TRODELVY 200MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, jiné

monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01FX17. Mechanismus účinku

Sacituzumab govitekan se váže na nádorové buňky exprimující protein Trop-2 a je internalizován následným uvolňováním SN-38 z hydrolyzovatelného linkeru. SN-38 interaguje s topoizomerázou I a brání opakované ligaci jednořetězcových zlomů vyvolaných topoizomerázou I. Výsledné poškození DNA vede k apoptóze a buněčné smrti.

Klinická účinnost a bezpečnost

Triple-negativní karcinom prsu (TNBC)

V kombinaci s pembrolizumabem u dříve neléčeného, neresekovatelného, lokálně pokročilého nebo metastazujícího TNBC, u kterého nádory exprimují PD-L1 (ASCENT-04)

Účinnost sacituzumabu govitekanu v kombinaci s pembrolizumabem byla hodnocena v multicentrické, otevřené, randomizované studii (ASCENT-04) prováděné u 443 pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím TNBC, kteří dříve nepodstoupili systémovou léčbu pokročilého onemocnění a jejichž nádory při screeningu exprimují PD-L1 (definované jako nádory se skóre

CPS ≥ 10 při použití testu PD-L1 IHC 22C3). Pacienti mohli v časném stadiu TNBC podstoupit chemoterapii s inhibitorem PD-1 nebo PD-L1 či bez něj a/nebo radioterapii, avšak mezi ukončením kurativní systémové léčby karcinomu prsu nebo operací (podle toho, co nastalo později) a první lokální či vzdálenou rekurencí muselo uplynout nejméně 6 měsíců. Předchozí léčba inhibitory topoizomerázy 1 nebo konjugáty protilátka-léčivo obsahujícími inhibitor topoizomerázy nebyla povolena.

Vyloučeni byli pacienti, kteří do 6 měsíců před zařazením prodělali aktivní chronické zánětlivé onemocnění střev nebo gastrointestinální (GI) perforaci nebo kteří trpí aktivní závažnou infekcí vyžadující systémovou antimikrobiální léčbu.

Randomizace byla stratifikována podle intervalu bez léčby (de novo onemocnění oproti rekurenci do 6 až 12 měsíců od ukončení léčby v kurativním záměru oproti rekurenci > 12 měsíců po ukončení léčby v kurativním záměru), podle geografického regionu (Spojené státy / Kanada / západní Evropa versus zbytek světa) a podle předchozí expozice inhibitoru PD-1 či PD-L1 (ano versus ne).

Pacienti byli randomizováni (1 : 1), aby dostávali:

• sacituzumab govitekan v dávce 10 mg/kg ve formě intravenózní (IV) infuze 1. den a 8. den 21denního léčebného cyklu a pembrolizumab v dávce 200 mg 1. den 21denního léčebného cyklu. Pembrolizumab byl podáván maximálně 35 cyklů (přibližně 24 měsíců).

• pembrolizumab v dávce 200 mg 1. den 21denního léčebného cyklu v kombinaci s nab-paklitaxelem v dávce 100 mg/m² 1. den, 8. den a 15. den každých 28 dní, nebo s paklitaxelem v dávce 90 mg/m² 1. den, 8. den a 15. den každých 28 dní, nebo gemcitabinem

  v dávce 1 000 mg/m² a karboplatinou v dávce AUC 2 mg/ml/min 1. den a 8. den každých

  21 dní. Pembrolizumab byl podáván maximálně 35 cyklů (přibližně 24 měsíců).

  Pacienti byli léčeni do progrese onemocnění potvrzené zaslepenou nezávislou centralizovanou kontrolní skupinou radiologů (BICR), nepřijatelné toxicity, úmrtí, nebo stažení souhlasu. Zobrazovací vyšetření nádoru se provádělo prvních 18 měsíců každých 8 týdnů a poté každých 12 týdnů. Po radiografickém potvrzení objektivní progrese onemocnění podle BICR a ukončení hodnocené léčby mohli být pacienti, kteří byli randomizováni do skupiny s léčbou dle uvážení lékaře (TPC) a

  pembrolizumabem, zařazeni do překřížení této studie, aby dostávali sacituzumab govitekan

  v monoterapii.

  Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) hodnoceno podle BICR dle RECIST v1.1. Dalšími cílovými parametry účinnosti byly celkové přežití (OS) a míra objektivní odpovědi (ORR).

