INTELENCE 200MG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AG04.

Mechanismus účinku

Etravirin je NNRTI viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1). Etravirin se váže přímo na reverzní transkriptázu (RT) a blokuje RNA-dependentní a DNA-dependentní DNA polymerázovou aktivitu tím, že naruší katalytické místo enzymu.

Antivirová aktivita in vitro

Etravirin působí proti divokému typu HIV-1 v T-buňkách a primárních buňkách s mediánem hodnoty EC50 v rozpětí od 0,9 do 5,5 nM. Etravirin vykazuje účinnost proti HIV-1 skupiny M (subtypy A, B, C, D, E, F a G) s hodnotami od 0,3 do 1,7 nM a proti HIV-1 skupiny O primárních izolátů s mediánem hodnot EC50 od 11,5 to 21,7 nM. Ačkoli etravirin vykazuje in vitro účinnost proti divokým typům HIV-2 se středními hodnotami EC50 v rozmezí od 5,7 do 7,2 µM, léčba HIV-2 infekcí etravirinem se vzhledem k chybění klinických údajů nedoporučuje. Etravirin si zachovává účinnost proti kmenům HIV-1 rezistentním k nukleosidovým inhibitorům reverzní traskriptázy a/nebo inhibitorům proteázy. Navíc etravirin vykazuje násobnou změnu (FC) v EC50 ≤ 3 proti 60 % ze 6 171 klinických izolátů rezistentních k NNRTI.

Rezistence

Účinnost etravirinu ve vztahu k rezistenci k NNRTI na počátku léčby byla analyzována hlavně

u etravirinu podávaného v kombinaci s darunavirem/ritonavirem (DUET-1 a DUET-2). Potencované inhibitory proteázy jako jsou ritonavir/darunavir vykazují ve srovnání s ostatními antiretrovirovými skupinami vyšší odolnost k rezistenci.Hraniční hodnoty (breakpoints) pro sníženou účinnost

u etravirinu (> 2 mutace spojené s etravirinem na počátku léčby, viz oddíl klinických výsledků) se objevují při podání etravirinu v kombinaci s potencovanými inhibitory proteázy. Tyto hranice citlivosti mohou být nižší u kombinované antiretrovirové léčby, která nezahrnuje potencované inhibitory proteázy.

V klinických hodnoceních III. fáze DUET-1 a DUET-2 nejčastěji vyvinuté mutace u pacientů

s virologickým selháním v režimu obsahujícím etravirin byly typu V108I, V179F, V179I, Y181C a Y181I. Tyto mutace se obvykle objevily na pozadí mnohočetných mutací spojených s rezistencí na jiná NNRTI (RAMs). Ve všech dalších provedených klinických hodnoceních s etravirinem u HIV-1 infikovaných pacientů se nejčastěji objevily následující mutace: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C a H221Y.

Zkřížená rezistence

Po virologickém selhání léčebných režimů obsahujících etravirin se nedoporučuje léčit pacienty efavirenzem a/nebo nevirapinem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Již dříve léčení dospělí pacienti Pivotní studie

Průkaz účinnosti etravirinu je založen na 48týdenních údajích ze 2 klinických hodnocení fáze III DUET-1 a DUET-2. Tato klinická hodnocení měla identické uspořádání a v obou byla pozorována podobná účinnost etravirinu. Následně uváděné výsledky jsou získány ze sloučených dat obou uvedených hodnocení.

Charakteristiky hodnocení

• Uspořádání: randomizovaná (1:1) dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná.

• Léčba: etravirin ve srovnání s placebem přidávaný k základní terapii (BR) zahrnující darunavir/ritonavir (DRV/rtv) a zkoušejícím vybraný N(t)RTI a s možností přidat enfuvirtid (ENF).

• Hlavní kriteria pro zařazení:

  • HIV-1 plazmatická virová nálož > 5 000 HIV-1 RNA kopií/ml při zařazování

  • 1 nebo více mutací spojených s rezistencí na NNRTI (RAM) při zařazování nebo na základě předchozí genotypické analýzy (tj. archivovaná rezistence)

  • 3 nebo více primárních PI mutací při zařazování

  • stabilní antiretrovirová léčba nejméně po dobu 8 týdnů.

