Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - AFINITOR 2,5MG
Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Afinitor je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.
Pankreatické neuroendokrinní tumory
Afinitor je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění.
Gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory
Afinitor je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře diferencovaných (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění (viz body 4.4 a 5.1).
Renální karcinom
Afinitor je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi
onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní.
Léčba Afinitorem má být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který má zkušenosti s používáním
protinádorové terapie. Dávkování
Pro různé dávkovací režimy je Afinitor dostupný ve formě tablet o síle 2,5 mg, 5 mg a 10 mg.
Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.
V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít příští předepsanou dávku v obvyklou dobu.
Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků
Zvládnutí závažných a/nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky a/nebo dočasné přerušení léčby Afinitorem. Při výskytu nežádoucích účinků stupně 1 není úprava dávky obvykle vyžadována. Pokud je nutné dávku snížit, doporučená dávka je 5 mg denně a nesmí být nižší než 5 mg denně.
Tabulka 1 shrnuje doporučené úpravy dávkování pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).
Tabulka 1 Doporučené úpravy dávkování Afinitoru
| Nežádoucí účinek | Závažnost1 | Úprava dávky přípravku Afinitor |
| Neinfekčnípneumonitida | Stupeň 2 | Zvažte přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na stupeň≤1.Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.Ukončete léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů. |
| Stupeň 3 | Přerušte léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1. Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud seznovu objeví toxicita na stupni 3, zvažte ukončení léčby. | |
| Stupeň 4 | Ukončete léčbu. | |
| Stomatitida | Stupeň 2 | Dočasně přerušte podávání až do zotavení na stupeň ≤1. Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přeruštepodávání do zotavení na stupeň ≤1. Zahajte znovu léčbudávkou 5 mg denně. |
| Stupeň 3 | Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1. Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. | |
| Stupeň 4 | Ukončete léčbu. | |
| Jiné nehematologické toxicity(s výjimkou metabolických příhod) | Stupeň 2 | Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadovaná úpravadávky.Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušte dočasně léčbu do zlepšení na stupeň ≤1. Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušte léčbu až do zlepšení na stupeň ≤1. Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mgdenně. |
| Stupeň 3 | Dočasně přerušte léčbu až do zotavení na stupeň ≤1.Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 3, zvažte ukončení léčby. | |
| Stupeň 4 | Ukončete léčbu. | |
| Metabolické příhody (např. hyperglykemie, dyslipidemie) | Stupeň 2 | Není vyžadována úprava dávky. |
| Stupeň 3 | Dočasně přerušte podávání.Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. | |
| Stupeň 4 | Ukončete léčbu. | |
| Trombocytopenie | Stupeň 2(<75≥50x109/l) | Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1(≥75x109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou. |
| Stupně 3 & 4 (<50x109/l) | Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1(≥75x109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. | |
| Neutropenie | Stupeň 2(≥1x109/l) | Není vyžadována úprava dávky. |
| Stupeň 3(<1≥0,5x109/l) | Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤2(≥1x109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou. | |
| Stupeň 4 (<0,5x109/l) | Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤2(≥1x109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. | |
| Febrilní neutropenie | Stupeň 3 | Dočasně přerušte dávky do zotavení na stupeň ≤2(≥1,25x109/l) bez horečky.Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. |
| Stupeň 4 | Ukončete léčbu. | |
| 1 Stupnice založená na terminologii „National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0” | ||
Zvláštní populace
Starší pacienti (≥65 let)
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
-
Lehká porucha funkce jater (Child-Pugh A) - doporučená dávka je 7,5 mg denně.
-
Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh B) - doporučená dávka je 5 mg denně.
-
Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C) - Afinitor je doporučen pouze v případě, kdy očekávaný prospěch z léčby převáží míru rizika. V tomto případě nesmí být překročena dávka 2,5 mg denně.
Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta (Child-Pugh), má dojít k úpravě dávky (viz také body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost Afinitoru u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje.
Způsob podání
Afinitor se podává perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Afinitor tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit.
Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
Neinfekční pneumonitida
Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla často hlášena u pacientů užívajících Afinitor (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze neinfekční pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních známek a příznaků, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími vyšetřeními vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonitidy (viz “Infekce” níže) mají být vyloučeny oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení.
Pacienti, u kterých se rozvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě Afinitorem bez úpravy dávkování. Jestliže jsou příznaky středně těžké (stupeň 2) nebo těžké (stupeň 3), může být indikováno použití kortikosteroidů až do ústupu klinických příznaků.
