PAXLOVID 150MG+100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE30

Mechanismus účinku

Nirmatrelvir je peptidomimetický inhibitor hlavní proteázy SARS-CoV-2 (Mpro), rovněž uváděné jako proteáza 3C-like (3CLpro) nebo proteáza nsp5. Inhibice proteázy SARS-CoV-2 Mpro činí protein neschopným zpracovávat polyproteinové prekurzory, což vede k prevenci replikace viru.

Ritonavir inhibuje metabolismus nirmatrelviru zprostředkovaný CYP3A, čímž poskytuje zvýšené plazmatické koncentrace nirmatrelviru.

Antivirová aktivita

Nirmatrelvir vykazoval antivirovou aktivitu proti infekci SARS-CoV-2 diferenciovaných normálních lidských bronchiálních epiteliálních buněk (dNHBE), primární buněčné linii lidských plicních alveolárních epiteliálních buněk (hodnota EC50 61,8 nM a hodnota EC90 181 nM) po 3 dnech expozici léčivu.

Antivirová aktivita nirmatrelviru proti subvariantám omikronu BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5,

BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 a JN.1 byla hodnocena

v buňkách Vero E6- TMPRSS2 za přítomnosti inhibitoru P-gp. Nirmatrelvir měl medián hodnoty EC50 proti subvariantám omikronu 88 nM (rozmezí: 39–146 nM), což odráží ≤ 1,8násobnou změnu hodnoty EC50 oproti izolátu USA-WA1/2020.

Dále byla v buňkách Vero E6 s knockoutem genu pro P-gp hodnocena antivirová aktivita nirmatrelviru proti variantám SARS-CoV-2 alfa, beta, gama, delta, lambda, mu a omikron BA.1.

Nirmatrelvir měl medián hodnoty EC50 25 nM (rozmezí: 16–141 nM). Varianta beta byla nejméně citlivou testovanou variantou s 3,7násobnou změnou hodnoty EC50 oproti USA-WA1/2020. U dalších variant byla změna hodnoty EC50 ≤ 1,1násobná oproti USA-WA1/2020.

Antivirová rezistence v buněčných kulturách a biochemických analýzách

Pomocí různých metod, včetně selekce rezistence k SARS-CoV-2, testování rekombinantních virů SARS-CoV-2 se substitucemi M^pro a biochemických analýz s rekombinantním SARS-CoV-2 M^pro obsahujícím substituce aminokyselin, byla identifikována rezidua SARS-CoV-2 M^pro potenciálně spojená s rezistencí k nirmatrelviru. Tabulka 5 uvádí substituce M^pro a kombinace substitucí M^pro, které byly pozorovány u SARS-CoV-2 vybraných nirmatrelvirem v buněčné kultuře. Individuální substituce M^pro jsou uvedeny bez ohledu na to, zda se vyskytovaly samotné, nebo v kombinaci s jinými substitucemi M^pro. Je třeba poznamenat, že substituce M^pro S301P a T304I překrývají pozice P6 a P3

v místě štěpení nsp5/nsp6 nacházejícím se na C-terminu M^pro. Substituce na jiných místech štěpení M^pro nebyly v buněčné kultuře spojeny s rezistencí k nirmatrelviru. Klinický význam těchto substitucí není znám.

Tabulka 5: Substituce aminokyselin SARS-CoV-2 M^pro vybrané nirmatrelvirem v buněčné ^{kultuře (s násobnou změnou EC}50 ^{> 5)}

Většina jednotlivých a některé identifikované dvojité substituce aminokyselin M^pro, které snížily ^{citlivost SARS-CoV-2 na nirmatrelvir vedly k posunu EC}50 ^{o < 5násobek v porovnání se}

SARS-CoV-2 divokého typu. Trojité a některé dvojité substituce aminokyselin M^pro obecně vedly ke ^{změnám EC}50 ^{o > 5násobek oproti divokému typu. Klinickému významu těchto substitucí je nutno} blíže porozumět.

