Imatinib	Sachinavir	Fenytoin
  Verapamil	Suboxon	Primidon
  Grapefruitová šťáva	Telaprevir	Rifabutin
  	Telithromycin	Rifampicin
  		Třezalka tečkovaná
  Další doporučení pro dávkování viz bod 4.2.

  Kyselina valproová

  Současné podání guanfacinu a kyseliny valproové může mít za následek zvýšení koncentrace kyseliny valproové. Mechanismus této interakce není znám, ačkoliv obě látky, guanfacin a valproová kyselina, jsou metabolizovány glukuronidací, jejímž možným výsledkem je tedy kompetitivní inhibice. Při současném podávání guanfacinu s kyselinou valproovou je třeba pacienty sledovat kvůli potenciálním aditivním účinkům na centrální nervovou soustavu (CNS) a mělo by se zvážit sledování koncentrace kyseliny valproové v séru. Při současném podávání kyseliny valproové a guanfacinu může být indikována úprava dávky.

  Antihypertenziva

  Při podávání guanfacinu společně s antihypertenzivy je třeba dbát opatrnosti kvůli potenciálním aditivním farmakodynamickým účinkům, jako jsou hypotenze a synkopa (viz bod 4.4).

  Látky tlumící CNS

  Při podávání guanfacinu současně s látkami tlumícími CNS (např. alkoholem, sedativy, hypnotiky, benzodiazepiny, barbituráty a antipsychotiky) je třeba dbát opatrnosti kvůli potenciálním aditivním farmakodynamickým účinkům, jako jsou sedace a somnolence (viz bod 4.4).

  Perorální methylfenidát

  Ve studii interakcí neprokázal guanfacin ani OROS (Osmotic Release Oral System) methylfenidát HCl

  s prodlouženým uvolňováním vliv na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků při podání

  v kombinaci. Lisdexamfetamin-mesilát

  Ve studii lékových interakcí indukovalo podání guanfacinu v kombinaci s lisdexamfetamin-mesilátem

  19% nárůst maximální plazmatické koncentrace guanfacinu, zatímco expozice (AUC) se zvýšila

• 7 %. Neočekává se, že by tyto malé změny byly klinicky významné. V této studii nebyl pozorován žádný účinek na expozici d-amfetaminu po kombinaci guanfacinu a lisdexamfetamin-mesilátu.

Interakce s jídlem

Guanfacin nemá být podáván s jídlem obsahujícím větší množství tuku kvůli zvýšené expozici, jelikož bylo prokázáno, že jídla s vysokým obsahem tuku mají významný vliv na absorpci guanfacinu (viz bod 4.2).

Těhotenství

Údaje o podávání guanfacinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Podávání guanfacinu se v těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět a které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se guanfacin a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Dostupné farmakodynamické a toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování guanfacinu a jeho metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti proto nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání guanfacinu.

Fertilita

Údaje o vlivu použití guanfacinu u člověka na fertilitu jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly vliv na fertilitu samců (viz bod 5.3).

Guanfacin může mít mírný nebo výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Guanfacin může způsobit závratě a somnolenci. Tyto účinky se vyskytují převážně na počátku léčby a méně často se mohou vyskytovat v průběhu pokračování léčby. Byly též pozorovány případy synkopy.

Pacienty je třeba upozornit na tyto možné účinky a poučit je, že při jejich výskytu se musejí uvedených činností vyvarovat (viz bod 4.4).

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky zahrnovaly somnolenci (40,6 %), bolest hlavy (27,4 %), únavu (18,1 %), bolest horní části břicha (12,0 %) a sedaci (10,2 %). Často hlášené nejzávažnější nežádoucí účinky zahrnují hypotenzi (3,2 %), nárůst hmotnosti (2,9 %), bradykardii (1,5 %) a synkopu (0,7 %). Nežádoucí účinky somnolence a sedace se vyskytovaly převážně na počátku léčby a obvykle trvaly 2-3 týdny, v některých případech déle.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V následující tabulce jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky zjištěné v klinických hodnoceních a ze spontánních hlášení. Všechny nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny kurzivou.

