BIKTARVY 50MG/200MG/25MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. ATC kód: J05AR20

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Biktegravir je inhibitor integrázy (integrase strand transfer inhibitor, INSTI), který se váže na aktivní stranu integrázy a blokuje přenos řetězce v integraci retrovirové deoxyribonukleové kyseliny (DNA), který je nezbytný pro cyklus replikace HIV. Biktegravir působí proti viru HIV-1 a HIV-2.

Emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI) a analog 2’-deoxycytidinu. Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát. Emtricitabin-trifosfát

inhibuje replikaci HIV prostřednictvím inkorporace do virové DNA pomocí reverzní transkriptázy (RT) HIV, což vede k ukončení řetězce DNA. Emtricitabin působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV.

Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy (NtRTI) a fosfonamidátové proléčivo tenofoviru (analog 2’-deoxyadenosin-monofosfátu). Tenofovir-alafenamid proniká do buněk a v důsledku zvýšené plazmatické stability a intracelulární aktivace přes hydrolýzu katepsinem A je tenofovir-alafenamid účinnější než tenofovir-disoproxil při pronikání tenofoviru v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) (zahrnujících lymfocyty a další cílové buňky HIV) a makrofázích.

Intracelulární tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-difosfát. Tenofovir-difosfát inhibuje replikaci HIV inkorporací do virové DNA působením HIV RT, což vede k ukončení řetězce DNA. Tenofovir působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV.

Antivirová aktivita in vitro

Antivirová aktivita biktegraviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na CD4+ T-lymfocytech. Hodnoty koncentrace vyvolávající 50% účinek (EC⁵⁰) pro biktegravir byly

v rozmezí <0,05 až 6,6 nM. EC⁹⁵ biktegraviru upravené podle proteinu bylo 361 nM (0,162 µg /ml) pro virus HIV-1 divokého typu. Biktegravir vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči skupině HIV-1 (M, N, O), včetně podtypů A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC⁵⁰ byly v rozmezí <0,05 až 1,71 nM) a aktivitu vůči HIV-2 (EC⁵⁰ = 1,1 nM).

Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena

na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčných liniích MAGI CCR5 a na PBMC. Hodnoty EC⁵⁰ pro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 až 0,64 µM. Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC⁵⁰ byly v rozmezí 0,007 až 0,075 µM) a vykazoval aktivitu vůči HIV-2 (hodnoty EC⁵⁰ byly v rozmezí 0,007 až 1,5 µM).

Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na CD4+ T-lymfocytech. Hodnoty EC⁵⁰ pro tenofovir-alafenamid byly v rozmezí 2,0 až 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 (M, N a O), včetně podtypů A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC⁵⁰ byly v rozmezí 0,10 až 12,0 nM) a aktivitu vůči HIV-2 (hodnoty EC⁵⁰ byly v rozmezí 0,91 až 2,63 nM).

Rezistence

In vitro

V buněčné kultuře byly vybrány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na biktegravir. V jednom výběru se objevily substituce aminokyselin M50I a R263K a fenotypová citlivost na biktegravir se snížila

1,3-, 2,2- a 2,9krát pro M50I, R263K a M50I + R263K. Ve druhém výběru se objevily substituce aminokyselin T66I a S153F a fenotypová citlivost na biktegravir byla posunuta 0,4-, 1,9- a 0,5krát pro T66I, S153F a T66I + S153F.

V buněčné kultuře byly vybrány izoláty HIV-1, které měly sníženou citlivost na emtricitabin a mutaci

M184V/I v HIV-1 RT.

V buněčné kultuře byly vybrány izoláty HIV-1, které měly sníženou citlivost na tenofovir-alafenamid a mutaci K65R v HIV-1 RT; kromě toho byla přechodně pozorována mutace K70E v HIV-1 RT. Izoláty HIV-1 s mutací K65R mají citlivost na abakavir, emtricitabin, tenofovir a lamivudin sníženou na nízkou úroveň. V selekčních studiích lékové rezistence in vitro s tenofovir-alafenamidem se prokázal rozvoj vysoké úrovně rezistence po rozšíření kultury.

