MAVIRET 100MG/40MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AP57

Mechanismus účinku

Přípravek Maviret je fixní kombinace dvou pangenotypických, přímo působících antivirotik, glekapreviru (inhibitor NS3/4A proteázy) a pibrentasviru (inhibitor NS5A), zacílených na více míst životního cyklu HCV.

Glekaprevir

Glekaprevir je pangenotypický inhibitor HCV NS3/4A proteázy, která je nezbytná pro proteolytické štěpení HCV kódovaného polyproteinu (na zralé formy proteinů NS3, NS4A, NS4B, NS5A a NS5B) a je zásadní pro replikaci viru.

Pibrentasvir

Pibrentasvir je pangenotypický inhibitor HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci virové RNA a kompletaci virionu. Mechanismus účinku pibrentasviru byl popsán podle antivirové aktivity

v buněčné kultuře a studií mapujících rezistenci k léku.

Antivirová aktivita

^Hodnoty EC50 glekapreviru a pibrentasviru proti chimérickým replikonům o plné délce kódujícím NS3 nebo NS5A z laboratorních kmenů jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti buněčným liniím HCV genotypů 1–6

NA = neaplikuje se

In vitro aktivita glekapreviru byla také hodnocena v biochemické analýze s podobně nízkými hodnotami IC50 napříč genotypy.

Hodnoty EC50 glekapreviru a pibrentasviru proti chimérickým replikonům o plné délce kódujícím NS3 nebo NS5A z klinických izolátů jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti přechodným replikonům obsahujícím NS3 nebo NS5A z klinických izolátů HCV genotypů 1–6

NA = neaplikuje se

Rezistence

V buněčné kultuře

Substituce aminokyselin v NS3 nebo NS5A zvolené v buněčné kultuře nebo důležité pro skupinu inhibitoru byly fenotypicky charakterizovány v replikonech.

Substituce důležité pro HCV skupinu proteázového inhibitoru na pozicích 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 nebo 170 u NS3 neměly dopad na aktivitu glekapreviru. Substituce v pozici aminokyselin 168 v NS3 neměla žádný dopad u genotypu 2, zatímco některé substituce v pozici 168 snížily citlivost glekapreviru až 55násobně (genotypy 1, 3, 4) nebo snížily citlivost > 100násobně (genotyp 6). Některé substituce v pozici 156 snížily citlivost glekapreviru (genotypu 1 až 4) > 100násobně. Substituce

v pozici aminokyselin 80 nesnížily citlivost na glekaprevir kromě Q80R v genotypu 3a, která snížila citlivost glekapreviru 21násobně.

Jednotlivé substituce důležité pro NS5A skupinu inhibitorů v pozicích 24, 28, 30, 31, 58, 92 nebo 93 u NS5A v genotypech 1 až 6 neměly vliv na aktivitu pibrentasviru. Specificky v genotypu 3a, A30K nebo Y93H neměly žádný dopad na aktivitu pibrentasviru. Některé kombinace substitucí v genotypech 1a a 3a (včetně A30K+Y93H v genotypu 3a) prokázaly snížení citlivosti na pibrentasvir. V replikonu genotypu 3b snížila přítomnost přirozeně se vyskytujícího polymorfismu K30 a M31 v NS5A citlivost na pibrentasvir 24násobně vzhledem k aktivitě pibrentasviru v replikonu genotypu 3a.

V klinických studiích u pacientů s chronickou infekcí HCV

Studie u dosud neléčených dospělých pacientů a u dospělých pacientů dříve léčených peginterferonem (pegIFN), ribavirinem (RBV) a/nebo sofosbuvirem s cirhózou nebo bez cirhózy

U 22 z přibližně 2 300 pacientů léčených přípravkem Maviret po dobu 8, 12 nebo 16 týdnů

v registračních klinických studiích fáze 2 a 3 bylo zaznamenáno virologické selhání (2 s infekcí genotypu 1, 2 s infekcí genotypu 2, 18 s infekcí genotypu 3).

Ze 2 pacientů s infekcí genotypu 1, kteří měli virologické selhání, byly u jednoho pozorovány substituce A156V u NS3 a Q30R/L31M/H58D u NS5A a u jednoho Q30R/H58D (zatímco Y93N byla přítomna při výchozím stavu a po léčbě) u NS5A vyskytující se během léčby.

U 2 pacientů s infekcí genotypu 2 nebyly pozorovány substituce vyskytující se během léčby u NS3 nebo NS5A (M31 polymorfismus u NS5A byl přítomný při výchozím stavu a po léčbě u obou pacientů).

U 18 pacientů s infekcí genotypu 3 léčených přípravkem Maviret po dobu 8, 12 nebo 16 týdnů,

u kterých došlo k virologickému selhání, byly pozorovány substituce u NS3 vyskytující se během léčby Y56H/N, Q80K/R, A156G nebo Q168L/R u 11 pacientů. A166S nebo Q168R byly přítomny při výchozím stavu a po léčbě u 5 osob. NS5A Substituce u M28G, A30G/K, L31F, P58T nebo Y93H vyskytující se během léčby byly pozorovány u 16 pacientů a 13 pacientů mělo A30K (n=9) nebo Y93H (n=5) při výchozím stavu a po léčbě.