  Medián věku pacientů ve studované populaci byl 55 let (rozmezí: 23–88 let) a 26 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo více. Všichni pacienti byly ženy (100 %). Většina pacientů byli běloši (58 %) a Asijci (24 %), 6 % byli američtí Indiáni nebo původní obyvatelé Aljašky, 5 % byli černoši a 3 % byli jiné rasy. U 34 % pacientů se při screeningu jednalo o de novo metastazující onemocnění, u 18 % pacientů o rekurenci do 6 až 12 měsíců od ukončení léčby v kurativním záměru a u 48 % pacientů o rekurenci

  > 12 měsíců od ukončení léčby v kurativním záměru. Předcházející léčbu inhibitorem PD-1 nebo PD-L1 dostalo jedna celá čtyři procenta (1,4 %) pacientů. Při zařazení do studie měli všichni pacienti stav výkonnosti podle ECOG 0 (70 %) nebo 1 (30 %), 36 % pacientů ještě neprošlo menopauzou a 64 % již prošlo menopauzou. Většina pacientů (95 %) měla při screeningu metastazující onemocnění; mozkové metastázy byly pozorovány u 3 % pacientů. Analýza mutačního stavu BRCA celoexomovým sekvenováním byla k dispozici u 75 % účastníků, přičemž 21 % účastníků mělo nádory s mutací

  v BRCA1 nebo BRCA2.

  Sacituzumab govitekan v kombinaci s pembrolizumabem prokázal statisticky významné zlepšení PFS oproti TPC v kombinaci s pembrolizumabem podle BICR. Na základě průběžné analýzy OS měli pacienti medián doby následného sledování 22,5 měsíce. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 4, na obrázku 1 a obrázku 2.

  Tabulka 4. Cílové parametry účinnosti (ASCENT-04)

  	Sacituzumab govitekanv dávce 10 mg/kg v kombinaci s pembrolizumabemn = 221	TPC v kombinaci s pembrolizumabemn = 222
  Doba přežití bez progrese podle BICR1
  Počet (%) pacientů s příhodami	109 (49 %)	140 (63 %)
  Medián PFS v měsících (95% CI)	11,2 (9,3; 16,7)	7,8 (7,3; 9,3)
  Poměr rizik (95% CI)2	0,65 (0,51; 0,84)
  p-hodnota3	0,0009
  Míra objektivní odpovědi podle BICR1
  ORR, (95% CI)4	60 % (53; 66)	53 % (46; 60)
  Celkové přežití5
  Počet (%) pacientů s příhodami	97 (43,9 %)	106 (47,7 %)
  Medián OS v měsících (95% CI)	31,21 (25,56; NR)	28,39 (24,44; NR)
  Poměr rizik (95% CI)2	0,915 (0,694; 1,206)

  1. Na základě primární analýzy PFS (ukončení sběru dat 3. března 2025) s mediánem doby následného sledování 14 měsíců

  2. Poměr rizik na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik

  3. Stratifikovaný log-rank test upravený o faktory stratifikace: interval bez léčby (de novo onemocnění vs. rekurence do 6 až 12 měsíců vs. rekurence > 12 měsíců po ukončení léčby v kurativním záměru) a podle geografického regionu (USA / Kanada / západní Evropa vs. zbytek světa)

  4. Na základě dvoustranného 95% CI vypočítaného pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody

  5. Na základě průběžné analýzy OS (ukončení sběru dat 16. února 2026)

  BICR = zaslepená nezávislá centralizovaná kontrolní skupina radiologů; CI = interval spolehlivosti NR = nebylo dosaženo

  TPC = nab-paklitaxel, paklitaxel nebo gemcitabin

  TRODELVY + pembrolizumab TPC + pembrolizumab

  Počet ohrožených pacientů

Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)

Obrázek 1: Přežití bez progrese podle BICR ve studii ASCENT-04

Pravděpodobnost celkového přežití (%)

Obrázek 2: Celkové přežití ve studii ASCENT-04

TRODELVY + pembrolizumab TPC + pembrolizumab

Dříve neléčený, neresekovatelný, lokálně pokročilý nebo metastazující TNBC u pacientů, kteří nejsou

kandidáty na léčbu inhibitory PD-1/PD-L1 (ASCENT-03)

Účinnost sacituzumabu govitekanu byla hodnocena v multicentrické, otevřené, randomizované studii (ASCENT-03) prováděné u 558 pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím triple-negativním karcinomem prsu (mTNBC), kteří dříve nepodstoupili systémovou léčbu pokročilého onemocnění a nebyli vhodnými kandidáty na léčbu inhibitory PD-1 nebo PD-L1. Do studie byli zařazeni pacienti s nádory negativními na PD-L1 (definovanými jako nádory se skóre CPS < 10 při použití testu IHC 22C3) a pacienti s nádory pozitivními na PD-L1 (definovanými jako nádory se skóre CPS ≥ 10 při použití testu IHC 22C3), pokud dostávali inhibitor PD-1 nebo PD-L1

v rámci (neo)adjuvantní léčby nebo pokud měli komorbidity znemožňující léčbu inhibitory PD-1 nebo PD-L1.