Obnovení virové nálože

Obnovení virové nosní RNA po léčbě bylo pozorováno 10. den a/nebo 14. den v podskupině pacientů užívajících přípravek Paxlovid a placebo ve studii EPIC-HR bez ohledu na příznaky onemocnění covid-19. Incidence obnovení virové nálože ve studii EPIC-HR se vyskytla u účastníků léčených přípravkem Paxlovid i u neléčených účastníků (dostávajících placebo), ale numericky vyšší incidence byla v ramenu s přípravkem Paxlovid (6,3 % vs. 4,2 %). Obnovení virové nálože a rekurence příznaků onemocnění covid-19 nebyly spojeny s progresí do závažného onemocnění zahrnujícího hospitalizaci, úmrtí nebo vznik rezistence.

Klinická účinnost

Účinnost přípravku Paxlovid je založena na průběžné analýze a podpůrné finální analýze studie EPIC-HR, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 2/3 u nehospitalizovaných symptomatických dospělých účastníků s laboratorně potvrzenou diagnózou infekce SARS-CoV-2.

Způsobilí účastníci byli ve věku 18 let a starší s nejméně 1 z následujících rizikových faktorů pro progresi do závažného onemocnění: diabetes mellitus, nadváha (BMI > 25 kg/m²), chronické onemocnění plic (včetně astmatu), chronické onemocnění ledvin, aktivní kuřák, imunosupresivní onemocnění nebo imunosupresivní léčba, kardiovaskulární onemocnění, hypertenze, srpkovitá anémie, poruchy vývoje nervové soustavy, aktivní maligní nádorové onemocnění, technologická závislost na různých zařízeních, lécích či postupech nebo byli ve věku 60 let a více bez ohledu na komorbidity. Do studie byli zahrnuti účastníci s nástupem symptomů onemocnění covid-19 do ≤ 5 dnů. Ze studie byli vyloučeni jedinci s předchozí infekcí covid-19 nebo vakcinací v anamnéze.

Účastníci byli randomizováni (1 : 1), aby dostávali přípravek Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg), nebo placebo perorálně každých 12 hodin po dobu 5 dnů. Primárním cílovým

parametrem účinnosti je podíl účastníků hospitalizovaných nebo zemřelých z jakékoliv příčiny související s covid-19 do 28. dne. Analýza byla provedena v modifikovaném Intent-to-Treat analyzovaném souboru pacientů (mITT) (všichni léčení účastníci s nástupem příznaků do ≤ 3 dnů, kteří ve výchozím stavu nedostávali a ani se u nich neočekávalo, že budou dostávat mAb pro terapii onemocnění covid-19), v souboru pacientů mITT1 (všichni léčení účastníci s nástupem příznaků do

≤ 5 dnů, kteří ve výchozím stavu nedostávali a u nichž se neočekávalo, že budou dostávat mAb k terapii onemocnění covid-19), a v souboru pacientů mITT2 (všichni léčení účastníci s nástupem příznaků do ≤ 5 dnů).

Celkem 2 113 účastníků bylo randomizováno k podávání buď přípravku Paxlovid, nebo placeba.

K výchozímu stavu byl průměrný věk 45 let s 12 % účastníků ve věku 65 let a starších (3 % byla ve věku 75 let a starší); 51 % byli muži; 71 % byli běloši, 4 % byli černoši nebo Afroameričané a 15 % byli Asijci; 41 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; 67 % účastníků mělo nástup příznaků do

≤ 3 dnů před zahájením studijní léčby; 80 % mělo BMI > 25 kg/m2 (36 % mělo BMI > 30 kg/m2); 11 % mělo diabetes mellitus; méně než 1 % studijní populace mělo poruchu imunity, 49 % účastníků bylo ve výchozím stavu sérologicky negativních a 49 % bylo sérologicky pozitivních. Průměrná (SD) ^{výchozí virová nálož byla 4,71 log}10 ^{kopií/ml (2,89); 27 % účastníků mělo výchozí virovou nálož}

> 10^7 (kopií/ml); 6,0 % účastníků, kteří buď dostávali, nebo se očekávalo, že budou dostávat mAb k terapii onemocnění covid-19 v době randomizace, bylo vyloučeno z analýz mITT a mITT1. Hlavní variantou SARS-CoV-2 v obou léčebných ramenech byla delta (99 %), nejčastěji clade 21J.

Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly vyvážené napříč skupinami léčenými přípravkem Paxlovid a placebem.

Stanovení primární účinnosti bylo založeno na plánované průběžné analýze u 754 účastníků v populaci mITT. Odhadované snížení rizika bylo -6,5 % s neadjustovaným 95% CI (-9,3 %, -3,7 %) a 95% CI (-10,92 %, -2,09 %) při adjustaci pro mnohonásobná porovnávání. Dvoustranná p-hodnota byla

< 0,0001 s hladinou 2stranné významnosti 0,002.

Tabulka 6 uvádí výsledky primárního cílového parametru v analyzované populaci mITT1 ze všech údajů k datu ukončení studie.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti u nehospitalizovaných dospělých s onemocněním covid-19, kteří obdrželi dávku během 5 dnů od nástupu příznaků, a kteří nepodstoupili léčbu mAb proti covid-19 ve výchozím stavu (populace pacientů mITT1^b)

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; covid-19 = onemocnění způsobené koronavirem 2019; mAb = monoklonální protilátka; mITT1 = modifikovaná populace intent-to-treat 1 (všichni účastníci randomizovaní ke studijní léčbě, kteří užili alespoň 1 dávku studijní terapie, s alespoň 1 návštěvou do 28. dne po výchozí návštěvě, a kteří ve výchozím stavu nedostávali a u nichž se ani neočekávalo, že budou dostávat mAB

k terapii onemocnění covid-19, a byli léčeni do ≤ 5 dnů po nástupu příznaků onemocnění covid-19).

1. Odhadovaný kumulativní podíl hospitalizovaných nebo zemřelých účastníků do 28. dne byl vypočítán pro každou léčebnou skupinu pomocí Kaplanovy-Meierovy metody, kde účastníci bez hospitalizace a úmrtí do 28. dne byly cenzurovány v době přerušení studie.

2. Soubor dat byl aktualizován post-hoc po vyloučení údajů od 133 účastníků z důvodu problémů s kvalitou dle GCP.

Odhadované snížení rizika bylo -6,1 % s 95% CI (-8,2 %; -4,1 %) u účastníků, kterým byla podána dávka do 3 dnů od nástupu příznaků, a -4,6 % s 95% CI (-7,4 %; -1,8 %) v mITT1 populaci pacientů s dávkou podanou > 3 dny od nástupu příznaků.

Shodné výsledky byly pozorovány při konečné analýze v populacích mITT a mITT2. Do konečné analýzy výsledků u populace mITT bylo zařazeno celkem 1 318 účastníků. Míry příhod byly 5/671 (0,75 %) ve skupině s přípravkem Paxlovid a 44/647 (6,80 %) ve skupině s placebem.

Tabulka 7: Progrese onemocnění covid-19 (hospitalizace nebo úmrtí) do 28. dne u symptomatických dospělých se zvýšeným rizikem progrese do závažnému stavu; analýza populace mITT

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; covid-19 = onemocnění způsobené koronavirem 2019; mITT1 = modifikovaná populace intent-to-treat 1 (všichni účastníci randomizovaní ke studijní léčbě, kteří užili alespoň 1 dávku studijní terapie a kteří ve výchozím stavu nedostávali a u nichž se ani neočekávalo, že budou dostávat mAB k terapii onemocnění covid-19 a byli léčeni do ≤ 5 dnů po nástupu příznaků covid-19).

Séropozitivita byla definována v případě pozitivních výsledků v sérologickém imunotestu specifickém pro hostitelské protilátky proti virovým proteinům S nebo N.