Studie u dospělých pacientů s kompenzovanou cirhózou nebo bez kompenzované cirhózy, kteří byli dříve léčeni pomocí inhibitorů NS3/4A a/nebo NS5A proteázy

Deset ze 113 osob léčených přípravkem Maviret ve studii MAGELLAN-1 po dobu 12 nebo 16 týdnů mělo virologické selhání.

Z 10 pacientů s infekcí genotypu 1 s virologickým selháním byly substituce NS3 vyskytující se během léčby V36A/M, R155K/T, A156G/T/V nebo D168A/T pozorovány u 7 pacientů. Pět z 10 mělo kombinace V36M, Y56H, R155K/T nebo D168A/E u NS3 při výchozím stavu a po léčbě. Všichni pacienti s infekcí genotypu 1, u kterých došlo k virologickému selhání, měli jednu nebo více NS5A substitucí u L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, deleci P32, H58C/D nebo Y93H při výchozím

stavu s dalšími substitucemi u NS5A vyskytujícími se během léčby M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D nebo Y93H pozorovanými u 7 pacientů v době selhání.

Třináct ze 177 pacientů s chronickou infekcí HCV GT1 (všichni pacienti s virologickým selháním měli infekci GT1a), kteří byli dříve léčeni inhibitorem NS5A + SOF, bylo léčeno přípravkem Maviret ve studii B16-439 po dobu 12 týdnů (9 z 13) nebo 16 týdnů (4 z 13 a mělo virologické selhání.

Z 13 virologických selhání byly v době selhání pozorovány substituce NS3 vznikající během léčby u 4 pacientů: A156V (n=2) nebo R155W + A156G (n=2); 3 z těchto 4 pacientů také měli Q80K ve výchozím stavu a v době selhání. Dvanáct z 13 virologických selhání mělo jeden nebo více NS5A polymorfismů detekovaných na aminokyselinových pozicích (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q, nebo Y93H/N) ve výchozím stavu a u 10 z 13 se vyvinuly další substituce NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)) v době

selhání léčby.

V klinických studiích u pacientů s akutní infekcí HCV

U pacientů, kteří dostávali přípravek Maviret po dobu 8 týdnů v klinické studii fáze 3b (M20-350), neměly výchozí polymorfismy v NS3 a/nebo NS5A dopad na výsledek léčby; u žádného pacienta nedošlo k virologickému selhání.

Účinek výchozích polymorfismů aminokyselin HCV na léčebnou odpověď

Byla provedena souhrnná analýza u dosud neléčených dospělých pacientů a dospělých pacientů dříve léčených pegylovaným interferonem, ribavirinem a/nebo sofosbuvirem s chronickou infekcí HCV, kteří dostávali přípravek Maviret v klinických studiích fáze 2 a 3 pro výzkum souvislosti mezi výchozími polymorfismy a výsledkem léčby a pro popis substitucí pozorovaných po virologickém selhání. Výchozí polymorfismy související s referenční sekvencí specifickou pro podtyp na pozicích aminokyselin 155, 156 a 168 u NS3 a 24, 28, 30, 31, 58, 92 a 93 u NS5A byly hodnoceny s 15% detekčním prahem pomocí sekvencování další generace. Výchozí polymorfismy u NS3 byly detekovány u 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) a 2,9 %

(1/34) pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6, v uvedeném pořadí. Výchozí polymorfismy u NS5A byly detekovány u 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161),

12,9 % (4/31) a 54,1 % (20/37) pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6, v uvedeném pořadí.

Genotyp 1, 2, 4, 5 a 6: výchozí polymorfismy u genotypů 1, 2, 4, 5 a 6 neměly dopad na výsledek léčby.

Genotyp 3: u pacientů, kteří dostali doporučený režim (n=313), neměl výchozí polymorfismus u NS5A (včetně Y93H) nebo NS3 významný dopad na výsledky léčby. Všichni pacienti (15/15) s Y93H

a 77 % (17/22) s A30K u NS5A při výchozím stavu dosáhli SVR12. Celková prevalence A30K a Y93H při výchozím stavu byla 7,0 %, resp. 4,8 %. Schopnost vyhodnotit dopad výchozích polymorfismů u NS5A byl omezen u dosud neléčených pacientů s cirhózou a u dříve léčených pacientů v důsledku nízké prevalence A30K (3,0 %, 4/132) nebo Y93H (3,8 %, 5/132).

Zkřížená rezistence

In vitro data ukazují, že většina substitucí u NS5A souvisejících s rezistencí v pozicích aminokyselin 24, 28, 30, 31, 58, 92 nebo 93, které vedou k rezistenci na ombitasvir, daklatasvir, ledipasvir, elbasvir nebo velpatasvir, zůstala citlivá na pibrentasvir. Některé kombinace substitucí NS5A na těchto pozicích prokázaly snížení citlivosti na pibrentasvir. Glekaprevir byl plně aktivní proti substitucím

u NS5A souvisejících s rezistencí, zatímco pibrentasvir byl plně aktivní proti substitucím u NS3 souvisejícím s rezistencí. Jak glekaprevir, tak pibrentasvir byly plně aktivní proti substitucím souvisejícím s rezistencí proti nukleotidovým a nenukleotidovým inhibitorům NS5B.