• Stratifikace: Randomizace byla provedena na základě předpokládaného použití ENF v BR, předchozího používání darunaviru a stanovení virové nálože.

• Virologická odpověď byla definována jako dosažení a potvrzení nedetekovatelné virové nálože (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml).

Souhrn výsledků účinnosti

Tabulka 4: DUET-1 a DUET-2 - sloučená 48týdenní data

1. Zařazování podle TLOVR algoritmu (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).

2. Nedokončení je považováno za selhání (NC = F).

3. Rozdíly v léčbě jsou vypočítány metodou nejmenších čtverců z modelu ANCOVA se zahrnutím stratifikačních faktorů. Hodnota P < 0,0001 pro průměrný pokles HIV-1 RNA; hodnota P = 0,0006 pro průměrnou změnu počtu CD4 buněk.

4. Interval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P < 0,0001 z logistického regresního modelu zahrnujícího stratifikační faktory.

5. Interval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P = 0,0408

6. Interval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P z CMH testu pro kontrolu stratifikačních faktorů = 0,0199 pro de novo, a < 0,0001 pro nikoli de novo.

Vzhledem k tomu, že se vyskytly významné interakce mezi léčbou a ENF, byla primární analýza udělána pro 2 ENF ramena (pacienti znovu užívající ENF nebo neužívající ENF oproti pacientům užívajícím ENF de novo). Souhrnná analýza ze 48. týdne hodnocení DUET-1 a DUET-2 prokázala, že výsledky ve skupině s etravirinem jsou příznivější než u skupiny s placebem bez ohledu na to, zda byl ENF použit de novo (p = 0,0199) nebo nikoli (p < 0,0001). Výsledky této analýzy (data ze 48. týdne) pro obě ramena ENF jsou shrnuty v tabulce 4.

Klinického výstupu (definované nemoci AIDS a/nebo smrti) dosáhlo významně méně pacientů ve skupině s etravirinem ve srovnání s placebem (p = 0,0408).

V tabulce 5 je uvedena analýza podskupin virologických odpovědí (definovaných jako virová nálož

< 50 HIV-1 RNA kopií/ml) ve 48. týdnu podle výchozí virologické nálože a výchozího počtu CD4 buněk (sloučené údaje hodnocení DUET).

Tabulka 5: DUET 1 a DUET 2 - sloučená dat

Poznámka: Zařazování podle TLOVR algoritmu (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)

Výchozí genotyp nebo fenotyp a výsledky virologických analýz

V hodnoceních DUET-1 a DUET-2 byla na začátku přítomnost 3 nebo více následujících mutací: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A a

G190S (mutace spojené s rezistencí na etravirin) spojena s poklesem virologické odpovědi na etravirin (viz tabulka 6). Tyto individuální mutace se objevily v přítomnosti mutací spojených s rezistencí na jiná NNRTI. Mutace V179F nebyla nikdy přítomna bez mutace Y181C.

Závěry týkající se relevance jednotlivých mutací nebo mutačních profilů jsou předmětem změny související s dalšími údaji a doporučuje se vždy konzultovat současný systém interpretace analýzy výsledků testů rezistence.

Tabulka 6: Procento pacientů s < 50 HIV-1 RNA kopií/ml v týdnu 48 ve srovnání s výchozím počtem mutací spojených s rezistencí na etravirin s vyloučením populace nevirového selhání sloučených dat studií DUET-1 a DUET-2

* Mutace spojené s rezistencí na etravirin = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Poznámka: všichni pacienti v hodnoceních DUET byli léčeni základním režimem sestávajícím z darunaviru/rtv a zkoušejícím vybraným NRTI a s možností přidat enfuvirtid.

Přítomnost samostatné K103N, což byla počáteční nejvíce převládající mutace spojená s rezistencí

na NNRTI v klinických hodnoceních DUET-1 a DUET-2, nebyla identifikována jako mutace, která je spojena s rezistencí k etravirinu. Navíc přítomnost této samostatné mutace neovlivnila výsledek ve skupině dostávající etravirin. Pro vyhodnocení vlivu K103N ve spojení s dalšími mutacemi spojenými s rezistencí k NNRTI jsou potřebné další údaje.

Údaje z hodnocení DUET ukazují, že násobné změny (fold change = FC) v EC50 k etravirinu na začátku léčby byly prediktivním faktorem virologické odpovědi s postupně se snižujícími odpověďmi pozorovanými nad FC 3 a FC 13.