Následující definice se vztahují na terminologii frekvencí použitou dále v textu:

velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Somnolence/sedace, hypotenze, bradykardie a synkopa

V sdružené skupině všech pacientů léčených guanfacinem se u 40,6 % pacientů léčených guanfacinem

vyskytla somnolence a u 10,2 % sedace. Bradykardie se vyskytla u 1,5 %, hypotenze u 3,2 %

a synkopa u 0,7 % všech pacientů léčených guanfacinem. Výskyt somnolence/sedace a hypotenze byl nejvýraznější v prvních pár týdnech léčby a v průběhu času postupně vymizel.

Účinek na výšku, tělesná hmotnost a BMI

Pečlivé sledování hmotnosti naznačuje u dětí a dospívajících, kteří užívali guanfacin ve studii (tj. při léčbě po dobu 7 dní v týdnu v průběhu celého roku), střední změnu v percentilech BMI od výchozí hodnoty normalizovanou dle věku a pohlaví 4,3 za 1 rok (průměrné percentily na počátku a po

12 měsících byly 68,3, respektive 73,1). Z toho důvodu mají být jako součást rutinního monitoringu sledovány výška, hmotnost a BMI na počátku léčby a každé 3 měsíce po dobu prvního roku, poté vždy po 6 měsících, s využitím klinického úsudku a udržováním růstového grafu.

Prodloužení QT/QTc intervalu

V dukladné QT/QTc studii, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a aktivně kontrolované, zkřížené studii se zdravými dospělými byl hodnocen účinek 2 úrovní dávky guanfacinu s okamžitým uvolňováním (4 mg a 8 mg) na QT interval. U obou dávek byl pozorován zdánlivý nárůst středního QTc intervalu. Toto zjištění nemá žádnou známou klinickou relevanci.

V randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích monoterapie fáze II–III byly respektivní nárůsty prodloužení QTc intervalu převyšující změnu od výchozí hodnoty vyšší než 60 ms u pacientů užívajících placebo při korekci dle Fridericia 0 (0,0 %) a při korekci dle Bazetta 2 (0,3 %) a u pacientů užívajících guanfacin 1 (0,1 %), respektive 1 (0,1 %).

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT/QTc intervalu, které se

normalizovaly po snížení dávky nebo vysazení guanfacinu (viz bod 4.4).

Krevní tlak a zvýšení srdeční frekvence při ukončení léčby guanfacinem

Po ukončení podávání guanfacinu může dojít ke zvýšení krevního tlaku a pulsu. Na základě zkušeností po uvedení na trh byla velmi vzácně při náhlém ukončení podávání guanfacinu hlášena hypertenzní encefalopatie (viz bod 4.4).

Ve studii udržení účinnosti provedené u dětí a dospívajících bylo při ukončení podávání guanfacinu pozorováno zvýšení středního systolického a diastolického krevního tlaku přibližně o 3 mm Hg, resp. 1 mm Hg nad původní výchozí hodnotu. Jedinci však mohou mít větší zvýšení, než se odráží ve středních změnách. Zvýšení krevního tlaku bylo pozorováno u některých jedinců na konci období sledování, které trvalo od 3 do 26 týdnů po poslední dávce (viz body 4.2 a 5.1).

Dospělí pacienti

Guanfacin nebyl hodnocen u dospělých s ADHD. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Známky a příznaky předávkování mohou zahrnovat hypotenzi, počáteční hypertenzi, bradykardii, letargii, prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu a respirační depresi. S předávkováním guanfacinem rovnajícím se 3násobku doporučené denní dávky je rovněž spojena hemodynamická nestabilita. Opatření při předávkování guanfacinem má zahrnovat sledování a léčbu těchto známek a příznaků.

Pediatričtí pacienti (děti a dospívající ve věku 6-17 let včetně), u kterých se rozvine letargie, mají být pozorováni po dobu až 24 hod z hlediska rozvoje závažnějších toxicit včetně kómatu, bradykardie

a hypotenze, kvůli možnému zpoždění nástupu těchto příznaků.

Léčba předávkování může zahrnovat výplach žaludku, pokud je proveden záhy po požití. Pro snížení absorpce může být užitečné aktivní uhlí. Guanfacin nelze v klinicky významném množství eliminovat dialýzou (2,4 %).