In vivo

U dosud neléčených pacientů (studie GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490) neměl při finální populační analýze rezistence až do týdne 144 dvojitě zaslepené fáze nebo po 96 týdnů otevřené

pokračovací fáze žádný pacient užívající přípravek Biktarvy, s HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/ml v době potvrzeného virologického selhání nebo při předčasném ukončení léčby hodnoceným přípravkem, HIV-1 s genotypovou nebo fenotypovou rezistenci na biktegravir, emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid vzniklou v průběhu léčby (n = 11 s daty). V době vstupu do studie měl jeden dosud neléčený pacient preexistující mutace související s rezistencí vůči INSTI Q148H + G140S a měl také HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 4 až týdnu 144. Navíc mělo 6 pacientů preexistující mutaci T97A související s rezistencí vůči INSTI; všichni měli HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 144 nebo při poslední návštěvě.

U virologicky suprimovaných pacientů (studie GS-US-380-1844 a GS-US-380-1878) neměl při finální populační analýze rezistence žádný pacient užívající přípravek Biktarvy, s HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/ml v době potvrzeného virologického selhání, v týdnu 48 nebo při předčasném ukončení léčby hodnoceným přípravkem, HIV-1 s genotypovou nebo fenotypovou rezistencí na biktegravir, emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid vzniklou v průběhu léčby (n = 2).

Zkřížená rezistence

Citlivost biktegraviru byla testována na 64 klinických izolátech rezistentních na INSTI (20 s jednou substitucí a 44 se 2 nebo více substitucemi). Z nich všechny izoláty jednotlivých nebo dvojitých mutantů postrádající Q148H/K/R a 10 z 24 izolátů s Q148H/K/R s dalšími substitucemi souvisejícími s rezistencí vůči INSTI měly ≤ 2,5krát sníženou citlivost na biktegravir; > 2,5krát snížená citlivost na biktegravir byla zjištěna u 14 z 24 izolátů, které obsahovaly substituce G140A/C/S a Q148H/R/K

v integráze. Z těchto 14 izolátů mělo 9 další mutace na L74M, T97A nebo E138A/K. V separátní studii měly „site-directed“ mutanty s G118R a T97A + G118R 3,4- a 2,8krát sníženou citlivost na biktegravir. Významnost těchto dat o zkřížené rezistenci in vitro je nutno potvrdit v klinické praxi.

Biktegravir prokázal ekvivalentní antivirovou aktivitu proti 5 klonům mutantů HIV-1 rezistentních vůči nenukleosidovému inhibitoru reverzní transkriptázy (NNRTI), 3 vůči NRTI a 4 vůči inhibitoru proteázy (PI) v porovnání s kmenem divokého typu.

Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale

uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin.

Mutace K65R a K70E vedou ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a tenofovir, ale ponechávají citlivost na zidovudin. Virus HIV-1 multirezistentní na nukleosidy s mutací T69S zahrnující dvojitou inzerci nebo s komplexem mutací Q151M zahrnující mutaci K65R vykazoval sníženou citlivost na tenofovir-alafenamid.

Klinické údaje

Účinnost a bezpečnost přípravku Biktarvy u dosud neléčených dospělých infikovaných HIV-1 vycházejí z údajů za 48 a 144 týdnů ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, aktivně kontrolovaných studií, GS-US-380-1489 (n = 629) a GS-US-380-1490 (n = 645). Dále jsou k dispozici další údaje o účinnosti a bezpečnosti u dospělých, kteří dostávali v otevřené fázi přípravek Biktarvy po dalších 96 týdnů po týdnu 144 v nepovinné pokračovací fázi těchto studií (n = 1025).

Účinnost a bezpečnost přípravku Biktarvy u virologicky suprimovaných dospělých infikovaných

HIV-1 vycházejí z údajů za 48 týdnů z randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studie GS-US-380-1844 (n = 563); a randomizované, otevřené, aktivně kontrolované studie

GS-US-380-1878 (n = 577).

Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-1

Ve studii GS-US-380-1489 byli pacienti randomizovaní v poměru 1:1 pro léčbu buď biktegravirem/emtricitabinem/tenofovir-alafenamidem (B/F/TAF) (n = 314), nebo abakavirem/dolutegravirem/lamivudinem (600/50/300 mg) (n = 315) jednou denně. Ve studii

GS-US-380-1490 byli pacienti randomizovaní v poměru 1:1 pro léčbu buď B/F/TAF (n = 320), nebo dolutegravirem + emtricitabinem/tenofovir-alafenamidem (50 + 200/25 mg) (n = 325) jednou denně.