Podskupiny FC jsou založeny na výběru populace pacientů v DUET-1 a DUET-2 a nereprezentují definitivní klinické hranice citlivosti na etravirin.

Předběžné přímé srovnání s inhibitorem proteázy u pacientů dříve neléčených inhibitory proteázy (Protease Inhibitor naïve patients) (hodnocení TMC125-C227)

TMC125-C227 byla předběžným randomizovaným aktivně kontrolovaným otevřeným klinickým hodnocením, které sledovalo účinnost a bezpečnost etravirinu v léčebném režimu, který není schválen pro současnou indikaci. V klinickém hodnocení TMC125-C227 byl etravirin (N = 59) podáván se

2 NRTI, které byly vybrány zkoušejícím (tj. bez ritonavirem potencovaných PI), a srovnáván se zkoušejícím vybranou kombinací PI s 2 NRTI (N = 57). Populace v hodnocení zahrnovala pacienty dříve neléčené (naïve) PI a pacienty dříve léčené NNRTI s prokázanou rezistencí na NNRTI.

Ve 12. týdnu byla virologická odpověď větší v kontrolní skupině léčené PI (-2,2 log10 kopií/ml od výchozí hodnoty; n = 53) ve srovnání se skupinou, které byl podáván etravirin (-1.4 log10 kopií/ml od výchozí hodnoty; n = 40). Rozdíl mezi léčenými skupinami byl statisticky signifikantní.

Na základě výsledků tohoto hodnocení se etravirin nedoporučuje používat v kombinaci s N(t)RTI, ale jen u pacientů s virologickým selháním při použití léčebných režimů s NNRTI a N(t)RTI.

Pediatrická populace

Již dříve léčení pediatričtí pacienti (ve věku 6 až méně než 18 let)

PIANO je klinické hodnocení fáze II s jedním ramenem hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost etravirinu u 101 pediatrických pacientů infikovaných HIV-1, již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku 6 až méně než 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 16 kg. Klinické hodnocení zahrnovalo pacienty na stabilním, ale virologicky selhávajícím antiretrovirovém léčebném režimu s potvrzenou HIV-1 RNA virovou náloží ≥ 500 kopií/ml. Při screeningu byla požadována citlivost viru na etravirin.

Medián výchozí HIV-1 RNA v plazmě byl 3.9 log10 kopií/ml a medián výchozího počtu CD4 buněk byl 385x 10⁶ buněk/l.

Tabulka 7: Virologické odpovědi (ITT - TLOVR), změna od výchozího stavu log10 virové nálože (NC = F) a změna od výchozího stavu procenta CD4 buněk a jejich počtu (NC = F) ve 24. týdnu studie TMC125-C213 a spojených studií DUET

N = počet pacientů s údaji; n = počet pozorování.

Ve 48. týdnu mělo 53,5 % všech pediatrických pacientů potvrzenu nedetekovatelnou virovou nálož 50 HIV-1 RNA kopií/ml podle algoritmu TLOVR. Podíl pediatrických pacientů s < 400 HIV-1RNA kopií/ml byl 63,4 %. Průměrná změna HIV-1 RNA v plazmě od výchozí hodnoty byla do 48. týdne

-1,53 log10 kopií/ml a průměrný vzestup počtu CD4 buněk od výchozí hodnoty byl 156x 10⁶ buněk/l.

Již léčení pediatričtí pacienti (1 rok až méně než 6 let)

Studie TMC125-C234/IMPAACT P1090 je studie fáze I/II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku INTELENCE u 20 antiretrovirotiky již léčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až méně než 6 let (kohorta I) a 6 antiretrovirotiky již léčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 1 rok až méně než 2 roky (kohorta II). Do kohorty III (≥ 2 měsíce až < 1 rok) nebyli zařazeni žádní pacienti. Do této studie byli zařazeni pacienti s antiretrovirovou léčbou virologicky selhávající po dobu nejméně 8 týdnů nebo s léčbou přerušenou na nejméně 4 týdny s virologickým selháním retrovirového režimu v anamnéze, u nichž byla potvrzena plasmatická virová nálož RNA HIV-1 vyšší než 1 000 kopií/ml a u nichž při screeningu nebyla prokázána fenotypová rezistence na etravirin.