Pacienti mohli v časném stadiu TNBC podstoupit chemoterapii s inhibitorem PD-1 nebo PD-L1 či bez něj a/nebo radioterapii, avšak mezi ukončením systémové (neo)adjuvantní léčby karcinomu prsu nebo operací (podle toho, co nastalo později) a první lokální či vzdálenou rekurencí muselo uplynout nejméně 6 měsíců. Předchozí léčba inhibitory topoizomerázy 1 nebo konjugáty protilátka-léčivo obsahujícími inhibitor topoizomerázy nebyla povolena.

Pacienti byli randomizováni (1:1), aby dostávali sacituzumab govitekan v dávce 10 mg/kg ve formě intravenózní infuze 1. den a 8. den 21denního léčebného cyklu (n = 279), nebo léčbu dle výběru lékaře (Treatment Physician‘s Choice, TPC) (n = 279). TPC byla stanovena zkoušejícím před randomizací

z jednoho z následujících režimů: gemcitabin a karboplatina, paklitaxel nebo nab-paklitaxel. Randomizace byla stratifikována dle: de novo onemocnění oproti rekurenci do 6 až 12 měsíců od ukončení léčby v kurativním záměru oproti rekurenci > 12 měsíců po ukončení léčby v kurativním záměru, a podle geografického regionu (Spojené státy, Kanada, západní Evropa versus zbytek světa).

Pacienti byli léčeni do progrese onemocnění potvrzené BICR, nepřijatelné toxicity, úmrtí, nebo stažení souhlasu. Zobrazovací vyšetření nádoru se provádělo v prvním roce každých 6 týdnů a poté každých 12 týdnů. Po potvrzení objektivní progrese onemocnění podle BICR a ukončení hodnocené léčby mohli pacienti, kteří byli randomizováni do skupiny s chemoterapií TPC, ve fázi překřížení této studie v případě splnění kritérií dostat sacituzumab govitekan poskytovaný v rámci studie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) hodnoceno podle BICR dle RECIST v1.1. Dalšími cílovými parametry účinnosti byly celkové přežití (OS) a míra objektivní odpovědi (ORR) podle BICR.

Medián věku studované populace byl 55 let (rozmezí: 23–86 let) a 26 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo více; 99,5 % pacientů byly ženy. Většina pacientů byli běloši (64 %); 23 % byli Asijci, 3 % byli černoši a 4 % byli jiné rasy. U 31 % pacientů se jednalo o de novo onemocnění, u 21 % pacientů

o rekurenci s bezpříznakovým intervalem (disease-free interval, DFI) 6 až 12 měsíců a u 48 % pacientů s DFI > 12 měsíců. Devadesát devět a půl procenta (99,5 %) zařazených pacientů mělo nádory, které byly PD-L1 negativní, a 0,5 % pacientů mělo nádory, které byly PD-L1 pozitivní. Při zařazení do studie měli všichni pacienti stav výkonnosti podle ECOG 0 (66 %) nebo 1 (34 %). Většina pacientů (97,8 %) měla při screeningu metastazující onemocnění; mozkové metastázy byly pozorovány u 5 % pacientů. Mutační stav BRCA1/BRCA2 byl znám u 76 % účastníků, z nichž 18 % testovaných účastníků studie bylo pozitivních na mutační stav BRCA.

Sacituzumab govitekan prokázal statisticky významné zlepšení PFS oproti TPC podle BICR. Na základě první průběžné analýzy OS měli pacienti medián doby následného sledování 17,7 měsíce. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5, na obrázku 3 a obrázku 4.