Ve studiích GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 byl průměrný věk 35 let (rozmezí 18–77), 89 % byli muži, 58 % byli běloši, 33 % byli černoši a 3 % byli Asiaté. Dvacet čtyři procent (24 %) pacientů se identifikovalo jako Hispánci/Latinoameričané. Prevalence různých subtypů byla srovnatelná ve všech třech léčebných skupinách, přičemž v obou skupinách převládal subtyp B; 11 % bylo jiného typu než

B. Průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,4 log¹⁰ kopií/ml (rozmezí 1,3–6,6). Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 460 buněk/mm³ (rozmezí 0–1636) a 11 % pacientů mělo počet CD4+ buněk nižší než 200 buněk/mm³. Osmnáct procent pacientů mělo výchozí virovou nálož vyšší než 100 000 kopií/ml. V obou studiích byli pacienti stratifikováni podle výchozí hodnoty

HIV-1 RNA (méně než nebo rovno 100 000 kopií/ml, více než 100 000 kopií/ml až méně než nebo rovno 400 000 kopií/ml nebo více než 400 000 kopií/ml), podle počtu buněk CD4+ (méně než

50 buněk/μl, 50-199 buněk/μl nebo více než nebo rovno 200 buněk/μl) a podle regionu (USA nebo mimo USA).

Výsledky léčby ve studiích GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 do týdnů 48 a 144 jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Sdružené virologické výsledky studií GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 v týdnech

48^a a 144^b

ABC = abakavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin F/TAF = emtricitabin/tenofovir-alafenamid

1. Časový interval týdne 48 byl ode dne 295 do dne 378 (včetně).

2. Časový interval týdne 144 byl ode dne 967 do dne 1050 (včetně).

3. Sdruženo ze studie GS-US-380-1489 (n = 314) a studie GS-US-380-1490 (n = 320).

4. Studie GS-US-380-1489

5. Studie GS-US-380-1490

6. Zahrnuje pacienty, kteří měli ≥ 50 kopií/ml v týdnu 48 nebo 144; pacienty, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti (n = 0); pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti (B/F/TAF n = 12 a 15; ABC/DTG/3TC n = 2 a 7; DTG + F/TAF n = 3 a 6, v týdnech 48 a 144) a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml.

7. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku ode dne 1 přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období.

8. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

B/F/TAF nebyl horší v dosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 48 i 144 v porovnání

s kombinacemi abakavir/dolutegravir/lamivudin a dolutegravir + emtricitabin/tenofovir-alafenamid. Výsledky léčby byly u léčebných skupin podobné ve všech podskupinách podle věku, pohlaví, rasy, výchozí virové nálože, výchozího počtu buněk CD4+ a regionu.

Ve studiích GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490, bylo v týdnu 144 průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk od výchozího stavu rovno 288, 317 a 289 buněk/mm³ ve sdružených skupinách užívajících B/F/TAF, abakavir/dolutegravir/lamivudin a dolutegravir + emtricitabin/tenofovir-alafenamid, v tomto pořadí.

V nepovinné 96 týdnů trvající otevřené pokračovací fázi studií GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 byla dosažena a zachována vysoká míra virologické suprese.

Pacienti infikovaní HIV-1 s virologickou supresí

Ve studii GS-US-380-1844 byla hodnocena účinnost a bezpečnost přechodu z režimu

dolutegravir + abakavir/lamivudin nebo abakavir/dolutegravir/lamivudin na B/F/TAF v randomizované, dvojitě zaslepené studii u virologicky suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) dospělých infikovaných HIV-1 (n = 563). Pacienti museli být před vstupem do studie stabilně suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) na svém výchozím režimu po dobu minimálně 3 měsíců. Pacienti byli na počátku studie randomizováni v poměru 1:1 buď k přechodu na B/F/TAF (n = 282), nebo k setrvání na výchozím antiretrovirovém režimu (n = 281). Průměrný věk pacientů byl 45 let (rozmezí 20–71), 89 % byli muži, 73 % byli běloši a 22 % byli černoši. Sedmnáct procent (17 %) pacientů se identifikovalo jako Hispánci/Latinoameričané. Prevalence různých subtypů HIV-1 byla mezi léčebnými skupinami srovnatelná, přičemž v obou skupinách převládal subtyp B; 5 % bylo jiného typu než B. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 723 buněk/mm³ (rozmezí 124–2444).