Tabulka 8 shrnuje výsledky virologické odpovědi ve studii TMC125-C234/IMPAACT P1090.

N=počet subjektů v léčebné skupině.

* Přístup spočívající v hodnocení všech zařazených pacientů metodou Snapshot dle FDA (Intent-to-treat-FDA Snapshot).

Analýzy podskupin ukázaly, že u subjektů ve věku 2 roky až méně než 6 let byla virologická odpověď [RNA HIV < 400 kopií/ml] 100,0 % [6/6] u subjektů, které polykaly tabletu s etravirinem

celou, 100 % [4/4] u subjektů, které užívaly kombinaci jak etravirinu dispergovaného v tekutině, tak celých tablet s etravirinem, a 60 % [6/10] u subjektů, které užívaly etravirin dispergovaný v tekutině. Ze 4 subjektů, které virologickou odpověď nevykázaly a které užívaly etravirin dispergovaný v tekutině, 3 vykázaly virologické selhání a měly problémy s adherencí, a jeden léčbu vysadil před

48. týdnem z bezpečnostních důvodů.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky klinických hodnocení s přípravkem INTELENCE u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u infekcí virem lidské imunodeficience v souladu s plánem pediatrického výzkumu (PIP), ve schválené indikaci (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Těhotenství a období po porodu

Etravirin (200 mg dvakrát denně) hodnocený v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky v klinickém hodnocení u 15 těhotných žen v druhém a třetím trimestru těhotenství nebo po porodu ukázala, že expozice celkového etravirinu byla obecně vyšší v těhotenství než po porodu a nižší v případě expozice nevázaného etravirinu (viz bod 5.2). V tomto klinickém hodnocení nedošlo k novým klinicky relevantním bezpečnostním nálezům pro matku nebo novorozence.

Farmakokinetické vlastnosti etravirinu byly hodnoceny u zdravých dospělých jedinců a u dříve léčených HIV-1 infikovaných dospělých a pediatrických pacientů. Expozice etravirinu byla nižší (35 – 50 %) u pacientů infikovaných HIV-1 než u zdravých jedinců.

Tabulka 9: Farmakokinetické parametry populace u etravirinu v dávce 200 mg dvakrát denně u dospělých pacientů nakažených HIV-1 (integrované údaje z hodnocení fáze III ve 48. týdnu)*

* Všichni pacienti nakažení HIV-1 zahrnutí do klinických hodnocení fáze III dostávali darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně jako součást základního režimu. Z tohoto důvodu se faramakokinetické parametry uvedené v tabulce, vztahují k hodnotám etravirinu při jeho společném podání s darunavirem/ritonavirem.

Poznámka: Medián upravené proteinové vazby EC50 pro MT4 buňky infikované HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Absorpce

Intravenózní léková forma etravirinu není k dispozici, proto není absolutní biologická dostupnost etravirinu známa. Po perorálním podání s jídlem je obvykle dosaženo maximální koncentrace etravirinu v plazmě v průběhu 4 hodin.

U zdravých jedinců není absorpce etravirinu ovlivněna souběžným perorálním podáváním ranitidinu nebo omeprazolu, léčivých přípravků, které zvyšují pH žaludku.

Vliv potravy na absorpci

Systémová expozice (AUC) etravirinu byla snížena přibližně o 50 %, když byl etravirin podáván nalačno, ve srovnání s podáním po jídle. Proto musí být INTELENCE užíván po jídle.

Distribuce

Za podmínek in vitro je etravirin vázán přibližně z 99,9 % na proteiny plazmy, především na albumin (99,6 %) a α1-kyselý glykoprotein (97,66 % - 99,02 %). Distribuce do jiných kompartmentů než do plazmy (např. cerebrospinálního moku, sekretů genitálního traktu) nebyla u lidí hodnocena.

Biotransformace

Experimenty s lidskými jaterními mikrozomy (HLM) in vitro naznačují, že je etravirin převážně metabolizován oxidací jaterním systémem cytochromu CYP450 (CYP3A) a v menším rozsahu CYP2C, následně pak glukuronidací.

