PIFELTRO 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, ATC kód: J05AG06

Mechanismus účinku

Doravirin je pyridinonový nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV-1, který inhibuje replikaci HIV-1 nekompetitivní inhibicí reverzní transkriptázy (RT) HIV-1. Doravirin neinhibuje

lidské buněčné DNA polymerázy α, ß, ani mitochondriální DNA polymerázu γ.

Antivirová aktivita v buněčné kultuře

^{Doravirin vykazoval hodnotu EC}50 ^{12±4,4 nmolproti divokým typům laboratorních kmenů HIV-1,} pokud se testoval v přítomnosti 100% normálního lidského séra za použití reportérových buněk MT4-GFP. Doravirin vykázal antivirovou aktivitu proti širokému panelu primárních izolátů HIV-1 (A, A1,

AE, AG, B, BF, C, D, G, H) s hodnotami EC50 v rozmezí od 1,2 nmol do 10,0 nmol.

Antivirová aktivita v kombinaci s dalšími HIV antivirovými léčivými přípravky

Antivirová aktivita doravirinu nebyla antagonistická, pokud se kombinoval s NNRTI delavirdinem, efavirenzem, etravirinem, nevirapinem nebo rilpivirinem; NRTI abakavirem, didanosinem, emtricitabinem, lamivudinem, stavudinem, tenofovir-disoproxilem nebo zidovudinem; inhibitory proteázy (PIs) darunavirem nebo indinavirem; inhibitorem fúze enfuvirtidem; antagonistou

koreceptoru CCR5 maravirokem nebo inhibitorem přenosu řetězce integrázou raltegravirem.

Rezistence

V buněčné kultuře

Kmeny rezistentní na doravirin byly selektovány v buněčné kultuře, přičemž se vycházelo z divokých

typů HIV-1 různého původu a podtypů i z HIV-1 rezistentního na NNRTI. Pozorované vznikající substituce aminokyselin v reverzní transkriptáze zahrnovaly: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L a Y318F. Substituce V106A, V106M, V108I,

H221Y, F227C, M230I, P236L a Y318F vedly k 3,4 až 70násobnému snížení citlivosti na doravirin.

Y318F v kombinaci s V106A, V106M, V108I nebo F227C způsobily větší snížení citlivosti na

doravirin než samotná Y318F, která vedla k 10násobné snížení citlivosti na doravirin. Časté mutace

vyvolávající rezistenci na NNRTI (K103N, Y181C) nebyly v této in vitro studii selektovány. V106A (dávající násobek změny okolo 19) se objevila jako počáteční substituce ve virovém podtypu B a V106A nebo M ve virových podtypech A a C. Následně se vedle substitucí V106 objevila F227(L/C/V) nebo L234I (dvojité mutanty dávající násobek změny > 100).

V klinických hodnoceních

Dosud neléčené dospělé subjekty

Studie fáze 3, DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD, zahrnovaly dříve neléčené pacienty (n=747), kde následující NNRTI substituce byly součástí vylučovacího kritéria: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L,

Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Následující rezistence de novo byla viděna v podsouboru podrobeném analýze rezistence (subjekty s RNA HIV-1 více než 400 kopií/ml při virologickém selhání nebo předčasném ukončení účasti ve studii a při dostupnosti údajů o rezistenci).

Vznikající substituce v reverzní transkriptáze související s rezistencí na doravirin zahrnovaly jednu nebo více z následujících: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R a Y318Y/F.

Virologicky suprimované dospělé subjekty

Studie DRIVE-SHIFT zahrnovala virologicky suprimované pacienty (n=670), kteří v anamnéze neměli selhání léčby (viz část Klinické zkušenosti). Dokumentovaná absence genotypové rezistence (před zahájením první terapie) na doravirin, lamivudin a tenofovir byla součástí zařazovacích kritérií u pacientů převáděných z režimu založeném na PI nebo INI. Vylučující substituce NNRTI byly uvedeny výše (DRIVE-FORWARD a DRIVE AHEAD) s výjimkou substitucí v reverzní transkriptáze K103N, G190A a Y181C (přijaty v DRIVE-SHIFT). U pacientů převáděných ze stávajícího režimu založeném na NNRTI nebyla požadována dokumentace genotypové rezistence před zahájením léčby.

V klinické studii DRIVE-SHIFT se u žádného ze subjektů nevyvinula genotypová ani fenotypová rezistence na DOR, 3TC nebo TDF v průběhu prvních 48 týdnů léčby (při okamžitém převedení, n=447), ani během 24 týdnů trvající léčby DOR/3TC/TDF (při pozdějším převedení, n=209).

U jednoho subjektu během léčby základním režimem vznikla mutace reverzní transkriptázy M184M/I a fenotypová rezistence na 3TC a FTC. U žádného z 24 subjektů (11 ve skupině s okamžitým převedením, 13 ve skupině s pozdním převedením) se vstupními mutacemi souvisejícími s NNRTI (mutace reverzní transkriptázy K103N, G190A nebo Y181C) nedošlo do 48. týdne nebo do okamžiku

vysazení k virologickému selhání.