Klinická účinnost a bezpečnost

Chronická infekce HCV

Tabulka 7 shrnuje klinické studie provedené s přípravkem Maviret u dospělých pacientů a dospívajících s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6.

Tabulka 7: Klinické studie provedené s přípravkem Maviret u pacientů s chronickou infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6

TN=dosud neléčení, PRS-TE=dříve léčení (patří sem předchozí léčba, která zahrnovala pegIFN (nebo IFN) a/nebo RBV a/nebo sofosbuvir), PI=inhibitor proteázy, CKD = chronické onemocnění ledvin

1. Ve studii ENDURANCE-1 bylo zařazeno 33 pacientů s koinfekcí infekcí HIV-1. Do studie DORA byli zařazeni 2 pacienti s koinfekcí HIV-1.

2. GT2 ze studie SURVEYOR-2 část 1 a 2 – přípravek Maviret po dobu 8 týdnů (n=54) nebo 12 týdnů (n=25); GT2 ze studie SURVEYOR-2 část 4 – přípravek Maviret po dobu 8 týdnů (n=145).

3. GT3 bez cirhózy ze studie SURVEYOR-2 část 1 a 2 – přípravek Maviret po dobu 8 týdnů (n=29) nebo 12 týdnů (n=54); GT3 bez cirhózy ze studie SURVEYOR-2 část 3 – přípravek Maviret po dobu 12 týdnů (n=22) nebo 16 týdnů (n=22).

4. GT3 s cirhózou ze studie SURVEYOR-2 část 2 – přípravek Maviret po dobu 12 týdnů (n=24) nebo 16 týdnů (n=4); GT3 s cirhózou ze studie SURVEYOR-2 část 3 – přípravek Maviret po dobu 12 týdnů (n=40) nebo 16 týdnů (n=47).

5. GT1, 4 ze studie MAGELLAN-1 část 1 – přípravek Maviret po dobu 12 týdnů (n=22); GT1, 4 ze studie MAGELLAN-1 část 2 – přípravek Maviret po dobu 12 týdnů (n=44) nebo 16 týdnů (n=47).

6. VOYAGE-1 a VOYAGE-2 byly asijské regionální studie.

7. Přípravek Maviret není doporučen k opakované léčbě pacientů s předchozí expozicí inhibitorům NS3/4A a/nebo NS5A (viz bod 4.4).

Hodnoty HCV RNA v séru byly měřeny během klinických studií s použitím testu Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verze 2.0) s dolním limitem kvantifikace (LLOQ) 15 IU/ml (kromě studií SURVEYOR-1 a SURVEYOR-2, ve kterých byl použit test Roche COBAS TaqMan real-time reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) v. 2.0 s LLOQ 25 IU/ml). Trvalá virologická odpověď (SVR12) definovaná jako HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby byla primárním cílovým ukazatelem ve všech studiích pro stanovení četnosti vyléčení HCV.

Klinické studie u dosud neléčených pacientů nebo u dříve léčených pacientů s cirhózou nebo bez cirhózy

U 2 409 léčených dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater (s cirhózou nebo bez cirhózy), kteří dosud nebyli léčeni nebo kteří byli dříve léčeni kombinacemi peginterferonu, ribavirinu a/nebo sofosbuviru, byl medián věku 53 let (rozmezí: 19 až 88); 73,3 % dosud nebylo léčeno, 26,7 % bylo dříve léčeno kombinacemi zahrnujícími buď sofosbuvir, ribavirin a/nebo peginterferon; 40,3 % mělo HCV genotypu 1; 19,8 % mělo HCV genotypu 2; 27,8 % mělo HCV genotypu 3; 8,1 % mělo HCV genotypu 4; 3,4 % mělo HCV genotypu 5–6; 13,1 % bylo ve věku ≥ 65 let; 56,6 % byli muži; 6,2 % byli černoši; 12,3 % mělo cirhózu; 4,3 % mělo těžkou poruchu funkce ledvin nebo terminální stadium onemocnění ledvin; 20,0 % mělo index tělesné hmotnosti nejméně 30 kg na m²; 7,7 % bylo ^{koinfikováno HIV-1 a medián výchozí hladiny HCV RNA byl 6,2 log}10 ^IU/ml.

Tabulka 8: SVR12 u dosud neléčených dospělých pacientů a dospělých pacientů dříve léčených^a peginterferonem, ribavirinem a/nebo sofosbuvirem s chronickou infekcí HCV genotypu 1, 2, 4, 5 a 6, kteří byli léčeni po doporučenou dobu (souhrnné údaje ze studií ENDURANCE-1^b, SURVEYOR-1, -2 a EXPEDITION-1, -2^b, -4 a -8)

VF = virologické selhání

1. Procento pacientů, kteří byli dříve léčeni pomocí PRS, je 26 %, 14 %, 24 %, 0 % a 13 % pro genotypy 1, 2, 4, 5 a 6 v uvedeném pořadí. Žádný z pacientů s GT5 nebyl TE-PRS a 3 pacienti s GT6 byli TE-PRS.