Eliminace z organismu

Po aplikaci radioaktivně značeného ¹⁴C-etravirinu bylo ve stolici nalezeno 93,7 % a v moči 1,2 % aplikované dávky ¹⁴C-etravirinu. Ve stolici bylo nalezeno 81,2 % až 86,4 % podané dávky ve formě nezměněného etravirinu. Ve stolici nalezený nezměněný etravirin je pravděpodobně neabsorbovaný přípravek. V moči nebyl nezměněný etravirin detekován. Terminální vylučovací poločas etravirinu byl přibližně 30 - 40 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace (ve věku 1 rok až méně než 18 let)

Farmakokinetika etravirinu u 122 pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku od 1 roku do méně než 18 let ukázala, že podání dávek založených na tělesné hmotnosti vede k expozicím etravirinu srovnatelným s expozicemi u dospělých dostávajících etravirin v dávce 200 mg dvakrát denně (viz body 4.2 a 5.2). Populační farmakokinetické parametry etravirinu AUC12h a C0h jsou uvedeny v tabulce níže.

Tabulka 10: Farmakokinetické parametry etravirinu u již léčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 1 rok až méně než 18 let (TMC125- C234/IMPAACT P1090 [analýza po 48 týdnech, intenzivní farmakokinetika] a PIANO [analýza po 48 týdnech, populační farmakokinetika])

1. Jeden subjekt v kohortě II v rámci intenzivní návštěvy PK měl koncentrace etravirinu před dávkou pod detekčním limitem.

   Starší pacienti

   Populační farmakokinetická analýza u HIV infikovaných pacientů ukázala, že se farmakokinetika etravirinu významně neliší v hodnoceném věkovém rozmezí (18 až 77 roků), 6 jedinců bylo ve věku 65 let nebo starších (viz body 4.2 a 4.4).

   Pohlaví

   Mezi muži a ženami nebyly pozorovány žádné signifikantní rozdíly ve farmakokinetice. Do studie byl zařazen omezený počet žen.

   Rasa

   Populační farmakokinetická analýza etravirinu u HIV infikovaných pacientů neukázala patrné rozdíly v expozici etravirinu mezi bělošskou, hispánskou a černou rasou. U jiných ras nebyla farmakokinetika dostatečně hodnocena.

   Porucha funkce jater

   Etravirin je primárně metabolizován a vylučován játry. Ve studii srovnávající 8 pacientů s lehkou (Child-Pugh Class A) poruchou funkce jater s 8 srovnatelnými kontrolními pacienty a 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh Class B) s 8 srovnatelnými kontrolními pacienty nebyla farmakokinetická dispozice etravirinu po opakovaném podání u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater ovlivněna. Koncentrace nenavázané látky však nebyly stanoveny. Lze očekávat zvýšenou expozici nenavázané látce. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování, avšak doporučuje se opatrnost. INTELENCE nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh Class C), a proto se jeho podávání těmto pacientům nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

   Souběžná infekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C

   Populační farmakokinetická analýza hodnocení DUET-1 a DUET-2 ukázala sníženou clearance (potenciálně vedoucí ke zvýšené expozici a změně bezpečnostního profilu) etravirinu u pacientů infikovaných současně HIV-1 a viry hepatitidy B a/nebo C. Na základě omezených dostupných údajů u pacientů infikovaných současně viry hepatitidy B a/nebo C je nutno při podávání přípravku INTELENCE těmto pacientům věnovat zvýšenou pozornost (viz body 4.4 a 4.8).

   Porucha funkce ledvin

   U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika etravirinu studována. Výsledky ze studie s radioaktivně značeným ¹⁴C-etravirinem ukázaly, že je močí vyloučeno < 1,2 % podané dávky.

   V moči nebyl nalezen žádný nezměněný léčivý přípravek, takže může být očekáván minimální dopad postižení ledvin na vylučování etravirinu. Vzhledem k tomu, že se etravirin silně váže na proteiny plazmy, je nepravděpodobné, že by byl významnou měrou odstraněn hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.2).

   Těhotenství a období po porodu

   Klinické hodnocení TMC114HIV3015 u 15 těhotných žen v druhém a třetím trimestru těhotenství nebo po porodu hodnotila etravirin v dávce 200 mg dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky. Expozice celkového etravirinu po podání 200 mg dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně vyšší během těhotenství než po porodu (viz

   tabulka 11). Rozdíly byly méně výrazné pro expozici nevázaného etravirinu.