Ve studii GS-US-380-1878 byla hodnocena účinnost a bezpečnost přechodu buď

z abakaviru/lamivudinu, nebo emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu (200/300 mg) plus

atazanaviru nebo darunaviru (posíleného buď kobicistatem, nebo ritonavirem) na B/F/TAF

v randomizované, otevřené studii u virologicky suprimovaných dospělých infikovaných HIV-1

(n = 577). Pacienti museli být stabilně suprimovaní na svém výchozím režimu po dobu minimálně 6 měsíců a nesměli být dříve léčeni žádným INSTI. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď k přechodu na B/F/TAF (n = 290), nebo k setrvání na výchozím antiretrovirovém režimu (n = 287). Průměrný věk pacientů byl 46 let (rozmezí 20–79), 83 % byli muži, 66 % byli běloši a 26 % byli černoši. Devatenáct procent (19 %) pacientů se identifikovalo jako Hispánci/Latinoameričané.

Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 663 buněk/mm³ (rozmezí 62–2582). Prevalence různých subtypů byla srovnatelná ve všech léčebných skupinách, přičemž v obou skupinách převládal subtyp B; 11 % bylo jiného typu než B. Pacienti byli stratifikovaní podle předchozího režimu léčby. Při screeningu dostávalo 15 % pacientů abakavir/lamivudin plus atazanavir nebo darunavir (posílený buď

kobicistatem, nebo ritonavirem) a 85 % pacientů dostávalo emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát plus atazanavir nebo darunavir (posílený buď kobicistatem, nebo ritonavirem).

Výsledky léčby ve studiích GS-US-380-1844 a GS-US-380-1878 do týdne 48 jsou uvedeny

v tabulce 4.

Tabulka 4: Virologické výsledky studií GS-US-380-1844 a GS-US-380-1878 v týdnu 48^a

ABC = abakavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin

1. Časový interval týdne 48 byl ode dne 295 do dne 378 (včetně).

2. Zahrnuje pacienty, kteří měli ≥ 50 kopií/ml v týdnu 48; pacienty, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml.

3. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

V obou studiích nebyl B/F/TAF horší než kontrolní režim. Výsledky léčby mezi léčebnými skupinami byly podobné napříč podskupinami podle věku, pohlaví, rasy a regionu.

V GS-US-380-1844 byla v týdnu 48 průměrná změna počtu buněk CD4+ v porovnání s výchozí hodnotou -31 buněk/mm³ u pacientů, kteří přešli na léčbu B/F/TAF, a 4 buňky/mm³ u pacientů, kteří byli nadále léčeni abakavirem/dolutegravirem/lamivudinem. V GS-US-380-1878 byla v týdnu 48 průměrná změna počtu buněk CD4+ v porovnání s výchozí hodnotou 25 buněk/mm³ u pacientů, kteří přešli na léčbu B/F/TAF a 0 buněk/mm³ u pacientů, kteří zůstali na svém výchozím režimu.

Pacienti současně infikovaní HIV a HBV

Počet pacientů současně infikovaných HIV a HBV léčených B/F/TAF je omezený. Ve studii GS-US-380-1490 bylo 8 pacientů současně infikovaných HIV/HBV ve výchozím stavu

randomizováno do skupiny užívající B/F/TAF. V týdnu 48 bylo 7 pacientů suprimovaných s ohledem na HBV (HBV DNA < 29 IU/ml) a mělo HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 48. U jednoho pacienta v týdnu 48 chyběly údaje o HBV DNA. V týdnu 144 bylo 5 pacientů suprimovaných s ohledem na HBV a měli HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. U tří pacientů v týdnu 144 chyběly údaje o HBV DNA (1 byl ztracen pro další sledování od týdne 48, 1 byl ztracen pro další sledování od týdne 72 a 1 byl ztracen pro další sledování od týdne 120).

Ve studii GS-US-380-1878, v týdnu 48, si 100 % (8/8) pacientů současně infikovaných HIV/HBV ve výchozím stavu ve větvi užívající B/F/TAF udrželo HBV DNA < 29 IU/ml (chybějící

údaje = vyloučen z analýzy) a HIV RNA < 50 kopií/ml.