U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvažována profylaxe
PJP/PCP.
Infekce
Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním, mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz
bod 4.8). U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo PJP/PCP a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedly k sepsi, respiračnímu nebo jaternímu selhání) a občas fatální.
Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě Afinitorem. Již dříve existující infekce mají být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby Afinitorem. Během léčby Afinitorem je nutná ostražitost k projevům a příznakům infekce, a pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby Afinitorem.
Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba Afinitorem okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.
U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy PJP/PCP, některé s fatálními následky. PJP/PCP mohou být spojeny s konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při konkomitantním podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků má být zvážena profylaxe PJP/PCP.
Hypersenzitivní reakce
V souvislosti s everolimem byly pozorovány hypersenzitivní reakce, které se projevují příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudi nebo angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.3).
Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) mají zvýšené riziko angioedému (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5).
Stomatitida
Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených Afinitorem (viz bod 4.8). Stomatitida se většinou vyskytuje v prvních 8 týdnech léčby. Jednoramenná studie u postmenopauzálních pacientek s nádorem prsu léčených Afinitorem a exemestanem ukázala, že orální roztok kortikosteroidu bez alkoholu, podávaný jako ústní voda během prvních 8 týdnů léčby, může snižovat výskyt a závažnost stomatitidy (viz bod 5.1). Léčba stomatitidy může proto zahrnovat profylaktické a/nebo terapeutické použití topické léčby v podobě orálního roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Nemají se však používat přípravky obsahující alkohol, peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu.
Doporučuje se sledování a léčba mykotických infekcí, zvláště u pacientů léčených přípravky na bázi
steroidů. Antimykotika se nemají použít, pokud není mykotická infekce diagnostikována (viz bod 4.5).
Případy selhání ledvin
U pacientů léčených Afinitorem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.
Laboratorní vyšetření a monitorování
Funkce ledvin
Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle lehké, a proteinurie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby Afinitorem a pak pravidelně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN- blood urea nitrogen), proteinů v moči a sérového kreatininu.
Glukóza v krvi
Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby Afinitorem a poté pravidelně v jejím průběhu. Častější sledování se doporučuje při souběžném podávání Afinitoru s jinými léčivými přípravky, které mohou indukovat hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby Afinitorem u pacienta dosaženo optimální kompenzace glykemie.
Lipidy v krvi
Byla hlášená dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Před zahájením léčby Afinitorem se doporučuje sledování hladin cholesterolu a triglyceridů v krvi a po zahájení léčby se doporučuje periodické sledování spolu se zavedením příslušné farmakologické terapie.
Hematologické parametry
Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8). Před zahájením léčby Afinitorem a následně pak i pravidelně v jejím průběhu se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz.
Funkční karcinoidy
V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidy byla porovnávána léčba Afinitorem a depotním oktreotidem s placebem a depotním oktreotidem. Ve studii nebylo dosaženo primárního cílového parametru účinnosti (přežití bez progrese [PFS]) a celkové přežití (OS) hodnocené v interim analýze bylo numericky příznivější ve větvi s placebem a oktreotidem. U pacientů s funkčními karcinoidy tedy nebyla bezpečnost a účinnost stanovena.
Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů
U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými prognostickými vstupními faktory (např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu A či bez kostního postižení) je třeba před zahájením léčby přípravkem Afinitor individuálně posoudit přínosy a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech PFS u podskupiny pacientů s primárním původem nádoru v ileu (viz bod 5.1).
Interakce
Afinitor se nemá podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifickými efluxními pumpami P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout současnému podání středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta.
Úpravu dávky Afinitoru lze zvážit podle odhadnuté AUC (viz bod 4.5).
Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4/PgP vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu
v plazmě (viz bod 4.5). V současné době nejsou k dispozici údaje, které by doporučily dávkování
v tomto případě. Z tohoto důvodu se souběžná léčba Afinitorem a silnými inhibitory nedoporučuje.
Při užívání Afinitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem je zapotřebí opatrnosti z důvodu potenciálních lékových interakcí. Pokud je Afinitor užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. pimozid,
terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů), má být pacient sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných v informacích o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).
Porucha funkce jater
Expozice everolimu byla zvýšená u pacientů s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B) a těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) se doporučuje užívat Afinitor, pouze pokud
potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika (viz body 4.2 a 5.2).