Je uveden rozdíl mezi podíly ve 2 léčebných skupinách a jeho 95% interval spolehlivosti založený na normální aproximaci dat.

a hospitalizace nebo úmrtí související s infekcí covid-19 z jakýchkoli příčin.

Výsledky účinnosti u mITT1 byly shodné napříč podskupinami účastníků včetně věku (≥ 65 let), BMI (BMI > 25 a BMI > 30) a diabetu mellitu.

Post-hoc analýza podskupin u těžce imunokompromitovaných účastníků

Byla provedena post-hoc analýza podskupin u těžce imunokompromitovaných účastníků (např.

s aktivními hematologickými malignitami, po transplantaci hematopoetických kmenových buněk, po CAR-T buněčné terapii nebo terapiích vedoucích k depleci B-buněk) a vycházela ze studie EPIC-IC (C4671034) u pacientů s oslabením imunitního systému. U účastníků se závažným oslabením imunitního systému byl medián doby do dosažení NP výtěru SARS-CoV-2 RNA pod dolní mezí kvantifikace numericky delší ve skupině s 5denní léčbou (28 dnů) ve srovnání se skupinami s 10denní léčbou (13 dnů) a 15denní léčbou (15 dnů). Podíl účastníků s pozitivním výsledkem rychlého antigenního testu na SARS-CoV-2 i jakýmkoli subjektivně hlášeným cíleným příznakem onemocnění COVID 19 při stejné návštěvě od 15. dne do 44. dne byl 35,3 % (6 ze 17 účastníků) ve skupině

s 5denní léčbou nirmatrelvirem/ritonavirem, 6,3 % (1 z 16 účastníků) ve skupině s 10denní léčbou nirmatrelvirem/ritonavirem a 0 % (0 z 16 účastníků) ve skupině s 15denní léčbou nirmatrelvirem/ritonavirem. Incidence obnovení virové RNA pozorovaného u účastníků se závažným oslabením imunitního systému byla 25 % (5 z 20 účastníků) ve skupině s 5denní léčbou přípravkem Paxlovid, 0 % (0 ze 17 účastníků) ve skupině s 10denní léčbou přípravkem Paxlovid a 5 %

(1 z 20 účastníků) ve skupině s 15denní léčbou přípravkem Paxlovid. Pediatrická populace

Přípravek Paxlovid byl hodnocen v otevřené jednoramenné studii fáze 2/3 (EPIC-PEDS, C4671026) zkoumající bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a účinnost u nehospitalizovaných symptomatických pediatrických účastníků s potvrzenou infekcí covid-19, u kterých existuje riziko progrese do závažného onemocnění. Údaje jsou k dispozici od 75 účastníků ve věku od 6 do méně než 18 let o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg, kteří dostávali přípravek Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir

150 mg/100 mg nebo 300 mg/100 mg) perorálně každých 12 hodin po dobu 5 dnů. Nejčastěji hlášené rizikové faktory progrese do závažného onemocnění ve výchozím stavu byly obezita (49 %)

a chronické onemocnění plic (40 %).

Účinnost u pediatrických pacientů je založena na srovnání expozice s dospělými pacienty s onemocněním covid-19.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Paxlovid u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu onemocnění covid-19 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru byla hodnocena u zdravých účastníků a u účastníků s lehkým až středně závažným onemocněním covid-19.

Ritonavir se podává s nirmatrelvirem k optimalizaci farmakokinetiky, což vede k vyšším systémovým koncentracím a delšímu poločasu nirmatrelviru.

Při opakované dávce nirmatrelviru/ritonaviru 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg a 500 mg/100 mg podávané dvakrát denně se zdá, že zvýšení systémové expozice v ustáleném stavu je menší než úměrné dávce. Opakovaným podáváním během 10 dnů bylo dosaženo ustáleného stavu 2. den

s přibližně dvojnásobnou akumulací. Systémové expozice v den 5 byly u všech dávek podobné jako v den 10.