2. Patří sem celkem 154 pacientů koinfikovaných HIV-1 ve studii ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2, kteří byli léčeni po doporučenou dobu.

3. Relaps je definován jako HCV RNA ≥ LLOQ po odpovědi na konci léčby z těch, kteří dokončili léčbu.

4. Patří sem pacienti, kteří ukončili účast v důsledku nežádoucího účinku, ztráty z následného sledování nebo odvolání souhlasu.

Z pacientů s infekcí genotypu 1, 2, 4, 5 nebo 6 s terminálním stadiem onemocnění ledvin zařazených do studie EXPEDITION-4, dosáhlo 97,8 % (91/93) SVR12 bez virologického selhání.

Klinická studie u pacientů s infekcí genotypu 5 nebo 6

ENDURANCE-5,6 byla otevřená studie u 84 dospělých pacientů s infekcí HCV GT5 (n=23) nebo 6 (n=61) TN nebo TE-PRS. Pacienti bez cirhózy dostávali přípravek Maviret po dobu 8 týdnů, pacienti s kompenzovanou cirhózou dostávali přípravek Maviret po dobu 12 týdnů. U 84 léčených pacientů byl medián věku 59 let (rozmezí 24–79); 27 % mělo HCV genotypu 5, 73 % mělo HCV genotypu 6; 54 % byly ženy, 30 % byli běloši, 68 % byli Asiaté; 90 % bylo dosud neléčených; 11 % mělo kompenzovanou cirhózu.

Celková SVR12 byla 97,6 % (82/84). SVR12 byla 95,7 % (22/23) u pacientů s infekcí genotypu 5 a 98,4 % (60/61) u pacientů s infekcí genotypu 6. U jednoho dosud neléčeného pacienta s infekcí

genotypu 5 bez cirhózy došlo k relapsu a u jednoho dosud neléčeného pacienta s infekcí genotypu 6 s kompenzovanou cirhózou došlo k virologickému selhání během léčby.

Pacienti s infekcí genotypu 1, 2, 4, 5 nebo 6 s cirhózou, kteří dostávali přípravek Maviret po dobu 8 týdnů

Bezpečnost a účinnost přípravku Maviret, podávaného po 8 týdnů dosud neléčeným dospělým pacientům s genotypem 1, 2, 4, 5 nebo 6 s kompenzovanou cirhózou, byla hodnocena v otevřené jednoramenné studii (EXPEDITION-8).

U 280 léčených pacientů byl medián věku 60 let (rozmezí: 34 až 88); 81,8 % mělo HCV genotypu 1;10 % mělo HCV genotypu 2; 4,6 % mělo HCV genotypu 4; 0,4 % mělo HCV genotypu 5; 3,2 % mělo HCV genotypu 6; 60 % byli muži; 9,6 % byli černoši.

Celková SVR12 byla 98,2 % (275/280). Nedošlo k žádnému virologickému selhání.

Pacienti s infekcí genotypu 3

Účinnost přípravku Maviret u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni, nebo u pacientů dříve léčených kombinacemi peginterferonu, ribavirinu a/nebo sofosbuviru s chronickou infekcí hepatitidy C genotypu 3 byla prokázána v klinické studii ENDURANCE-3 (dosud neléčení dospělí pacienti bez cirhózy), EXPEDITION-8 (dosud neléčení dospělí pacienti s cirhózou), a v klinických studiích SURVEYOR-2 část 3 (dospělí pacienti s cirhózou a bez ní a/nebo dříve léčení dospělí pacienti).

ENDURANCE-3 byla částečně randomizovaná, otevřená studie s aktivní kontrolou u dosud neléčených pacientů s infekcí genotypu 3. Pacienti byli randomizováni (2:1) na podávání přípravku Maviret po dobu 12 týdnů, nebo kombinace sofosbuviru a daklastaviru po dobu 12 týdnů; následně bylo do studie zařazeno třetí rameno (které nebylo randomizováno) s přípravkem Maviret po dobu

8 týdnů. EXPEDITION-8 byla jednoramenná, otevřená studie u dosud neléčených pacientů

s kompenzovanou cirhózou a infekcí genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kteří dostávali přípravek Maviret po dobu 8 týdnů. SURVEYOR-2 část 3 byla otevřená studie, která hodnotila účinnost přípravku Maviret u dříve léčených pacientů s infekcí genotypu 3 bez cirhózy a s kompenzovanou cirhózou po dobu 16 týdnů. Z pacientů, kteří byli již dříve léčeni, selhal předchozí režim zahrnující sofosbuvir

u 46 % (42/91).