   U žen užívajících 200 mg etravirinu dvakrát denně byly zjištěny vyšší průměrné hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin v těhotentví než po porodu. V průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství byly průměrné hodnoty těchto parametrů srovnatelné.

   Tabulka 11: Farmakokinetická data celkového etravirinu po podání 200 mg etravirinu dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru těhotenství a po porodu.

   Farmakokinetika etravirinuprůměr ± SD (medián)	200 mg etravirinu dvakrát denně po porodun = 10	200 mg etravirinu dvakrát denněv druhém trimestru n = 13	200 mg etravirinu dvakrát denně ve třetím trimestru n = 10 a
   Cmin, ng/ml	269 ± 182	383 ± 210	349 ± 103
   	(284)	(346)	(371)
   Cmax, ng/ml	569 ± 261	774 ± 300	785 ± 238
   	(528)	(828)	(694)
   AUC12h, h*ng/ml	5 004 ± 2 521	6 617 ± 2 766	6 846 ± 1 482
   	(5 246)	(6 836)	(6 028)

   a n = 9 pro AUC12h

   Hodnoty Cmin, Cmax a AUC12h celkového etravirinu byly porovnávány mezi sebou u každého subjektu hodnocení v průběhu druhého a třetího trimestru těhotěnství a dále po porodu. V rámci tohoto intraindividuálního srovnávání byly hodnoty Cmin, Cmax a AUC12h celkového etravirinu -1,2krát;- 1,4krát a -1,4krát vyšší ve druhém trimestru těhotenství než po porodu a -1,1krát;-1,4krát a -1,2krát vyšší ve třetím trimestru těhotenství než po porodu.

INTELENCE 25 mg tablety

Hypromelosa Mikrokrystalická celulosa

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát

Monohydrát laktosy INTELENCE 100 mg tablety

Hypromelosa Mikrokrystalická celulosa

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát

Monohydrát laktosy INTELENCE 200 mg tablety

Hypromelosa

Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa Mikrokrystalická celulosa

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát

Neuplatňuje se.

INTELENCE 25 mg tablety

2 roky.

8 týdnů po otevření lahvičky. INTELENCE 100 mg tablety

2 roky.

INTELENCE 200 mg tablety

2 roky.

6 týdnů po otevření lahvičky.

Uchovávejte v původní dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Neodstraňujte sáčky s vysoušedlem.

INTELENCE 25 mg tablety

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) obsahující 120 tablet a 2 sáčky s vysoušedlem uzavřená polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.

Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku. INTELENCE 100 mg tablety

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) obsahující 120 tablet a 3 sáčky s vysoušedlem uzavřená polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.

Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku. INTELENCE 200 mg tablety

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) obsahující 60 tablet a 3 sáčky s vysoušedlem uzavřená polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.

Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku.

Pacienti, kteří nejsou schopni spolknout celou tabletu(y), mohou tabletu(y) rozpustit ve sklenici vody. Pacienty je nutno poučit, aby postupovali, jak je uvedeno dále:

• dát tabletu(y) do 5 ml (1 čajová lžička) vody nebo alespoň tolika tekutiny, aby byl veškerý léčivý přípravek ponořen,

• dobře promíchat, dokud se tekutina mléčně nezakalí,

• je-li to nutné, přidat další vodu nebo alternativně pomerančový džus nebo mléko (pacienti nesmějí dát tablety do pomerančového džusu nebo mléka, aniž by nejdříve přidali vodu),

• okamžitě vypít,

• vypláchnout sklenici několikrát vodou, pomerančovým džusem nebo mlékem a veškerou tekutinu po vypláchnutí vypít, aby bylo zaručeno, že pacient dostane celou dávku.

Tableta (tablety) přípravku INTELENCE dispergovaná (dispergované) v tekutině se musí užít před jinými tekutinami s antiretrovirotiky, které je třeba užívat současně.

Pacienta a osobu o něj pečující je nutno poučit, aby se obrátil(a) na předepisujícího lékaře, pokud není schopen polknout celou dávku, pokud se disperguje v tekutině (viz bod 4.4).

Nesmějí se používat teplé (> 40 °C) nápoje nebo nápoje sycené oxidem uhličitým.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.