Absorpce

Po perorálním podání nirmatrelviru/ritonaviru 300 mg/100 mg v jednorázové dávce, byly geometrický průměr nirmatrelviru Cmax a AUCinf v ustáleném stavu rovny 2,21 µg/ml, resp. 23,01 µg*h/ml. Medián doby do Cmax (tmax) byl 3,00 hodiny. Aritmetický průměr terminálního eliminačního poločasu byl

6,1 hodin.

Po perorálním podání nirmatrelviru/ritonaviru 300 mg/100 mg v jednorázové dávce byl geometrický průměr ritonaviru Cmax a AUCinf 0,36 µg/ml, resp. 3,60 µg*h/ml. Medián doby do Cmax (tmax) byl 3,98 hodiny. Aritmetický průměr terminálního eliminačního poločasu byl 6,1 hodin.

Vliv jídla na perorální absorpci

Podávání spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku zvýšilo expozici nirmatrelviru (přibližně 61% zvýšení průměrné Cmax a 20% zvýšení průměrné AUClast) oproti stavům nalačno po podání tablety obsahující 300 mg nirmatrelviru (2 × 150 mg) / 100 mg ritonaviru.

Distribuce

Vazba nirmatrelviru na proteiny v lidské plazmě je přibližně 69%. Vazba ritonaviru na proteiny v lidské plazmě je přibližně 98–99%. Biotransformace

Studie in vitro hodnotící nirmatrelvir bez souběžně podávaného ritonaviru naznačují, že nirmatrelvir je primárně metabolizován cytochromem P450 (CYP) 3A4. Podávání nirmatrelviru spolu s ritonavirem však inhibuje metabolismus nirmatrelviru. V plazmě byl jedinou pozorovanou entitou související

s lékem nezměněný nirmatrelvir. Méně významné oxidační metabolity byly pozorovány ve stolici a moči.

Studie in vitro využívající lidské jaterní mikrozomy prokázaly, že CYP3A je hlavní izoformou zapojenou do metabolismu ritonaviru, i když i CYP2D6 přispívá k tvorbě oxidačního metabolitu M–2.

Eliminace

Primární cestou eliminace nirmatrelviru při podávání spolu s ritonavirem byla renální exkrece intaktního léku. Přibližně 49,6 % podané dávky 300 mg nirmatrelviru bylo nalezeno v moči a 35,3 % ve stolici. Nirmatrelvir byl převládající entitou související s lékem s malým množstvím metabolitů vznikajících hydrolytickými reakcemi v exkretech. V plazmě byl jedinou kvantifikovatelnou entitou související s lékem nezměněný nirmatrelvir.

Studie s radioaktivně značeným ritonavirem u lidí prokázaly, že eliminace ritonaviru probíhala primárně přes hepatobiliární systém; přibližně 86 % radioaktivně značené látky se objevilo ve stolici, přičemž se předpokládá, že část této látky bude neabsorbovaný ritonavir.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Farmakokinetika nirmatrelviru po podání nirmatrelviru/ritonaviru 150 mg/100 mg nebo

300 mg/100 mg dvakrát denně byla hodnocena u 68 pediatrických účastníků ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg (viz bod 5.1).

Populační farmakokinetické analýzy a simulace založené na modelu prokázaly, že farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru u pediatrických účastníků ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg byla podobná jako u dospělých účastníků po zohlednění rozdílů v tělesné hmotnosti (tabulka 8), s hodnotami Cmax, AUCtau a Cmin, které byly 1,2-; 1,4- a 1,7krát vyšší. Doporučené pediatrické dávkovací režimy u účastníků ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg nevedou

k žádným klinicky relevantním rozdílům v systémové expozici ve srovnání s dospělými, kteří dostávali nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů (viz bod 4.2).

Tabulka 8: Farmakokinetické parametry nirmatrelviru v 5. den odhadnuté pomocí populačního FK modelování po podání doporučených pediatrických dávkovacích režimů nirmatrelviru/ritonaviru^b

Zkratky: Cmax = předpokládaná maximální koncentrace; Cmin = předpokládaná minimální koncentrace (Ctrough).