Tabulka 9: SVR12 u dosud neléčených pacientů s chronickou infekcí HCV genotypu 3 bez cirhózy (ENDURANCE-3)

1. Relaps je definován jako HCV RNA ≥ LLOQ po odpovědi na konci léčby z těch, kteří dokončili léčbu.

2. Patří sem pacienti, kteří ukončili účast v důsledku nežádoucího účinku, byli ztraceni z následného sledování nebo odvolali souhlas.

V souhrnné analýze dosud neléčených dospělých pacientů bez cirhózy (včetně údajů ze studií fáze 2 a 3), kde SVR12 byla hodnocena podle přítomnosti výchozí A30K, byla numericky nižší SVR12 dosažena u pacientů s A30K léčených po dobu 8 týdnů ve srovnání s pacienty léčenými po dobu 12 týdnů 78 % [(14/18) vs. 93 % (13/14)].

Tabulka 10: SVR12 u pacientů s chronickou infekcí HCV genotypu 3 s cirhózou nebo bez cirhózy (SURVEYOR-2 část 3 a EXPEDITION-8)

1. Relaps je definován jako HCV RNA ≥ LLOQ po odpovědi na konci léčby z těch, kteří dokončili léčbu.

2. Patří sem pacienti, kteří ukončili účast v důsledku nežádoucího účinku, ztráty z následného sledování nebo odvolání souhlasu.

Z pacientů s infekcí genotypu 3 s terminálním stadiem onemocnění ledvin zařazených do studie EXPEDITION-4, dosáhlo 100 % (11/11) SVR12.

Pacienti s infekcí genotypu 3b

GT3b je subtyp hlášený u relativně malého počtu pacientů s infekcí HCV v Číně a několika zemích jižní a jihovýchodní Asie, ale zřídka mimo tento region. Studie VOYAGE-1 a VOYAGE-2 byly prováděny v Číně, Singapuru a v Jižní Koreji u dospělých pacientů s HCV genotypu 1–6 bez cirhózy (VOYAGE-1) nebo s kompenzovanou cirhózou (VOYAGE-2), kteří dosud nebyli léčeni (TN) nebo kteří byli léčeni kombinacemi interferonu, peginterferonu, ribavirinu a/nebo sofosbuviru (TE-PRS). Všichni pacienti bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou dostávali přípravek Maviret po dobu 8 nebo 12 týdnů, vyjma GT3 TE-PRS pacientů, kteří dostávali přípravek Maviret po dobu 16 týdnů.

SVR12 byly 97,2 % (352/362) ve studii VOYAGE-1 a 99,4 % (159/160) ve studii VOYAGE-2.

Mezi pacienty s GT3b bez cirhózy byla pozorována numericky nižší SVR12 58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) u TN pacientů a 50 % (2/4) u TE-PRS pacientů] ve srovnání s GT3a pacienty bez cirhózy (92,9 % (13/14)). U tří GT3b TN pacientů došlo k relapsu a u dvou GT3b TE-PRS pacientů došlo

k virologickému selhání během léčby. Mezi pacienty s kompenzovanou cirhózou byla SVR12 u GT3b pacientů 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) u TN pacientů a 100 % (1/1) u TE-PRS pacientů] a 100 % (6/6)

u pacientů s GT3a. U jednoho GT3b TN pacienta došlo k relapsu.

Celková SVR12 z klinických studií u dosud neléčených nebo dříve léčených dospělých pacientů s cirhózou nebo bez cirhózy

U dosud neléčených pacientů (TN) nebo u pacientů již dříve léčených kombinacemi zahrnujícími interferon, peginterferon, ribavirin a/nebo sofosbuvir (TE-PRS), kteří byli léčeni po doporučenou dobu, dosáhlo celkem 97,5 % (1 395/1 431) SVR12, zatímco u 0,2 % (3/1 431)) došlo

k virologickému selhání během léčby a u 0,9 % (12/1 407) k relapsu po léčbě.

Z TN nebo TE-PRS pacientů s kompenzovanou cirhózou, kteří byli léčeni po doporučenou dobu, dosáhlo 97,1 % (431/444) SVR12 (z nichž 97,7 % [335/343] z TN pacientů dosáhlo SVR12), zatímco u 0,2 % (1/444) došlo k virologickému selhání během léčby a u 0,9 % (4/434) k relapsu po léčbě.

Z TN pacientů bez cirhózy, kteří byli léčeni po doporučenou dobu 8 týdnů, dosáhlo 97,5 % (749/768) SVR12, zatímco u 0,1 % (1/768) došlo k virologickému selhání během léčby a u 0,7 % (5/755)

k relapsu po léčbě.

Z TE-PRS pacientů bez cirhózy, kteří byli léčeni po doporučenou dobu, dosáhlo 98,2 % (215/219) SVR12, zatímco u 0,5 % (1/219) došlo k virologickému selhání během léčby a u 1,4 % (3/218)

k relapsu po léčbě.

Přítomnost koinfekce HIV-1 neměla dopad na účinnost. SVR12 u TN nebo TE-PRS pacientů koinfikovaných HCV/HIV-1 léčených po dobu 8 nebo 12 týdnů (bez cirhózy, resp. s kompenzovanou cirhózou) bylo 98,2 % (165/168) ve studiích ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2. U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby (0,6 %, 1/168) a u žádného pacienta nedošlo k relapsu

(0 %, 0/166).