Tabulka 5. Cílové parametry účinnosti (ASCENT-03)

1. Na základě primární analýzy PFS (ukončení sběru dat 2. dubna 2025) s mediánem doby následného sledování 13,2 měsíce.

2. Poměr rizik s 95% CI na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik, upraveného o faktory stratifikace při randomizaci: stratifikace podle typu onemocnění (de novo onemocnění vs. rekurence do 6 až 12 měsíců vs. rekurence > 12 měsíců po ukončení léčby v kurativním režimu) a podle geografického regionu (USA / Kanada / západní Evropa vs. zbytek světa).

3. Oboustranná p-hodnota založená na log-rank testu upravená o stratifikační faktory randomizace: stratifikace podle typu

onemocnění (de novo onemocnění vs. rekurence do 6 až 12 měsíců vs. rekurence > 12 měsíců po ukončení léčby

v kurativním režimu) a podle geografického regionu (USA / Kanada / západní Evropa vs. zbytek světa).

4. 95% CI je vypočítán pomocí Clopperovy-Pearsonovy exaktní metody.

5. Na základě první průběžné analýzy OS (ukončení sběru dat 27. října 2025) s mediánem doby následného sledování

17,7 měsíce.

BICR = zaslepená nezávislá centralizovaná kontrolní skupina radiologů; CI = interval spolehlivosti

TPC = gemcitabin a karboplatina, paklitaxel, nebo nab-paklitaxel

Obrázek 3: Přežití bez progrese podle BICR ve studii ASCENT-03 (ukončení sběru dat 2. dubna

Trodelvy

TPC

2025)

Pravděpodobnost celkového přežití (%)

Obrázek 4: Celkové přežití ve studii ASCENT-03 (ukončení sběru dat 27. října 2025)

Počet ohrožených pacientů

Neresekovatelný nebo metastazující triple-negativní karcinom prsu (ASCENT)

Účinnost a bezpečnost sacituzumabu govitekanu byly hodnoceny v mezinárodní, multicentrické, otevřené, randomizované studii 3. fáze ASCENT (IMMU-132-05) prováděné u 529 pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím TNBC, u nichž došlo k relapsu po nejméně dvou předchozích chemoterapiích (bez horního limitu) karcinomu prsu. Dřívější adjuvantní nebo neodajuvantní terapie podávaná kvůli onemocnění s menším rozsahem byla kvalifikována jako jeden z vyžadovaných předchozích režimů, pokud došlo k rekurenci lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění do 12 měsíců od ukončení této chemoterapie. Všichni pacienti předtím podstoupili léčbu taxanem buď pro adjuvantní, neoadjuvantní nebo pokročilé stadium za předpokladu, že neměli kontraindikaci nebo se u nich neprokázala intolerance k taxanům. Jako jedna ze dvou předchozích chemoterapií u pacientů s dokumentovanou mutací zárodečné linie BRCA1/BRCA2 byly povoleny inhibitory poly-ADP ribóza-polymerázy (PARP).

Pacienti byli randomizováni (1:1), aby dostávali sacituzumab govitekan v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti jako intravenózní infuzi v den 1 a den 8 21denního léčebného cyklu, nebo TPC, která byla dávkována na základě plochy povrchu těla a podle údajů o přípravku. TPC byla stanovena zkoušejícím před randomizací z jednoho z následujících monoterapeutických režimů: eribulin (n = 139), kapecitabin (n = 33), gemcitabin (n = 38) nebo vinorelbin (kromě toho, kdy pacient měl neuropatii

≥ stupně 2, n = 52). Způsobilí byli pacienti se stabilními metastázami v mozku (předléčení, neprogredující, bez léčivých přípravků proti epileptickým záchvatům a na stabilní dávce kortikosteroidu po dobu alespoň 2 týdnů). Magnetická rezonance (MRI) pro zjištění mozkových metastáz byla vyžadována pouze u pacientů s prokázanými mozkovými metastázami či s podezřením na ně. Byli vyloučeni pacienti s prokázanou Gilbertovou chorobou, pouze kostními metastázami, nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu nebo kongestivním srdečním selháním v anamnéze, aktivním chronickým zánětlivým střevním onemocněním nebo gastrointestinální perforací, infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní infekcí hepatitidy B nebo C, živou vakcínou podanou během posledních 30 dnů, nebo kteří dříve byli léčeni irinotekanem.

Pacienti byli léčeni do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS u pacientů bez mozkových metastáz ve výchozím stavu (tj. BMNeg) podle měření BICR skupinou radiologů využívajících kritéria RECIST v1.1. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS podle BICR pro celkovou populaci včetně všech pacientů s

mozkovými metastázami a bez nich, celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi (ORR) a dobu trvání odpovědi (DOR).