1. Údaje jsou prezentovány jako geometrický průměr (10. a 90. percentil).

2. Prezentované údaje byly získány pomocí modelové simulace populační FK analýzy (dospělí fáze 1 + pediatričtí účastníci) s 10 000 virtuálními subjekty v každé skupině.

3. AUCtau = předpokládaná plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase od 0 do 12 hodin pro dávkování dvakrát denně.

Neexistují dostatečné informace pro posouzení expozice přípravku Paxlovid u pediatrických pacientů o tělesné hmotnosti méně než 20 kg.

Věk a pohlaví

Farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru v závislosti na věku a pohlaví nebyla hodnocena.

Rasové či etnické skupiny

Systémová expozice u japonských účastníků byla numericky nižší, ale ne klinicky významně odlišná ve srovnání s účastníky ze západní populace.

Porucha funkce ledvin

V porovnání se zdravými kontrolními subjekty bez poruchy funkce ledvin byly Cmax a AUC nirmatrelviru u dospělých pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin o 30 % a 24 % vyšší, u dospělých pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin o 38 % a 87 % vyšší a u dospělých pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin o 48 % a 204 % vyšší.

Těžká porucha funkce ledvin včetně pacientů vyžadujících hemodialýzu

Farmakokinetika nirmatrelviru byla hodnocena u dospělých účastníků s lehkým až středně závažným onemocněním covid-19 a těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min), kteří vyžadovali hemodialýzu (n = 12) nebo ji nevyžadovali (n = 2), po podání 300 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru jednorázově 1. den, následovaném podáváním 150 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru jednou denně

2.–5. den, celkem tedy 5 dávek.

Během 4hodinové hemodialýzy bylo dialýzou odstraněno přibližně 6,9 % podané dávky nirmatrelviru. Clearance při hemodialýze činila 1,83 l/h.

Simulace založené na populačním farmakokinetickém modelu ukázaly, že podávání 300 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru jednorázově 1. den, následované podáváním 150 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru jednou denně 2.–5. den u dospělých účastníků s těžkou poruchou funkce ledvin vedlo k expozicím 1. den a v ustáleném stavu (AUC0-24 a Cmax), které byly srovnatelné

s expozicemi pozorovanými u dospělých účastníků s normální funkcí ledvin, kteří dostávali 300 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru dvakrát denně po dobu 5 dnů.

Na základě výsledků simulace založené na modelu populační FK analýzy by snížení dávky

u pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 40 kg s poruchou funkce ledvin mělo odpovídat doporučením pro dospělé se stejným stupněm poruchy funkce ledvin.

Dávka u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin o tělesné hmotnosti méně než 40 kg nebyla stanovena.

Porucha funkce jater

V porovnání se zdravými kontrolní subjekty bez poruchy funkce jater se farmakokinetika nirmatrelviru u účastníků se středně těžkou poruchou funkce jater významně neodlišovala. Upravený poměr geometrického průměru (90% CI) AUCinf a Cmax nirmatrelviru porovnávající středně těžkou poruchu funkce jater (test) oproti normální funkci jater (reference) byl 98,78 % (70,65 %; 138,12 %), respektive 101,96 % (74,20 %;140,11 %).

Nirmatrelvir/ritonavir nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Kojící matky

Po podání 3 dávek nirmatrelviru a ritonaviru 300 mg/100 mg 2x denně 8 zdravým kojícím ženám za podmínek příjmu potravy s vysokým obsahem tuku a kalorií se nirmatrelvir i ritonavir vylučovaly do mateřského mléka. Odhadované poměry mléko/plazma byly pro Cmax 0,27 a pro AUC 0,26 u nirmatrelviru a pro Cmax 0,06 a pro AUC 0,07 u ritonaviru.