Těhotenství

V otevřené klinické studii GS-US-380-5310 byly u virologicky suprimovaných dospělých těhotných žen infikovaných HIV-1 hodnoceny farmakokinetika, účinnost a bezpečnost kombinace B/F/TAF podávané jednou denně od druhého nebo třetího trimestru až do poporodního období (n = 33). U všech 32 dospělých účastnic, které studii dokončily, byla zachována virová suprese během těhotenství, porodu a 18 týdnů po porodu. Medián (Q1, Q3) počtu buněk CD4+ byl ve výchozím stavu 558 (409, 720) buněk/μl a medián (Q1, Q3) změny počtu buněk CD4+ od výchozího stavu do 12. týdne po porodu byl 159 (27, 296) buněk/μl. Všech 29 zúčastněných novorozenců mělo negativní/nedetekovatelné výsledky HIV-1 PCR při porodu a/nebo ve věku 4 až 8 týdnů.

Pediatrická populace

Ve studii GS-US-380-1474 byly hodnoceny farmakokinetika, bezpečnost a účinnost B/F/TAF u virologicky suprimovaných dětí a dospívajících s infekcí HIV ve věku od 12 do < 18 let (≥ 35 kg) (n = 50), ve věku od 6 do < 12 let (≥ 25 kg) (n = 50) a ve věku ≥ 2 let (≥ 14 do < 25 kg) (n = 22).

Kohorta 1: Virologicky suprimovaní dospívající (n = 50; 12 až < 18 let; ≥ 35 kg)

Průměrný věk pacientů v kohortě 1 byl 14 let (rozmezí: 12 až 17) a průměrná výchozí tělesná hmotnost 51,7 kg (rozmezí: 35 až 123), 64 % byly dívky, 27 % byli Asijci a 65 % černoši. Ve výchozím stavu byl medián počtu CD4+ buněk 750 buněk/mm³ (rozmezí: 337 až 1207) a medián CD4+% dosahoval 33 % (rozmezí: 19 % až 45 %).

Po převedení na B/F/TAF zůstalo ve 48. týdnu 98 % (49/50) pacientů v kohortě 1 suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml). Ve 48. týdnu byla průměrná změna oproti výchozímu počtu CD4+ buněk

-22 buněk/mm³. Dva z 50 subjektů splnily kritéria pro zařazení do populace pro analýzu rezistence do

48. týdne. Do 48. týdne nebyla zjištěna žádná nastupující rezistence vůči B/F/TAF.

Kohorta 2: Virologicky suprimované děti (n = 50; 6 až < 12 let; ≥ 25 kg)

Průměrný věk pacientů v kohortě 2 byl 10 let (rozmezí: 6 až 11) a průměrná výchozí tělesná hmotnost 31,9 kg (rozmezí: 25 až 69), 54 % byly dívky, 22 % byli Asijci a 72 % černoši. Ve výchozím stavu byl medián počtu CD4+ buněk 898 buněk/mm³ (rozmezí: 390 až 1991) a medián hodnoty CD4+% dosahoval 37 % (rozmezí: 19 % až 53 %).

Po převedení na B/F/TAF zůstalo ve 48. týdnu 98 % (49/50) pacientů v kohortě 2 suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml). Ve 48. týdnu byla průměrná změna oproti výchozímu počtu CD4+ buněk

-40 buněk/mm³. Žádný pacient nebyl způsobilý pro analýzu rezistence do 48. týdne.

Kohorta 3: Virologicky suprimované děti (n = 22; ≥ 2 roky; ≥ 14 kg až < 25 kg)

Průměrný věk pacientů v kohortě 3 byl 5 let (rozmezí: 3 až 9) a průměrná výchozí tělesná hmotnost 18,8 kg (rozmezí: 14 až 24), 50 % byly dívky, 23 % byli Asijci a 73 % černoši. Ve výchozím stavu byl medián počtu CD4+ buněk 962 buněk/mm³ (rozmezí: 365 až 1986) a medián CD4+% dosahoval 32 % (rozmezí: 24 % až 46 %).

Po převedení na B/F/TAF zůstalo ve 24. týdnu 91 % (20/22) pacientů v kohortě 3 suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml). Ve 24. týdnu byla průměrná změna vůči výchozímu počtu CD4+ buněk - 126 buněk/mm³ a průměrná změna CD4+ % oproti výchozímu stavu do 24. týdne byla 0,2 % (rozmezí:

-7,7 % až 7,5 %). Žádný pacient nebyl způsobilý pro analýzu rezistence do 24. týdne.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Biktarvy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce lidským HIV-1 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Absorpce