Primární analýza zahrnovala 235 BMNeg pacientů ve skupině se sacituzumabem govitekanem a

233 BMNeg pacientů ve skupině TPC. Analýza celkové populace zahrnovala 267 pacientů ve skupině

se sacituzumabem govitekanem a 262 pacientů ve skupině TPC.

Demografické a výchozí charakteristiky celkové populace (n = 529) byly: medián věku 54 let (rozmezí: 27–82 let) a 81 % < 65 let, 99,6 % ženy; 79 % běloši, 12 % černoši, medián počtu předchozích systémových terapií byl 4; 69 % již dříve absolvovalo 2 až 3 předchozí chemoterapie; 31 % již dříve podstoupilo >3 předchozí chemoterapie; 42 % mělo jaterní metastázy; 12 %

v současnosti nebo v anamnéze mělo mozkové metastázy. Celkem 8 % bylo pozitivních na mutační stav BRCA1/BRCA2, stav BRCA byl zjištěn pro 339 pacientů. Při zařazení do studie měli všichni pacienti stav výkonnosti podle ECOG 0 (43 %) nebo 1 (57 %). Medián doby od diagnózy stadia 4 do zařazení do studie byl 16,2 měsíců (rozmezí: -0,4 až 202,9 měsíců). Nejčastějšími předchozími chemoterapiemi byl cyklofosfamid (83 %), antracyklin (83 %) včetně doxorubicinu (53 %), paklitaxel (78 %), karboplatina (65 %), kapecitabin (67 %), gemcitabin (36 %), docetaxel (35 %) a eribulin

(33 %). Předchozí terapii PD-1 nebo PD-L1 absolvovalo celkem 29 % pacientů. Třináct procent pacientů ve skupině sacituzumabu govitekanu v celkové populaci podstoupilo pouze 1 předchozí linii systémové terapie při léčbě metastazujícího onemocnění.

Výsledky účinnosti v populaci BMNeg prokázaly statisticky významné zlepšení u sacituzumabu govitekanu vůči TPC u PFS a OS s poměry rizik (HR) 0,41 (n = 468; 95% CI: 0,32; 0,52; p-hodnota:

< 0,0001), resp. 0,48 (n = 468; 95% CI: 0,38; 0,59; p-hodnota: <0,0001). Medián PFS byl 5,6 měsíce oproti 1,7 měsíce; medián OS byl 12,1 měsíce oproti 6,7 měsíce u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem, resp. TPC.

Výsledky účinnosti v celkové populaci byly ve shodě s populací BMNeg a jsou shrnuty v tabulce 6, v předem specifikované finální analýze (uzávěrka dat 11. března 2020).

Tabulka 6: Cílové parametry účinnosti (celková populace) – předem specifikovaná finální analýza (ASCENT)

1. PFS je definována jako doba ode dne randomizace do dne první radiologické progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny podle toho, co nastane jako první.

2. Stratifikovaný log-rank test upravený podle stratifikačních faktorů: počet předchozích chemoterapií, přítomnost prokázaných mozkových metastáz při zařazení do studie a region.

3. Založeno na Cochranově-Mantelově-Haenszelově testu. CI = Interval spolehlivosti

V aktualizované analýze účinnosti (konečné uzamčení databáze 25. února 2021) byly výsledky

v souladu s předem specifikovanou finální analýzou. Medián PFS podle BICR byl 4,8 měsíce oproti 1,7 měsíce u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem, resp. TPC (HR 0,41, 95% CI: 0,33; 0,52). Medián OS byl 11,8 měsíce oproti 6,9 měsíce (HR 0,51; 95% CI: 0,42; 0,63). Kaplanovy-Meierovy křivky pro aktualizované PFS podle BICR a OS jsou uvedeny na obrázcích 5 a 6.

Trodelvy TPC

Cenzorováno

Obrázek 5: Přežití bez progrese (celková populace; konečné uzamčení databáze k 25. únoru 2021) podle BICR ve studii ASCENT

Trodelvy TPC

Cenzorováno

Obrázek 6: Celkové přežití (celková populace; konečné uzamčení databáze k 25. únoru 2021) ve studii ASCENT

Analýza podskupin

V analýzách podskupin byla zlepšení PFS a OS u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem v porovnání s TPC konzistentní v podskupinách pacientů bez ohledu na věk, rasu, stav BRCA, celkový počet předchozích systémových terapií (2 a > 2, 2–3 a > 3) a při léčbě metastazujícího onemocnění (1 a > 1), předchozí léčbu antracyklinem nebo PDL1 a jaterní metastázy.