Klinická studie u pacientů po transplantaci jater nebo ledvin

MAGELLAN-2 byla otevřená jednoramenná studie u 100 dospělých pacientů s infekcí HCV genotypu GT1–6 po transplantaci jater nebo ledvin bez cirhózy, kteří dostávali přípravek Maviret po dobu

12 týdnů. Studie zahrnovala pacienty, kteří dosud nebyli léčeni pro infekci HCV nebo kteří byli léčeni kombinacemi (peg)interferonu, ribavirinu a/nebo sofosbuviru s výjimkou pacientů s infekcí genotypu GT3, kteří všichni dosud nebyli léčeni.

U 100 léčených pacientů byl medián věku 60 let (rozmezí: 39 až 78); 57 % mělo HCV genotypu 1,

13 % mělo HCV genotypu 2, 24 % mělo HCV genotypu 3, 4 % mělo HCV genotypu 4, 2 % mělo HCV genotypu 6; 75 % byli muži; 8 % byli černoši; 66 % dosud nebylo léčeno pro infekci HCV; žádný pacient neměl cirhózu a 80 % mělo výchozí stav fibrózy F0 nebo F1; 80 % pacientů bylo po

transplantaci jater a 20 % pacientů bylo po transplantaci ledvin. Imunosupresiva, která byla podávána současně, zahrnovala cyklosporin v dávce ≤ 100 mg/den, takrolimus, sirolimus, everolimus, azathioprin, kyselinu mykofenolovou, prednison a prednisolon.

Celková SVR12 u pacientů po transplantaci byla 98,0 % (98/100). Došlo k jednomu relapsu a k žádnému virologickému selhání během léčby.

Klinická studie u pacientů s poruchou funkce ledvin

EXPEDITION-5 byla otevřená studie u 101 dospělých pacientů s infekcí HCV genotypu GT1–6 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou a s chronickým onemocněním ledvin (CKD) stadia 3b, 4 nebo 5. Pacienti buď dosud nebyli léčeni pro infekci HCV, nebo byli léčeni kombinacemi interferonu nebo peginterferonu, ribavirinu a/nebo sofosbuviru a dostávali přípravek Maviret po schválenou dobu léčby 8, 12 nebo 16 týdnů.

U 101 léčených pacientů byl medián věku 58 let (rozmezí 32–87); 53 % mělo HCV genotypu 1, 27 % mělo HCV genotypu 2, 15 % mělo HCV genotypu 3, 4 % měla HCV genotypu 4; 59 % byli muži;

73 % byli běloši; 80 % dosud nebylo léčeno pro infekci HCV; 13 % mělo cirhózu a 65 % mělo výchozí stav fibrózy F0 nebo F1; 7 % mělo CKD stadia 3b, 17 % mělo CKD stadia 4 a 76 % mělo CKD stadia 5 (všichni byli dialyzováni); 84 pacientů dostávalo léčbu po dobu 8 týdnů, 13 pacientů dostávalo léčbu po dobu 12 týdnů a 4 pacienti dostávali léčbu po dobu 16 týdnů.

Celková SVR12 byla 97 % (98/101). Nedošlo k žádnému virologickému selhání. Stálost trvalé virologické odpovědi

V dlouhodobé následné studii (M13-576) udrželo 99,5 % (374/376) dospělých pacientů, kteří dosáhli SVR12 v předcházejících klinických studiích s přípravkem Maviret, SVR až do jejich poslední následné návštěvy (medián následného sledování: 35,5 měsíců): 100 % pacientů, kteří dříve dostávali přípravek Maviret po dobu 8 týdnů, 99,6 % pacientů, kteří dříve dostávali přípraveke Maviret po dobu 12 týdnů, a 95,8 % pacientů, kteří dříve dostávali přípravek Maviret po dobu 16 týdnů. Ze 2 pacientů, kteří neudrželi SVR, u jednoho došlo k pozdnímu relapsu 390 dnů po léčbě přípravkem Maviret

a u druhého se objevila reinfekce jiným genotypem HCV.

Starší osoby

Klinické studie s přípravkem Maviret zahrnovaly 328 pacientů ve věku 65 let a více (13,8 %

z celkového počtu pacientů). Míry odpovědí pozorované u pacientů ve věku ≥ 65 let byly podobné jako u pacientů ve věku < 65 let napříč léčebnými skupinami.

Akutní infekce HCV

Bezpečnost a účinnost přípravku Maviret u pacientů s dokumentovanou akutní infekcí HCV byla hodnocena ve studii M20-350, jednoramenné, otevřené studii u 286 dospělých pacientů s dosud neléčenou současnou infekcí, kteří dostávali přípravek Maviret po dobu 8 týdnů (viz tabulka 11).