Biktegravir je absorbován po perorálním podání s maximálními plazmatickými koncentracemi přibližně 2,0–4,0 hodiny po podání B/F/TAF. Podání B/F/TAF se středně tučným (~600 kcal, 27 % tuku) nebo vysoce tučným (~800 kcal, 50 % tuku) jídlem vedlo ke zvýšení AUC biktegraviru (24 %) v porovnání s podmínkami nalačno. Tato mírná změna není považována za klinicky významnou a B/F/TAF lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Po perorálním podání B/F/TAF s jídlem nebo bez jídla dospělým osobám infikovaným HIV-1 byly průměrné (CV%) farmakokinetické parametry více dávek biktegraviru C^max = 6,15 µg /ml (22,9 %), AUC^tau = 102 µg•h/ml (26,9 %) a C^min = 2,61 µg/ml (35,2 %).

Po perorálním podání je emtricitabin rychle a rozsáhle absorbován, přičemž maximální plazmatické koncentrace jsou dosahovány za 1,5–2,0 hodiny po podání B/F/TAF. Průměrná absolutní biologická dostupnost emtricitabinu z 200mg tvrdých tobolek byla 93 %. Pokud byl emtricitabin podáván spolu

s jídlem, systémová expozice emtricitabinu nebyla ovlivněna a B/F/TAF lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Po perorálním podání B/F/TAF s jídlem nebo bez jídla dospělým osobám infikovaným HIV-1 byly průměrné (CV%) farmakokinetické parametry více dávek emtricitabinu C^max = 2,13 µg/ml (34,7 %), AUC^tau = 12,3 µg•h/ml (29,2 %) a C^min = 0,096 µg/ml (37,4 %).

Po perorálním podání je tenofovir-alafenamid rychle absorbován, přičemž maximální plazmatické koncentrace jsou dosahovány za 0,5–2,0 hodiny po podání B/F/TAF. Podání tenofovir-alafenamidu se středně tučným (~600 kcal, 27 % tuku) a vysoce tučným (~800 kcal, 50 % tuku) jídlem vedlo ke zvýšení AUC^last o 48 % a 63 % v porovnání s podmínkami nalačno. Tyto mírné změny nejsou považovány za klinicky významné a B/F/TAF lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Po perorálním podání B/F/TAF s jídlem nebo bez jídla dospělým osobám infikovaným HIV-1 byly průměrné (CV%) farmakokinetické parametry více dávek tenofovir-alafenamidu C^max = 0,121 µg/ml (15,4 %), a AUC^tau = 0,142 µg•h/ml (17,3 %).

Distribuce

Vazba biktegraviru na proteiny lidské plazmy in vitro byla > 99 % (volná frakce ~0,25 %). Poměr koncentrací biktegraviru v lidské krvi ke koncentracím v plazmě in vitro byl 0,64.

Vazba emtricitabinu na lidské proteiny plazmy byla in vitro < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí 0,02 až 200 µg/ml. Při maximální koncentraci v plazmě byl průměrný poměr koncentrací emtricitabinu v plazmě ku koncentracím v krvi ~ 1,0 a průměrný poměr koncentrací emtricitabinu ve spermatu ku koncentracím v plazmě byl ~ 4,0.

Vazba tenofoviru na lidské plazmatické proteiny in vitro < 0,7 % a je nezávislá na koncentraci

v rozmezí 0,01–25 µg/ml. U vzorků získaných během klinických studií byla ex vivo vazba tenofovir-

alafenamidu na proteiny lidské plazmy přibližně 80 %. Biotransformace

Metabolismus je hlavní cestou vylučování biktegraviru u lidí. Studie fenotypování in vitro ukázaly, že biktegravir je primárně metabolizován enzymy CYP3A a UGT1A1. Po perorálním podání jednorázové dávky [¹⁴C]-biktegraviru ~60 % dávky ze stolice obsahovalo nezměněnou mateřskou látku, desfluoro-hydroxy- BIC-cystein-konjugát a další méně významné oxidační metabolity. Třicet pět procent dávky se objevilo v moči a sestávalo primárně z glukuronidu biktegraviru a dalších méně významných oxidačních metabolitů a jejích konjugátů fáze II. Renální clearance nezměněné mateřské látky byla minimální.

Po podání [¹⁴C]-emtricitabinu se celá dávka emtricitabinu vyloučila močí (~86 %) a stolicí (~14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři možné metabolity. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3'sulfoxid diastereoisomer (~9 % dávky), a konjugaci s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2'O glukuronid (~4 % dávky). Žádné jiné metabolity nebyly identifikovatelné.