Studie interakcí provedené s nirmatrelvirem/ritonavirem

CYP3A4 měl hlavní roli v oxidativním metabolismu nirmatrelviru, když byl nirmatrelvir testován samostatně v lidských jaterních mikrozomech. Ritonavir je inhibitorem CYP3A a zvyšuje plazmatické koncentrace nirmatrelviru a jiných léků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A. Navzdory souběžnému podávání s ritonavirem k optimalizaci farmakokinetiky existuje potenciál pro silné inhibitory a induktory měnit farmakokinetiku nirmatrelviru.

Nirmatrelvir v klinicky relevantních koncentracích reverzibilně neinhibuje CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 nebo CYP1A2 in vitro. Výsledky studie in vitro prokázaly, že nirmatrelvir může být induktorem CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9. Klinický význam není znám. Na základě údajů získaných in vitro má nirmatrelvir nízký potenciál inhibovat BCRP, MATE1,

MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 a OCT2. Nirmatrelvir v klinicky relevantních koncentracích má potenciál inhibovat MDR1 a OATP1B1.

Vliv na farmakokinetiku nirmatrelviru/ritonaviru byl hodnocen s itrakonazolem (inhibitorem CYP3A) a karbamazepinem (induktorem CYP3A). Poměry test/reference upraveného geometrického průměru pro AUCinf a Cmax nirmatrelviru byly 44,50 %, resp. 56,82 % po souběžném podání nirmatrelviru/ritonaviru v dávce 300 mg/100 mg s opakovanými perorálními dávkami karbamazepinu. Poměry test/reference upraveného geometrického průměru pro AUCtau a Cmax nirmatrelviru byly 138,82 %, resp. 118,57 %, když byl nirmatrelvir/ritonavir podáván souběžně s opakovanými dávkami itrakonazolu v porovnání se samostatně podávaným nirmatrelvirem/ritonavirem.

Vliv nirmatrelviru/ritonaviru na jiné léčivé přípravky byl hodnocen s midazolamem (substrátem CYP3), dabigatranem (substrátem P-gp) a rosuvastatinem (substrátem OATP1B1). Poměry test/reference upraveného geometrického průměru pro AUCinf a Cmax midazolamu byly 1 430,02 %, resp. 368,33 %, když byl midazolam podáván souběžně s opakovanými dávkami nirmatrelviru/ritonaviru v porovnání se samostatně podávaným midazolamem. Poměry test/reference upraveného geometrického průměru pro AUCinf a Cmax dabigatranu byly 194,47 %, resp. 233,06 % po podání dabigatranu s opakovanými dávkami nirmatrelviru/ritonaviru v porovnání se samostatně podávaným dabigatranem. Poměry test/reference upravených geometrických průměrů pro AUCinf

a Cmax rosuvastatinu byly 131,18 %, resp. 212,44 % po podání rosuvastatinu s opakovanými dávkami nirmatrelviru/ritonaviru v porovnání se samostatně podávaným rosuvastatinem.

Nirmatrelvir potahované tablety

Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy Sodná sůl kroskarmelózy

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (E 1521)

Červený oxid železitý (E 172) Ritonavir potahované tablety

Jádro tablety Kopovidon Sorbitan-laurát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Hydrogenfosforečnan vápenatý

Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (E 1521)

Hyprolóza (E 463) Mastek (E 553b)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Polysorbát 80 (E 433)

Neuplatňuje se.

2 roky.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

OPA/Al/PVC blistry.

Balení o velikosti 5 blistrů, z nichž jeden obsahuje 4 tablety nirmatrelviru a 2 tablety ritonaviru pro ranní a večerní dávku (celkem 30 tablet).

Balení o velikosti 1 blistru, který obsahuje 6 tablet nirmatrelviru a 5 tablet ritonaviru pro dávku jednou denně (celkem 11 tablet).

Balení o velikosti 5 blistrů, z nichž jeden obsahuje 2 tablety nirmatrelviru a 2 tablety ritonaviru pro ranní a večerní dávku (celkem 20 tablet).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.