V současné době nejsou dostupné žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti, které by podpořily doporučení úpravy dávkování pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poruchou funkce jater.
Očkování
Během léčby Afinitorem nemají být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.5). Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Komplikace při hojení ran
Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je Afinitor užíván v období okolo operace.
Komplikace při radiační terapii
V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny závažné a těžké radiační reakce (jako je radiační ezofagitida, radiační pneumonitida a radiační poškození kůže), včetně fatálních případů. U pacientů užívajících everolimus v blízkém časovém sledu s radiační terapií je kvůli zesílení radiační toxicity nutná opatrnost.
Následně byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační recall syndrom (RRS). V případě výskytu RRS má být zváženo přerušení nebo ukončení léčby everolimem.
Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4 a/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6.
Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže
v tabulce 2.
Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk. Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.
Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus
| Léčivá látka dleinterakce | Interakce – Změna AUC/CmaxeverolimuGeometrický průměr(sledované rozmezí) | Doporučení k současnémupodávání |
| Silné inhibitory CYP3A4/PgP | ||
| Ketokonazol | AUC ↑ 15,3násobná (rozmezí 11,2-22,5)Cmax ↑ 4,1násobná (rozmezí 2,6-7,0) | Souběžná léčba Afinitorem a silnými inhibitory není doporučena. |
| Itrakonazol,posakonazol, vorikonazol | Nebylo studováno. Lze očekávat výrazné zvýšení koncentrací everolimu. | |
| Telithromycin, klarithromycin | ||
| Nefazodon | ||
| Ritonavir, atazanavir,sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir | ||
| Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP | ||
| Erythromycin | AUC ↑ 4,4násobná (rozmezí 2,0-12,6)Cmax ↑ 2,0násobná (rozmezí 0,9-3,5) | Pokud nelze vyloučit souběžnou léčbu se středně silnými inhibitory CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát opatrnosti. Pokud je u pacientů potřebné současné podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 nebo PgP, má se zvážit snížení dávky na 5 mg denně nebo 2,5 mg denně. Nicméně nejsou dostupné klinické údaje spojené s touto úpravou dávky. Doporučené úpravy dávky nemusí být optimální pro všechny jedince z důvodu variability pacientů. Proto se doporučuje bedlivé sledování nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 4.4). Při ukončení podávání středně silného inhibitoru zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 2 až3 dní (průměrná doba eliminace pro většinu běžně užívaných středně silných inhibitorů) před návratem dávky Afinitoru na dávkupoužívanou před zahájením souběžné léčby. |
| Imatinib | AUC ↑ 3,7násobnáCmax ↑ 2,2 násobná | |
| Verapamil | AUC ↑ 3,5násobná (rozmezí 2,2-6,3)Cmax ↑ 2,3násobná (rozmezí 1,3-3,8) | |
| Cyklosporin perorální podání | AUC ↑ 2,7násobná (rozmezí 1,5-4,7)Cmax ↑ 1,8násobná (rozmezí 1,3-2,6) | |
| Kanabidiol (inhibitor PgP) | AUC ↑ 2,5násobnáCmax ↑ 2,5násobná | |
| Flukonazol | Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici. | |
| Diltiazem | ||
| Dronedaron | Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici. | |
| Amprenavir, fosamprenavir | Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozice. | |
| Grapefruitový džus nebojiné potravinyovlivňující CYP3A4/PgP | Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšenou expozici (účinky semohou výrazně lišit). | Kombinace má být vyloučena. |
| Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP | ||
| Rifampicin | AUC ↓ 63 %(rozmezí 0-80 %)Cmax ↓ 58 % (rozmezí 10-70 %) | Vyvarujte se souběžné léčbě silnými induktory CYP3A4. Pokud je u pacientů potřebné souběžné podávání silných induktorů CYP3A4, má se zvážit zvýšení dávky Afinitoru z 10 mg denně až na 20 mg denně postupným zvyšováním dávky po 5 mg nebo méně čtvrtý a osmý den od počátku podávání induktoru. Tato dávka Afinitoru je predikována k vyrovnání AUC na rozmezí pozorované bez induktorů.Nicméně klinické údaje spojené s touto úpravou dávkování nejsou k dispozici. Pokud je léčba induktorem přerušena, zvažte vymývací periodu po dobu nejméně 3 až 5 dní (dostatečná doba pro výraznou enzymovou deindukci) před návratem dávkyAfinitoru na dávku používanou před zahájením souběžné léčby. |
| Dexamethason | Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici. | |
| Karbamazepin, fenobarbital, fenytoin | Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici. | |
| Efavirenz, nevirapin | Nebylo studováno. Lze očekávat sníženou expozici. | |
| Třezalka tečkovaná(Hypericum perforatum) | Nebylo studováno. Lze očekávat výrazně sníženou expozici. | Během léčby everolimem se nemajíužívat přípravky obsahující třezalku tečkovanou. |
Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna
Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním podání denní dávky 10mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nelze však vyloučit inhibici CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze očekávat klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod4.4).
Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým poměrem (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.
Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu
o 64 %. Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech léčby vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených
s exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost léčby.
Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) mají zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).
Očkování
Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby přípravkem Afinitor méně účinné. V průběhu léčby Afinitorem se nemají k očkování používat živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcína proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.
Radioterapie
U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a 4.8).
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a ještě 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální abstinenci, barierové metody, nitroděložní tělísko [IUD – intrauterine device] a/nebo ženskou/mužskou sterilizaci). Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat snahy o početí.
Těhotenství
Příslušné údaje o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupné. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci.
Kojení
Není známo, zda je everolimus vylučován do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto ženy, které užívají everolimus, nemají během léčby a 2 týdny po poslední dávce kojit.
Fertilita
Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek byla pozorována amenorea (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu) a přidružená nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). Z neklinických studií vyplývá, že fertilita mužů a žen může být léčbou everolimem snížena (viz bod 5.3).
Afinitor má zanedbatelný nebo malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby Afinitorem objeví únava.
Přehled bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil je založen na poolovaných datech od 2879 pacientů léčených Afinitorem
v jedenácti klinických studiích: pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III a šesti otevřených studiích fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.
Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥1/10) z poolovaných bezpečnostních dat byly (v sestupném pořadí): stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anemie, dysgeuzie, pneumonitida, periferní edém, hyperglykemie, astenie, pruritus, snížená tělesná hmotnost, hypercholesterolemie, epistaxe, kašel a bolest hlavy.
Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3-4 (výskyt ≥1/100 až <1/10) byly stomatitida, anemie, hyperglykemie, infekce, únava, průjem, pneumonitida, astenie, trombocytopenie, neutropenie, dušnost, proteinurie, lymfopenie, hemoragie, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a diabetes mellitus. Stupně odpovídají stupnici CTCAE verze 3.0 a 4.03.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených v poolovaných analýzách s ohledem na hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích
| Infekce a infestace | |
| Velmi časté | Infekce a * |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Velmi časté | Anemie |
| Časté | Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie |
| Méně časté | Pancytopenie |
| Vzácné | Aplazie erytrocytů |
| Poruchy imunitního systému | |
| Méně časté | Hypersenzitivita |
| Poruchy metabolismu a výživy | |
| Velmi časté | Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie, hypercholesterolemie |
| Časté | Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, hypokalemie, dehydratace, hypokalcemie |
| Psychiatrické poruchy | |
| Časté | Insomnie |
| Poruchy nervového systému | |
| Velmi časté | Dysgeuzie, bolest hlavy |
| Méně časté | Ageuzie |
| Poruchy oka | |
| Časté | Edém očních víček |
| Méně časté | Konjunktivitida |
| Srdeční poruchy | |
| Méně časté | Městnavé srdeční selhání |
| Cévní poruchy | |
| Časté | Hemoragie b, hypertenze, lymfedémg |
| Méně časté | Zrudnutí, hluboká žilní trombóza |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
| Velmi časté | Pneumonitida c, epistaxe, kašel |
| Časté | Dušnost |
| Méně časté | Hemoptýza, plicní embolie |
| Vzácné | Syndrom akutní dechové tísně |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Velmi časté | Stomatitida d, průjem, nauzea |
| Časté | Zvracení, sucho v ústech, bolest břicha, slizniční zánět, bolest v ústech, dyspepsie, dysfagie |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Časté | Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alaninaminotransferázy |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Velmi časté | Vyrážka, svědění |
| Časté | Suchá kůže, onemocnění nehtů, mírná alopecie, akné, erytém, onychoklaze,palmoplantární erytrodysestezie (syndrom ruka-noha), kožní exfoliace, kožní léze |
| Vzácné | Angioedém* |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Časté | Artralgie |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| Časté | Proteinurie*, zvýšená hladina kreatininu v krvi, selhání ledvin* |
| Méně časté | Zvýšený denní výdej moči, akutní selhání ledvin* |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | |
| Časté | Nepravidelný menstruační cyklus e |
| Méně časté | Amenorea e* |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Velmi časté | Únava, astenie, periferní otoky |
| Časté | Pyrexie |
| Méně časté | Nekardiální bolest na hrudi, porucha hojení ran |
| Vyšetření | |
| Velmi časté | Úbytek tělesné hmotnosti |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | |
| Není známof | Radiační recall syndrom, zesílení radiační reakce |
| * Viz také bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“a Zahrnuje všechny reakce třídy orgánových systémů „infekce a infestace“ včetně (častých) pneumonie, infekce močových cest; (méně častých) bronchitida, herpes zoster, sepse, absces a ojedinělé případy oportunních infekcí [například aspergilóza, kandidóza, PJP/PCP a hepatitida B (viz také bod 4.4)] a (vzácně) virová myokarditidab Zahrnuje odlišné typy krvácení z různých míst, které nejsou uvedené individuálněc Včetně (velmi častých) pneumonitidy, (častých) intersticiálního plicního onemocnění, infiltraceplic a (vzácných) plicní alveolární hemoragie, plicní toxicity a alveolitidyd Včetně (velmi častých) stomatitidy, (častých) aftózní stomatitidy, ulcerací úst a jazyka a (méně častých) glosodynie, glositidye Četnost založená na skupině žen ve věku od 10 do 55 let v poolovaných datechf Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trhg Nežádoucí účinek byl stanoven na základě postmarketingových hlášení. Frekvence bylastanovena na základě souhrnného hodnocení bezpečnosti v onkologických studiích. | |
Popis vybraných nežádoucích reakcí
V klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních bylo použití everolimu spojeno s vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávaný účinek během období imunosuprese.
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován
s případy selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky) a proteinurie. Doporučuje se sledovat funkce ledvin (viz bod 4.4).
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován
s případy amenorey (sekundární amenorhea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu).
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy PJP/PCP, některé měly fatální následky (viz bod 4.4).
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl hlášen angioedém při konkomitantním podávání ACE inhibitorů i při léčbě bez konkomitantního podávání ACE inhibitorů (viz bod 4.4).
Starší pacienti
V poolované analýze s ohledem na hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených Afinitorem ve věku 65 let a starších. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby přípravkem byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších (20 % oproti 13 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby, byly pneumonitida (zahrnující intersticiální plicní onemocnění), stomatitida, slabost a dušnost.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - AFINITOR 2,5MG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EG02
Mechanismus účinku
Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibice mTORC1 signální kaskády interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenní procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo.
Klinická účinnost a bezpečnost
Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie CRAD001Y2301) porovnávající Afinitor a exemestan oproti placebu a exemestanu
u postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem. Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1) dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).
Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg denně) s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně) (n=239). V době finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne (rozmezí 1,0-199,1 týdne). Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající everolimus s exemestanem - 29,5 týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině užívající placebo + exemestan.
Výsledky účinnosti pro primární cílový paramert byly získány na základě finální analýzy PFS (viz tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem nemohly přecházet do ramene s everolimem.
Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti
| Hodnocené parametry | Afinitora n=485 | Placeboa n=239 | Poměr rizik | p-hodnota |
| Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI) | ||||
| Radiologické hodnocenívyšetřujícím | 7,8(6,9 až 8,5) | 3,2(2,8 až 4,1) | 0,45(0,38 až 0,54) | <0,0001 |
| Nezávislé radiologické hodnocení | 11,0(9,7 až 15,0) | 4,1(2,9 až 5,6) | 0,38(0,31 až 0,48) | <0,0001 |
| Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI) | ||||
| Medián celkového přežití | 31,0(28,0 – 34,6) | 26,6(22,6 – 33,1) | 0,89(0,73 – 1,10) | 0,1426 |
| Nejlepší celková odpověď (%) (95% CI) | ||||
| Výskyt objektivní odpovědib | 12,6%(9,8 až 15,9) | 1,7%(0,5 až 4,2) | n/ad | <0,0001e |
| Výskyt klinického prospěchuc | 51,3%(46,8 až 55,9) | 26,4%(20,9 až 32,4) | n/ad | <0,0001e |
| a Plus exemestanb Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou dopovědíc Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací onemocnění ≥24 týdnyd Není relevantníe p-hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované verze permutačního testu dle Cochran-Armitage. | ||||
Obrázek 1 BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)
Poměr rizik = 0,45 95% CI [0,38; 0,54]
Log-rank hodnota p<0,0001
Kaplan-Meierovy mediány
Everolimus 10 mg + exemestan: 7,82 měsíce
Placebo + exemestan: 3,19 měsíce
Cenzorovaná období
Everolimus 10 mg + exemestan (n/N = 310/485) Placebo + exemestan (n/N = 200/239)
100
80
60
40
20
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Počet pacientů v riziku
Doba (týdny)
Doba (týdny) Everolimus Placebo
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0
239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0
Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik (HR hazard ratio) oproti placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.
Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5 %) v globálních a funkčních doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.
BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II, porovnávající everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti kapecitabinu v léčbě postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Primárním cílovým parametrem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.
Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt klinické odpovědi, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a spokojenost s léčbou (dle dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání.
Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus
(10 mg denně) + exemestan (25 mg denně) (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně) (n=103) nebo kapecitabin (1250 mg/m2 2krát denně po dobu 2 týdnů následovaný týdnem bez léčby, 3týdenní cyklus) (n=102). V době ukončení sběru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne (rozsah 2,0 -165,7)
v rameni everolimus + exemestan, 20 týdnů (1,3 -145,0) v rameni s everolimem a 26,7 týdnů (1,4 - 177,1) v rameni s kapecitabinem.
Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese, stanovené na základě 154 PFS událostí vyhodnocených zkoušejícími, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene obsahujícího everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus.
Medián PFS byl 8,4 měsíců (90% CI: 6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíců (90%
CI: 5,5; 7,2) v rameni s everolimem v monoterapii.
Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
Počet pacientů v riziku
Doba (týdny) Everolimus/Exemestan
Everolimus
Doba (týdny)
Cenzorovaná období Everolimus/Exemestan (n/N=80/104) Everolimus (n/N=74/103)
Poměr rizik = 0,74 90% CI [0,57;0,97]
Kaplan-Meierovy mediány Everolimus/Exemestan: 36,57 [28,71; 42,29] týdnů
Everolimus: 29,43 [24,00; 31,29] týdnů
Pravděpodobnost (%)
zkoušejícím)
U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na základě celkového množství 148 PFS událostí.
Výsledky celkového přežití (sekundární cílový parametr) nebyly v souladu s výsledky primárního cílového parametru PFS, byl zde pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným everolimem. Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79).
Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie CRAD001C2324) porovnávající Afinitor s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala statisticky významný klinický prospěch Afinitoru oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001)
(viz tabulka 5 a obrázek 3).
Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím lékařem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny
s placebem, mohli potom užívat Afinitor v otevřené fázi studie.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi, trvání odpovědi a celkové přežití.
Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání Afinitoru v dávce 10 mg/den (n=207) nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů, 78,5 % bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí
1,1-129,9 týdnů) pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-147,0 týdnů) pro pacienty užívající placebo.
Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání Afinitoru. Medián trvání léčby po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných
k placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.
Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti
| Populace | Afinitor n=207 | Placebo n=203 | Poměr rizik(95% CI) | p-hodnota |
| Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI) | ||||
| Radiologické hodnocenízkoušejícím | 11,04(8,41; 13,86) | 4,60(3,06; 5,39) | 0,35(0,27; 0,45) | <0,0001 |
| Nezávislé radiologické hodnocení | 13,67(11,17; 18,79) | 5,68(5,39; 8,31) | 0,38(0,28; 0,51) | <0,0001 |
| Medián celkové doby přežití (měsíce) (95% CI) | ||||
| Medián celkové dobypřežití | 44,02(35,61; 51,75) | 37,68(29,14; 45,77) | 0,94(0,73; 1,20) | 0,300 |
Obrázek 3 RADIANT-3 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení zkoušejícím)
Poměr rizik = 0,35 95% CI [0,27, 0,45]
Log-rank hodnota p ≤0,001
Kaplan-Meierovy mediány Afinitor : 11,04 měsíce Placebo : 4,60 měsíce
Cenzorovaná období Afinitor (n=207) Placebo (n=203)
100
90
80
Pravděpodobnost (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
| 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 | 26 | 28 | 30 |
| Počet pacientů v riziku | Doba (měsíce) | ||||||||||||||
| Afinitor 207 189 | 153 | 126 | 114 | 80 | 49 | 36 28 | 21 | 10 | 6 | 2 | 0 | 0 | 0 | ||
| Placebo 203 117 | 98 | 59 | 52 | 24 | 16 | 7 4 | 3 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | ||
Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie CRAD001T2302) porovnávající Afinitor s nejlepší podpůrnou léčbou oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčním neuroendokrinním tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a bez příznaků karcinoidového syndromu.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt kontroly nemoci, bezpečnost a změnu kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO výkonnostního stavu (WHO PS).
Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den (n=205) nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově vyvážené (medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými analogy [SSA] v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdnů pro pacienty užívající Afinitor a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo. Po primární PFS analýze přešlo 6 pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na everolimus.
Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 4). Výsledky účinnosti pro PFS (radiologické hodnocení zkoušejícím) byly získány z konečné analýzy OS (viz tabulka 6).
Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění
| Populace | Afinitor n=205 | Placebo n=97 | Poměr rizik(95% CI) | p-hodnotaa |
| Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI) | ||||
| Nezávislé radiologické hodnocení | 11,01(9,2-13,3) | 3,91(3,6-7,4) | 0,48(0,35-0,67) | <0,001 |
| Radiologické hodnocenízkoušejícím | 14,39(11,24-17,97) | 5,45(3,71-7,39) | 0,40(0,29-0,55) | <0,001 |
| a Rozvrstvený log-rank test | ||||
Obrázek 4 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislé radiologické hodnocení)
Poměr rizik = 0,48 95% CI [0,35, 0,67]
Kaplan-Meierovy
Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] měsíce
Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] měsíce
Log-rank p-hodnota =
<0,001
Cenzorovaná období
Everolimus + BSC (n/N = 113/205)
Placebo + BSC (n/N = 65/97)
100
90
80
Pravděpodobnost (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30
Doba (měsíce)
Počet pacientů v riziku
| Doba(měsíce) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 |
| Everolimus | 205 | 168 | 145 | 124 | 101 | 81 | 65 | 52 | 26 | 10 | 3 | 0 | 0 |
| Placebo | 97 | 65 | 39 | 30 | 24 | 21 | 17 | 15 | 11 | 6 | 5 | 1 | 0 |
V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; Non-ileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]) (viz obrázek 5).
Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)
Věk
WHO PS
Předchozí
SSA
Předchozí
chemoterapie
Primární místo tumoru
Stupeň tumoru
Nádorová jaterní
zátěž
Výchozí hodnoty CgA Výchozí hodnoty NSE
Všichni (N=302)
<65 let (N=159)
≥65 let (N=143)
0 (N=216)
1 (N=86) Ano (N=157) Ne (N=145) Ano (N=77)
Ne (N=225)
Plíce (N=90) Ileum (N=71)
Non-ileum* (N=141)
Stupeň 1 (N=194)
Stupeň 2 (N=107)
≤10 % (N=228)
>10 % (N=72)
>2xULN (N=139)
≤2xULN (N=138)
>ULN (N=87)
≤ULN (N=188)
Everolimus + BSC
Ve prospěch
Placebo + BSC
*Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cekum, duodenum, jejunum, karcinom neznámého primárního původu a další tumory gastrointestinálního původu
ULN: Horní hranice normálu CgA: Chromogranin A
NSE: Neuron-specifická enoláza
Poměr rizik (95% CI) dle Coxova modelu
Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty, kteří dostávali Afinitor nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95% CI: 0,66 až 1,22]).
Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS (HR=1,02; [95% CI: 0,65; 1,61]) a čase do definitivního zhoršení celkového skóre FACT-G (HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]).
Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RECORD-1 (studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (inhibitory tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) (sunitinib, sorafenib nebo sunitinib a sorafenib). Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α. Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do skupin s příznivým vs středním vs vysokým rizikem) a podle předchozí protinádorové terapie (1 vs
2 předchozí VEGFR-TKI).
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím: ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den
v otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee) doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního cílového parametru.
Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 k užívání Afinitoru (n=277) nebo placeba (n=139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85], 78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 141 dní (rozmezí 19-451 dní) pro pacienty užívající everolimus a 60 dní (rozmezí 21-295 dní) pro pacienty užívající placebo.
Afinitor oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru, přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz tabulka 7 a obrázek 6).
Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění
| Populace | n | Afinitor n=277 | Placebo n=139 | Poměr rizik(95%CI) | p-hodnota |
| Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI) | |||||
| Primární analýza | |||||
| Všichni (zaslepená, | 416 | 4,9 | 1,9 | 0,33 | <0,0001a |
| nezávislá centrální | (4,0-5,5) | (1,8-1,9) | (0,25-0,43) | ||
| hodnotící komise) | |||||
| Podpůrná/analýza sensitivity | |||||
| Všichni (lokální | 416 | 5,5 | 1,9 | 0,32 | <0,0001a |
| hodnocení zkoušejícím) | (4,6-5,8) | (1,8-2,2) | (0,25-0,41) | ||
| MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise) | |||||
| Příznivé riziko | 120 | 5,8 | 1,9 | 0,31 | <0,0001 |
| (4,0-7,4) | (1,9-2,8) | (0,19-0,50) | |||
| Střední riziko | 235 | 4,5 | 1,8 | 0,32 | <0,0001 |
| (3,8-5,5) | (1,8-1,9) | (0,22-0,44) | |||
| Vysoké riziko | 61 | 3,6 | 1,8 | 0,44 | 0,007 |
| (1,9-4,6) | (1,8-3,6) | (0,22-0,85) | |||
| a Rozvrstvený log-rank test | |||||
Obrázek 6 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislá centrální kontrola)
Cenzorovaná období Everolimus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139)
Poměr rizik = 0,33
95% CI [0,25; 0,43]
Pravděpodobnost (%)
Kaplan-Meier mediány Everolimus: 4,90 měsíce
Placebo: 1,87 měsíce
Log-rank hodnota p = <0,0001
Doba (měsíce)
Počet pacientů dosud v riziku Doba (měsíce)
Afinitor Placebo
6měsíční výskyt přežití bez progrese onemocnění byl 36 % pro léčbu Afinitorem a 9 % pro placebo.
Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali Afinitor, zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 % léčených ve skupině s Afinitorem).
Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání Afinitoru v otevřené fázi studie po progresi onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli
s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.
Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených Afinitorem (viz bod 4.4 a 4.8). V postmarketingové jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem prsu (n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby Afinitorem (10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4 krát denně během prvních 8 týdnů léčby). Výskyt stomatitidy stupně ≥2 v týdnu 8 byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo méně než dříve hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný
s profilem everolimu známým v onkologických a TSC (komplex tuberózní sklerózy) indikacích, s výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (2/92) pacientů.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s Afinitorem u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem,
neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem (informace o použití u dětí viz
bod 4.2).
Absorpce
U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků dosaženo maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a 10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 až 10 mg úměrná na dávce. Everolimus je substrátem a středně silným inhibitorem PgP.
Vliv potravy
U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici k everolimu
v dávce 10 mg (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci Cmax o 54 %. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Potrava však neměla zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.
Distribuce
Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml, je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících everolimus v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a 517 l pro zdánlivý periferní kompartment.
Biotransformace
Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové farmakologické aktivity.
Eliminace
Průměr clearance po perorálním podání CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byl u pacientů s pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin.
U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu
v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno močí. Původní látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.
Farmakokinetika v rovnovážném stavu
Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážném stavu
v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během
2 týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po předchozí dávce.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích
s jednorázovým perorálním podáním tablet Afinitoru u 8 a 34 subjektů s poruchou funkce jater oproti
subjektům s normální funkcí jater.
V první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) dvojnásobné oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater.
Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) k 1,6násobnému zvýšení expozice (tj. AUC0-inf), u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) k 3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C)
k 3,6násobnému zvýšení expozice.
Simulace farmakokinetiky po opakovaném podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů
s poruchou funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.
Na základě výsledků druhé studie u pacientů s poruchou funkce jater je doporučená úprava dávky (viz
Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Porucha funkce ledvin po transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) neovlivnila farmakokinetiku everolimu u transplantovaných pacientů.
Starší pacienti
V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn významný vliv věku (27-85 let) na clearance everolimu.
Etnický původ
U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) podobná u japonské a bělošské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných pacientů černošské populace CL/F v průměru o 20 % vyšší.
Farmaceutické údaje - AFINITOR 2,5MG
Butylhydroxytoluen Magnesium-stearát Monohydrát laktózy Hypromelóza Krospovidon typ A Laktóza
Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Al/PA/Al/PVC blistr obsahující 10 tablet. Afinitor 2,5 mg tablety
Balení obsahují 30 nebo 90 tablet. Afinitor 5 mg tablety
Balení obsahují 10, 30 nebo 90 tablet.
Afinitor 10 mg tablety
Balení obsahují 10, 30 nebo 90 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.