Metabolismus je hlavní cestou eliminace tenofovir-alafenamidu u lidí a podléhá mu > 80 % perorální dávky. Studie in vitro prokázaly, že tenofovir-alafenamid je metabolizován na tenofovir (hlavní metabolit) katepsinem A v PBMC (zahrnujících lymfocyty a další cílové buňky HIV) a makrofázích; a karboxylesterázou-1 v hepatocytech. In vivo je tenofovir-alafenamid hydrolyzován v buňkách na tenofovir (hlavní metabolit), který je fosforylován na aktivní metabolit tenofovir-difosfát.

V klinických studiích u lidí vedla perorální dávka 25 mg tenofovir-alafenamidu k > 4násobně vyšším koncentracím tenofovir-difosfátu v PBMC a o > 90 % nižším koncentracím tenofoviru v plazmě

v porovnání s perorální dávkou 245 mg tenofovir-disoproxilu. Eliminace

Biktegravir je primárně eliminován metabolizací v játrech. Renální exkrece intaktního biktegraviru je

méně významná cesta (~1 % dávky). Poločas biktegraviru v plazmě byl 17,3 hodiny.

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Poločas

emtricitabinu v plazmě byl přibližně 10 hodin.

Tenofovir-alafenamid je eliminován po metabolizaci na tenofovir. Tenofovir-alafenamid a tenofovir mají medián poločasu v plazmě 0,51, resp. 32,37 hodin. Tenofovir je eliminován ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Renální exkrece intaktního tenofovir-alafenamidu je vedlejší cesta metabolismu s méně než 1 % dávky eliminované v moči.

Linearita

Farmakokinetika více dávek biktegraviru je úměrná dávce v rozmezí dávky 25 až 100 mg. Farmakokinetika více dávek emtricitabinu je úměrná dávce v rozmezí dávky 25 až 200 mg. Expozice tenofovir-alafenamidu jsou úměrné dávce v rozmezí dávky 8 mg až 125 mg.

Další zvláštní populace pacientů

Porucha funkce jater

Nebyly pozorovány klinicky významné změny ve farmakokinetice biktegraviru u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater, nicméně emtricitabin není významně metabolizován jaterními enzymy, takže vliv poruchy funkce jater by měl být omezený. Nebyly pozorovány klinicky významné změny ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu nebo jeho metabolitu tenofoviru u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin:

Těžká porucha funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu ≥ 15 a < 30 ml/min)

Ve studiích fáze I nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice biktegraviru, tenofovir-alafenamidu nebo tenofoviru mezi zdravými jedinci a pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná CrCl ≥ 15 a < 30 ml/min). V separátní studii fáze I hodnotící samotný emtricitabin byla průměrná systémová expozice emtricitabinu vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) než u pacientů s normální funkcí ledvin (11,8 µg•h/ml).

Bezpečnost přípravku Biktarvy nebyla stanovena u pacientů s odhadovanou clearance kreatininu ≥ 15 ml/min a < 30 ml/min.

Terminální stadium onemocnění ledvin (odhadovaná clearance kreatininu < 15 ml/min)

Expozice emtricitabinu a tenofoviru u 12 pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (odhadovaná CrCl < 15 ml/min) léčených chronickou hemodialýzou, kteří ve studii GS-US-292-1825 dostávali emtricitabin/tenofovir-alafenamid v kombinaci s elvitegravirem/kobicistatem v tabletách

s fixní kombinací dávek, byly významně vyšší, než u pacientů s normální funkcí ledvin. U pacientů

v terminálním stadiu onemocnění ledvin léčených chronickou hemodialýzou nebyly v porovnání

s pacienty s normální funkcí ledvin pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu. V pokračovací fázi studie GS-US-292-1825 byla u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin léčených přípravkem Biktarvy zjištěna nižší C^min biktegraviru v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, ale tento rozdíl nebyl považován za klinicky významný. V této studii nebyly u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin léčených chronickou hemodialýzou zjištěny žádné další nežádoucí účinky (viz bod 4.8).

Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o biktegraviru, emtricitabinu či

tenofovir-alafenamidu u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (odhadovaná

CrCl < 15 ml/min) neléčených chronickou hemodialýzou. U těchto pacientů nebyla bezpečnost přípravku Biktarvy stanovena.