Medián věku byl 43 let (rozmezí: 20 až 78 let); 82 % nemělo anamnézu předchozí infekce HCV; 64 % mělo HCV genotypu 1, 4 % měla HCV genotypu 2, 13 % mělo HCV genotypu 3, 19 % mělo HCV genotypu 4; 6 % bylo ≥ 65 let; 89 % byli muži; 11 % byli černoši; 2 % měla cirhózu; 50 % bylo koinfikováno HIV; 9 % mělo index tělesné hmotnosti alespoň 30 kg/m²; a medián výchozí hladiny ^{HCV RNA byl 5,4 log}10 ^{IU/ml. Celková SVR12 byla 96,2 % (275/286); u žádného pacienta nedošlo}

k virologickému selhání.

SVR12 byla 97,2 % (138/142) u pacientů koinfikovaných HCV/HIV-1 a 95,1 % (137/144) u pacientů infikovaných pouze HCV.

Tabulka 11: Klinická studie provedená s přípravkem Maviret u pacientů s akutní infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 nebo 4

a. Studie M20-350 zahrnovala 142 pacientů koinfikovaných HIV-1.

Hodnoty HCV RNA v séru byly měřeny během klinické studie s použitím testu Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verze 2.0) nebo testu Roche Cobas 6800, přičemž oba mají LLOQ 15 IU/ml. SVR12, definovaná jako HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby, byla primárním cílovým ukazatelem pro stanovení četnosti vyléčení HCV.

Starší osoby

Studie zahrnovala 16 pacientů ve věku 65 let a více (5,6 % z celkového počtu pacientů). Míra odpovědi pozorovaná u pacientů ve věku ≥ 65 let byla podobná jako u pacientů ve věku < 65 let.

Pediatrická populace

Chronická infekce HCV

DORA (část 1) byla otevřená studie, která hodnotila bezpečnost a účinnost u dospívajících ve věku od 12 do < 18 let s chronickou infekcí HCV, kteří dostávali přípravek Maviret 300 mg/120 mg (tři potahované tablety s dávkou 100 mg/40 mg) po dobu 8 nebo 16 týdnů. Čtyřicet sedm pacientů bylo zařazeno do studie DORA (část 1). Medián věku byl 14 let (rozmezí: 12 až 17); 79 % mělo HCV genotypu 1, 6 % mělo HCV genotypu 2, 9 % mělo HCV genotypu 3, 6 % mělo HCV genotypu 4;

55 % byly ženy; 11 % byli černoši; 77 % dosud nebylo léčeno pro infekci HCV; 23 % bylo léčeno interferonem; 4 % byla koinfikována HIV; žádný pacient neměl cirhózu; průměrná tělesná hmotnost byla 59 kg (rozmezí: 32 až 109 kg).

Celková SVR12 byla 100 % (47/47). U žádného pacienta nedošlo k virologickému selhání během léčby.

Údaje z klinické studie DORA – část 2, která hodnotila bezpečnost a účinnost dávkování podle tělesné hmotnosti u přípravku Maviret ve formě granulí po dobu 8, 12 nebo 16 týdnů u 80 dětí ve věku od 3 do < 12 let, naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro přípravek Maviret ve formě granulí.

Farmakokinetické vlastnosti komponent přípravku Maviret jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Farmakokinetické vlastnosti komponent přípravku Maviret u zdravých dospělých osob

1. Medián Tmax po jednorázových dávkách glekapreviru a pibrentasviru u zdravých osob.

2. Průměrná systémová expozice při středně až vysoce tučném jídle.

3. Podání jednorázové dávky [¹⁴C]glekapreviru nebo [¹⁴C]pibrentasviru ve studiích rovnováhy.

4. Oxidativní metabolity nebo jejich produkty zodpovídaly za 26 % radioaktivní dávky. Žádné metabolity glekapreviru nebyly pozorovány v plazmě.

U pacientů s chronickou hepatitidou C bez cirhózy byly po 3 dnech monoterapie buď glekaprevirem 300 mg denně (n=6), nebo monoterapie pibrentasvirem 120 mg denně (n=8) hodnoty geometrického průměru AUC24 13 600 ng h/ml pro glekaprevir a 459 ng h/ml pro pibrentasvir. Odhad farmakokinetických parametrů za použití populačních farmakokinetických modelů vykazuje inherentní nejistotu kvůli nelinearitě dávky a zkřížené interakci mezi glekaprevirem a pibrentasvirem. Na základě populačních farmakokinetických modelů pro přípravek Maviret u pacientů s chronickou hepatitidou C byly hodnoty AUC24 při ustáleném stavu pro glekaprevir a pibrentasvir 4 800 a 1 430 ng h/ml u pacientů bez cirhózy (n=1 804) a 10 500 a 1 530 ng h/ml u pacientů s cirhózou (n=280),

v uvedeném pořadí. V porovnání se zdravými jedinci (n=230) byly populační odhady pro AUC24, ss

podobné (10% rozdíl) pro glekaprevir a o 34 % nižší pro pibrentasvir u pacientů s HCV bez cirhózy. Linearita/nelinearita

AUC glekapreviru se zvýšila více než v závislosti na dávce (dávka 1 200 mg jednou denně měla 516násobně vyšší expozici než dávka 200 mg jednou denně), což může souviset se saturací vychytávacích a efluxních transportérů.