Mozkové metastázy

Explorační analýza PFS a OS u pacientů s dříve léčenými, stabilními mozkovými metastázami prokázala stratifikovaný HR 0,65 (n = 61; 95% CI: 0,35; 1,22), resp. 0,87 (n = 61; 95% CI: 0,47; 1,63). Medián PFS byl 2,8 měsíce oproti 1,6 měsíce; medián OS byl 6,8 měsíců oproti 7,5 měsíce u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem, resp. TPC.

Exprese Trop-2

Byly provedeny další analýzy podskupin s cílem vyhodnotit účinnost podle úrovně nádorové exprese Trop-2 a výsledky byly shodné v rámci různých použitých metod hodnocení. U pacientů s nízkými hladinami Trop-2 za využití membránového H-skóre podle kvartilů byl prokázán přínos sacituzumabu govitekanu vůči TPC jak u PFS (HR 0,64, 95% CI: 0,37; 1,11), tak OS (HR 0,71, 95% CI: 0,42; 1,21).

HR pozitivní, HER2-negativní karcinom prsu

Neresekovatelný nebo metastazující HR pozitivní / HER2 negativní karcinom prsu (TROPiCS-02)

Účinnost sacituzumabu govitekanu byla hodnocena v multicentrické, otevřené, randomizované studii TROPiCS-02 (IMMU-132-09) provedené u 543 pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím HR-pozitivním, HER2-negativním (IHC 0, IHC 1 + nebo IHC 2+/ISH-) karcinomem prsu s progresí onemocnění po následujících léčebných režimech v jakékoli fázi onemocnění: inhibitor CDK 4/6, hormonální terapie a taxan; pacienti podstoupili alespoň dvě předchozí chemoterapie pro metastazující onemocnění (z nichž jedna mohla být podána v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě, pokud došlo k progresi nebo rekurenci během 12 měsíců po dokončení chemoterapie). Pacienti pouze s kostním onemocněním, aktivním chronickým zánětlivým onemocněním střev a známou anamnézou střevní obstrukce, se známou anamnézou nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu nebo městnavého srdečního selhání nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C byli ze studie vyloučeni.

Pacienti byli randomizováni (1:1), aby dostávali sacituzumab govitekan v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti jako intravenózní infuzi ve dnech 1 a 8 21denního cyklu (n = 272) nebo TPC (n = 271). TPC byla stanovena zkoušejícím před randomizací z jednoho z následujících režimů s jedním přípravkem: eribulin (n = 130), vinorelbin (n = 63), gemcitabin (n = 56) nebo kapecitabin (n = 22). Randomizace byla stratifikována na základě předchozích chemoterapeutických režimů pro metastazující onemocnění (2 vs. 3–4), viscerálních metastáz (ano vs. ne) a hormonální terapie u metastazujícího onemocnění po dobu alespoň 6 měsíců (ano vs. ne).

Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS, hodnoceno podle BICR dle RECIST v1.1. Dalšími cílovými parametry účinnosti byly OS, ORR podle BICR a DOR podle BICR.

Medián věku studované populace byl 56 let (rozmezí: 27–86 let) a 26 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo více. Téměř všichni pacienti byly ženy (99 %). Většina pacientů byli běloši (67 %); 4 % byli černoši, 3 % Asijci a u 26 % rasa nebyla známa. Pacienti byli léčeni v mediánu 7 (rozsah: 3 až 17) předchozích systémových režimů v jakékoli fázi onemocnění a 3 (rozsah: 0 až 8) předchozích režimů systémové chemoterapie pro metastazující onemocnění. Přibližně 42 % pacientů mělo 2 předchozí režimy chemoterapie pro metastazující onemocnění ve srovnání s 58 % pacientů, kteří měli 3 až 4 předchozí režimy chemoterapie. Většina pacientů dostávala hormonální terapii pro metastazující onemocnění po dobu ≥ 6 měsíců (86 %). Pacienti měli výkonnostní stav ECOG 0 (44 %) nebo 1

(56 %). Devadesát pět procent pacientů mělo viscerální metastázy; 4,6 % pacientů mělo stabilizované, předléčené mozkové metastázy.

Sacituzumab govitekan prokázal statisticky významné zlepšení PFS podle BICR a OS oproti TPC. Zlepšení PFS podle BICR a OS bylo obecně konzistentní napříč předem specifikovanými podskupinami. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 7.