Věk, pohlaví a rasa

Farmakokinetika biktegraviru, emtricitabinu a tenofoviru nebyla dostatečně vyhodnocena u starších pacientů (≥ 65 let). Analýzy populace pomocí sdružených farmakokinetických údajů z klinických studií dospělých neidentifikovaly u expozic biktegraviru, emtricitabinu nebo tenofovir-alafenamidu žádné klinicky významné rozdíly z důvodu věku, pohlaví nebo rasy.

Pediatrická populace

Průměrná C^max biktegraviru a expozice emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu (AUC a/nebo C^max) dosažené u 50 dětí ve věku od 6 do < 12 let (≥ 25 kg), které dostávaly dávku 50 mg/200 mg/25 mg B/F/TAF, a u 22 dětí ve věku ≥ 2 let (≥ 14 až < 25 kg), které dostávaly dávku 30 mg/120 mg/15 mg B/F/TAF, byla ve studii GS-US-380-1474 obecně vyšší než expozice u dospělých. Expozice biktegraviru, emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu a tenofoviru u dětí, dospívajících a dospělých jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Expozice biktegraviru, emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu a tenofoviru u dětí, dospívajících a dospělých

BIC = biktegravir; FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir

N/A = neaplikuje se; %CV = variační koeficient v procentech Data jsou uvedena jako průměr (%CV).

1. Intenzivní FK údaje ze studie GS-US-380-1474

2. Intenzivní FK údaje ze studií GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 pro expozice BIC, FTC a TAF FK a FK údaje o populaci ze studií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 pro expozice TFV FK

3. n = 11

4. n = 24

5. n = 22

6. n = 23

7. n = 75

8. n = 74

9. n = 841

Těhotenství

Plazmatické expozice biktegraviru, emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu byly během těhotenství v porovnání s expozicemi během poporodního období nižší, zatímco expozice během poporodního období byly obecně vyšší než u netěhotných dospělých žen (tabulka 6). Expozice byly obecně podobné mezi druhým a třetím trimestrem těhotenství; expozice v 6. a 12. týdnu po porodu byly také obecně podobné. Na základě vztahu expozice-odpověď u biktegraviru, emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu nebyly změny expozice během těhotenství považovány za klinicky relevantní; u těhotných pacientek se však doporučují určité úpravy dávkování současně podávaných perorálních léčivých přípravků nebo doplňků stravy obsahujících polyvalentní kationty (viz bod 4.5).

Tabulka 6: FK parametry biktegraviru, emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu v ustáleném stavu u virologicky suprimovaných těhotných žen infikovaných virem HIV ve třetím trimestru a v 12. týdnu po porodu v porovnání s historickými údaji u netěhotných dospělých žen s virem HIV-1

CV = variační koeficient; NA = neuplatňuje se

1. Vypočteno korekcí odhadů individuální AUCtau podle % nevázané frakce.

2. Z populační FK analýzy ve studiích 1489, 1490, 1844 a 1878; n = 1193.

3. Z analýzy intenzivní FK ve studiích 1489, 1490, 1844 a 1878; n = 77.

4. Z populační FK analýzy ve studiích 1489 a 1490; n = 486.

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza (E 460) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol (E 203) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (E 1521) Mastek (E 553b)

Červený oxid železitý (E 172)

Černý oxid železitý (E 172)

Neuplatňuje se.

3 roky

Lahvička

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. Nepoužívejte, pokud je uzávěr garantující neporušenost obalu na uzávěru lahvičky poškozený nebo chybí.

Blistr

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Nepoužívejte, pokud je fólie

blistru porušená nebo protržená.

K dispozici jsou následující varianty balení:

Lahvička

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tablety a Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tablety jsou baleny v bílé lahvičce z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem se závitem, s indukční hliníkovou těsnicí vložkou obsahující 30 potahovaných tablet. Každá lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel a polyesterovou vatu.

• Krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami.

• Krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.

  Blistr

  Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg: blistry vyrobené z polyvinylchloridové/polyethylenové/polychlorotrifluoroethylenové (PVC/PE/PCTFE) fólie uzavřené krycím materiálem z hliníkové fólie a opatřené molekulárním vysoušecím sítem v každé dutině blistru.

• Krabička obsahující 30 potahovaných tablet (4 blistry obsahující 7 potahovaných tablet a 1 blistr obsahující 2 potahované tablety).

• Krabička obsahující 90 (3 blistrová balení po 30) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.