AUC pibrentasviru se zvýšila více než v závislosti na dávce při dávkách až do 120 mg (více než 10násobné zvýšení expozice při dávce 120 mg jednou denně v porovnání s 30 mg jednou denně), ale vykazovala lineární farmakokinetiku při dávkách ≥ 120 mg. Zvýšení nelineární expozice < 120 mg může souviset se saturací efluxních transportérů.

Biologická dostupnost pibrentasviru při současném podávání s glekaprevirem je 3násobná v porovnání s pibrentasvirem v monoterapii. Glekaprevir je v nízkém rozsahu ovlivněn současným podáváním

s pibrentasvirem.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Rasa/etnický původ

Není nutná žádná úprava dávkování přípravku Maviret v závislosti na rase nebo etnickém původu.

Pohlaví/tělesná hmotnost

Není nutná žádná úprava dávkování přípravku Maviret v závislosti na pohlaví nebo tělesné hmotnosti

≥ 45 kg.

Starší osoby

U starších pacientů není třeba dávku přípravku Maviret upravovat. Populační farmakokinetická analýza u pacientů s chronickou infekcí HCV prokázala, že v analyzovaném věkovém rozmezí (od 12 do 88 let) neměl věk klinicky významný vliv na expozici glekapreviru nebo pibrentasviru.

Pediatrická populace

U dospívajících ve věku 12 let a starších nebo s tělesnou hmotností nejméně 45 kg není třeba dávku přípravku Maviret upravovat. Expozice glekapreviru a pibrentasviru u dospívajících ve věku od 12 do

< 18 let byly srovnatelné jako u dospělých s chronickou infekcí HCV ze studií fáze 2/3.

Přípravek Maviret je k dispozici v lékové formě granulí pro děti od 3 do < 12 let a s tělesnou hmotností od 12 kg do < 45 kg a je dávkován podle tělesné hmotnosti. Děti s tělesnou hmotností 45 kg nebo více mají používat lékovou formu tablety. Z důvodu odlišných farmakokinetických profilů obou lékových forem nejsou tablety a obalené granule vzájemně zaměnitelné.

Neočekávají se žádné klinicky významné rozdíly v expozici přípravku Maviret mezi pediatrickými pacienty s akutní infekcí HCV a pediatrickými pacienty s chronickou infekcí HCV.

Farmakokinetika glekapreviru a pibrentasviru nebyla hodnocena u dětí ve věku < 3 roky nebo s tělesnou hmotností pod 12 kg.

Porucha funkce ledvin

AUC glekapreviru a pibrentasviru se zvýšily o ≤ 56 % u pacientů bez infekce HCV s lehkým, středně těžkým nebo těžkým terminálním stadiem poruchy funkce ledvin, kteří nebyli na dialýze, v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. AUC glekapreviru a pibrentasviru byly podobné při dialýze a bez dialýzy (≤ 18% rozdíl) u pacientů bez infekce HCV závislých na dialýze. V populační farmakokinetické analýze pacientů s chronickou infekcí HCV byla pozorována o 86 % vyšší AUC glekapreviru a o 54 % vyšší AUC pibrentasviru u pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin s dialýzou nebo bez dialýzy v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Větší zvýšení lze očekávat při posouzení koncentrace nevázané frakce.

Celkem nebyly změny expozic přípravku Maviret u pacientů s chronickou infekcí HCV s poruchou funkce ledvin s dialýzou nebo bez dialýzy klinicky významné.

Porucha funkce jater

V klinické dávce byla v porovnání s pacienty bez infekce HCV s normální funkcí jater AUC glekapreviru o 33 % vyšší u pacientů se skóre Child-Pugh A, o 100 % vyšší u pacientů se skóre Child-Pugh B a 11krát vyšší u pacientů se skóre Child-Pugh C. AUC pibrentasviru byla podobná u pacientů se skóre Child-Pugh A, o 26 % vyšší u pacientů se skóre Child-Pugh B a o 114 % vyšší u pacientů se skóre Child-Pugh C. Větší zvýšení lze očekávat při posouzení koncentrace nevázané frakce.

Populační farmakokinetická analýza prokázala, že po podání přípravku Maviret u pacientů

s chronickou infekcí HCV s kompenzovanou cirhózou byla expozice glekapreviru přibližně 2násobná a expozice pibrentasviru byla podobná jako u pacientů s chronickou infekcí HCV bez cirhózy.

Mechanismus rozdílu mezi expozicí glekapreviru u pacientů s chronickou hepatitidou C s cirhózou nebo bez cirhózy není znám.

Jádro tablety

Kopovidon (typ K 28) Tokofersolan

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Propylenglykol-monooktanoát (typ II) Sodná sůl kroskarmelosy

Natrium-stearyl-fumarát Potahová vrstva

Hypromelosa 2910 (E464) Monohydrát laktosy

Oxid titaničitý Makrogol 3350

Červený oxid železitý (E172)

Neuplatňuje se.

5 let.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

PVC/PE/PCTFE Al blistr.

Balení obsahuje 84 (4 krabičky obsahující 21 tablet) potahovaných tablet.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.