Tabulka 7. Cílové parametry účinnosti – předem specifikovaná finální analýza (studie TROPiCS-02)

1 PFS je definováno jako doba od data randomizace do data první radiologické progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve (ukončení sběru dat 3. ledna 2022).

2 Stratifikovaný log-rank test upravený podle stratifikačních faktorů: předchozí chemoterapeutické režimy pro metastazující onemocnění (2 vs. 3–4), viscerální metastázy (ano vs. ne) a hormonální terapie u metastáz po dobu alespoň 6 měsíců (ano vs. ne).

3 Na základě druhé průběžné analýzy OS (ukončení sběru dat 1. července 2022).

BICR = zaslepená nezávislá centralizovaná kontrolní skupina radiologů; CI = interval spolehlivosti

V aktualizované analýze účinnosti s mediánem doby sledování 12,8 měsíce (ukončení sběru dat 1. prosince 2022) byly výsledky v souladu s předem specifikovanou finální analýzou. Medián PFS podle BICR byl 5,5 měsíce vs. 4,0 měsíce u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem resp. TPC (HR 0,65; 95% CI: 0,53, 0,81). Medián OS byl 14,5 měsíce resp. 11,2 měsíce (HR 0,79; 95% CI: 0,65, 0,95). Kaplanovy-Meierovy křivky pro aktualizované PFS podle BICR a OS jsou uvedeny na obrázcích 7 a 8.

Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)

Obrázek 7: Přežití bez progrese podle BICR (ukončení sběru dat 1. prosince 2022) ve studii TROPiCS-02

Trodelvy TPC

Cenzurováno

Čas (měsíce)

Počet pacientů v ohrožení

Trodelvy

TPC

Trodelvy TPC

Cenzurováno

Čas (měsíce)

Počet pacientů v ohrožení

Trodelvy

TPC

Pravděpodobnost celkového přežití (%)

Obrázek 8: Celkové přežití (ukončení sběru dat 1. prosince 2022) ve studii TROPiCS-02

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se sacituzumabem govitekanem u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Sérová farmakokinetika sacituzumabu govitekanu a SN-38 byly hodnoceny u pacientů

s metastazujícím karcinomem prsu (mBC), kteří dostávali sacituzumab govitekan v dávce 10 mg/kg v monoterapii nebo v kombinaci s pembrolizumabem. Farmakokinetické parametry sacituzumabu govitekanu a volného SN-38 při podávání v monoterapii nebo v kombinaci s pembrolizumabem jsou uvedeny v tabulce 8.

Současné podávání pembrolizumabu nemělo na farmakokinetiku sacituzumabu govitekanu či SN-38 žádný vliv.

Tabulka 8: Souhrn průměrných FK parametrů (CV %) sacituzumabu govitekanu a volného SN-38

*Parametry odhadnuté na základě FK analýz populace

Cmax: maximální koncentrace v séru od 0–168 hodin po první dávce

AUC0-168: plocha pod křivkou koncentrace v séru po dobu 168 hodin po první dávce

Distribuce

Na základě farmakokinetických analýz populace byl distribuční objem sacituzumabu govitekanu v monoterapii nebo v kombinaci s pembrolizumabem v ustáleném stavu 4,79 l.

Biotransformace

Studie metabolismu se sacituzumabem govitekanem nebyly prováděny.

SN-38 (malá molekula, která je složkou sacituzumabu govitekanu) je metabolizován pomocí UGT1A1.

Eliminace

Medián poločasu eliminace (t^1/2) sacituzumabu govitekanu a volného SN-38, na základě farmakokinetických analýz populace, u pacientů, kteří dostávali sacituzumab govitekan v monoterapii nebo v kombinaci s pembrolizumabem, byl 170, resp. 21,4 hodin. Odhadovaná průměrná clearance (% CV) sacituzumabu govitekanu byla 0,129 l/h (21 %).

Zvláštní populace

Farmakokinetické analýzy u pacientů léčených sacituzumabem govitekanem neodhalily vliv věku,

rasy a lehké nebo středně těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sacituzumabu govitekanu.

Porucha funkce ledvin

Je známo, že renální eliminace přispívá k vylučování SN-38, malé molekuly, která je složkou sacituzumabu govitekanu, minimálně. Údaje o farmakokinetice sacituzumabu govitekanu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním onemocněním ledvin (CrCl <15 ml/min) nejsou k dispozici.

Porucha funkce jater

Expozice sacituzumabu govitekanu je podobná u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin

≤ ULN a AST > ULN, nebo bilirubin > 1,0 až ≤ 1,5 ULN a AST jakékoliv úrovně) jako u pacientů s

normální funkcí jater (bilirubin a AST ≤ ULN).

Údaje o expozici sacituzumabu govitekanu a volnému SN-38 u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater jsou omezené.

Monohydrát kyseliny 2-(N-morfolino)ethansulfonové (MES) Polysorbát 80 (E 433)

Dihydrát trehalózy

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou

uvedeny v bodě 6.6.

Neotevřená injekční lahvička

3 roky.

Po rekonstituci

Rekonstituovaný roztok je nutné použít okamžitě k přípravě naředěného infuzního roztoku. Pokud není roztok použit okamžitě, lze infuzní vak obsahující naředěný roztok uchovávat v chladničce (2 °C – 8 °C) nejvýše po dobu 24 hodin, chráněný před světlem.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě

6.3.

50ml injekční lahvička z bezbarvého, čirého skla třídy I s elastomerní butylovou zátkou a uzavřená hliníkovým odtrhovacím uzávěrem obsahující 200 mg sacituzumabu govitekanu.

Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.

Přípravek Trodelvy je cytotoxický léčivý přípravek. Je nutné postupovat v souladu se zvláštními

požadavky pro zacházení s přípravkem a jeho likvidaci. Rekonstituce

• Vypočítejte požadovanou dávku (mg) přípravku Trodelvy na základě tělesné hmotnosti

  pacienta.

• Pomocí sterilní injekční stříkačky aplikujte 20 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) do jedné injekční lahvičky. Výsledná koncentrace bude 10 mg/ml.

• Injekčními lahvičkami jemně kružte a nechte přípravek rozpouštět až 15 minut. Neprotřepávejte. Přípravek je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat, zda nevykazuje přítomnost částic a změnu barvy. Roztok musí být bez viditelných částic, čirý a žlutý. Pokud je roztok zakalený nebo změní barvu, nepoužívejte jej.

• Použijte okamžitě k přípravě naředěného infuzního roztoku.

  Ředění

• Vypočítejte požadovaný objem rekonstituovaného roztoku potřebný k získání příslušné dávky

  podle tělesné hmotnosti pacienta.

• Určete konečný objem infuzního roztoku k podání vhodné dávky při rozsahu koncentrace

  sacituzumabu govitekanu od 1,1 mg/ml do 3,4 mg/ml.

• Z konečného infuzního vaku natáhněte a zlikvidujte takový objem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), který je ekvivalentní požadovanému objemu rekonstituovaného roztoku.

• Natáhněte vypočítané množství rekonstituovaného roztoku z injekční lahvičky (lahviček) za použití injekční stříkačky. Veškerou nepoužitou část v injekční lahvičce (lahvičkách) zlikvidujte.

• Pomalu injikujte požadovaný objem rekonstituovaného roztoku do infuzního vaku z polyvinylchloridu, polyolefinu (polypropylenu a/nebo polyethylenu) nebo ethylenvinylacetátu, abyste minimalizovali pěnění. Obsah neprotřepávejte.

• Bude-li to nezbytné, upravte objem infuzního vaku podle potřeby injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), abyste získali koncentrace 1,1 mg/ml až 3,4 mg/ml. Je nutné používat pouze injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), protože stabilita rekonstituovaného přípravku pro jiné infuzní roztoky nebyla stanovena.

• Pokud nebude přípravek použit okamžitě, lze infuzní vak obsahující naředěný roztok uchovávat

  po dobu 24 hodin v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C, chráněný před světlem. Chraňte před mrazem. Po vyjmutí z chladničky podejte naředěný roztok při pokojové teplotě do 25 °C do 8 hodin (včetně doby infuze).

  Podání

• Přípravek Trodelvy podávejte ve formě intravenózní infuze. Infuzní vak chraňte před světlem. Infuzní vak je zapotřebí během podávání pacientovi zakrýt, dokud podání dávky nebude dokončeno. Během infuze není nezbytné zakrýt infuzní hadičky, ani používat infuzní hadičky chránící před světlem.

• Je možné použít infuzní pumpu.

• Přípravek Trodelvy nemiste ani nepodávejte jako infuzi s jinými léčivými přípravky.

• Po dokončení infuze propláchněte infuzní linku 20 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

  Likvidace

  Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

  požadavky.