Pediatrické subjekty

V klinické studii IMPAACT 2014 (protokol 027) žádný subjekt, který byl na počátku virologicky suprimován, nesplňoval kritéria pro analýzu rezistence. Jeden dosud neléčený subjekt, který splnil protokolem definovaná kritéria virologického selhání (definované jako 2 po sobě jdoucí výsledky testu

HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/ml plazmy ve 24. týdnu nebo později), byl hodnocen pro rozvoj rezistence;

nebyl zjištěn žádný výskyt genotypové nebo fenotypové rezistence na doravirin. Zkřížená rezistence

Doravirin byl hodnocen u omezeného množství pacientů s rezistencí NNRTI (K103N n=7, G190A n=1; všichni pacienti byli potlačeni na < 40 kopií/ml ve 48. týdnu. Hraniční hodnota pro sníženou citlivost, k níž došlo různými substitucemi v NNRTI a jenž je spojena se snížením klinické účinnosti,

nebyla stanovena.

Laboratorní kmeny HIV-1 mající časté mutace v reverzní transkriptáze související s NNRTI K103N,

Y181C nebo K103N/Y181C vykazují méně než 3násobný pokles citlivosti k doravirinu v porovnání

s virem divokého typu, pokud se hodnotí v přítomnosti 100% normálního lidského séra. Ve studiích in vitro byl doravirin schopen suprimovat následující substituce související s NNRTI; K103N, Y181C

a G190A v klinicky relevantních koncentracích.

Na citlivost na doravirin za přítomnosti 10% fetálního hovězího séra byl hodnocen panel 96 různých klinických izolátů obsahujících mutace související s NNRTI. Klinické izoláty obsahující substituci Y188L nebo substituce V106 v kombinaci s A98G, H221Y, P225H, F227C nebo Y318F vykázaly

více než 100krát sníženou citlivost na doravirin. Další stanovené substituce NNRTI dávaly násobek

změny 5 až 10 (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Klinický

význam 5- až 10násobného snížení citlivosti není znám.

Léčbou navozená rezistence na doravirin související se substitucí může vést ke zkřížené rezistenci na efavirenz, rilpivirin, nevirapin a etravirin. Z 8 subjektů, u nichž se v pivotních studiích vyvinula silná rezistence na doravirin, mělo na základě stanovení Monogram Phenosense 6 fenotypovou rezistenci na EFV a nevirapin, 3 na rilpivirin a 3 měly částečnou rezistenci na etravirin.

Klinické zkušenosti

Dosud neléčené dospělé subjekty

Účinnost doravirinu je založena na analýzách údajů po 96 týdnech ze dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených, aktivním komparátorem kontrolovaných studií fáze 3, (DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD) u antiretrovirotiky dosud neléčených subjektů infikovaných HIV-1 (n=1 494). Ohledně NNRTI substitucí, které byly součástí vylučovacích kritérií, viz část o rezistenci.

Ve studii DRIVE-FORWARD bylo randomizováno 766 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku buď

doravirinu 100 mg nebo darunaviru + ritonaviru 800+100 mg jednou denně, vždy v kombinaci

s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem (FTC/TDF) nebo abakavirem/lamivudinem (ABC/3TC), které vybral zkoušející. Při vstupu do studie byl medián věku subjektů 33 let (rozmezí 18 až 69 let), 86 % mělo počty CD4⁺ T-buněk vyšší než 200 buněk na mm³, 84 % byli muži, 27 % byli pacienti jiné než bílé rasy, 4 % měla koinfekci virem hepatitidy B a/nebo C, 10 % mělo v anamnéze AIDS, 20 % mělo RNA HIV-1 více než 100 000 kopií na ml, 13 % dostávalo ABC/3TC a 87 % dostávalo FTC/TDF; tyto charakteristiky byly u léčebných skupin podobné.

Ve studii DRIVE-AHEAD bylo randomizováno 728 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku buď doravirin/lamivudin/tenofovir-disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) nebo efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (EFV/FTC/TDF) jednou denně. Při vstupu do studie byl

medián věku subjektů 31 let (rozmezí 18 až 70 let), 85 % byli muži, 52 % byli pacienti jiné než bílé

rasy, 3 % měla koinfekci hepatitidou B nebo C, 14 % mělo v anamnéze AIDS, 21 % mělo RNA HIV-1

≥ 100 000 kopií/ml a 12 % mělo počet CD4⁺ T-buněk < 200 buněk/mm³; tyto charakteristiky byly u

léčebných skupin podobné.

Výsledky studií DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD po 48 a 96 týdnech jsou uvedeny v tabulce 4.

Režimy na bázi doravirinu ukázaly konzistentní účinnost ve všech demografických a výchozích

prognostických faktorech.

*V 96. týdnu byly z analýzy vyloučeny určité subjekty s chybějící HIV-1 RNA.

P007 byla studie fáze 2b u antiretrovirotiky dosud neléčených dospělých subjektů infikovaných HIV-1

(n = 340). V části I byly subjekty randomizovány do skupiny léčené jednou ze 4 dávek doravirinu

nebo EFV, každá v kombinaci s FTC/TDF. Po 24. týdnu byly všechny subjekty randomizované do skupiny léčené doravirinem převedeny na doravirin 100 mg (nebo jím nadále léčeny). Další subjekty byly v části II randomizovány do skupiny léčené buď doravirinem 100 mg nebo EFV, vždy

v kombinaci s FTC/TDF. V obou částech klinického hodnocení byly doravirin a EFV podávány jako

zaslepená terapie a FTC/TDF byly podávány otevřeně.

Tabulka 5: Účinnost ve 24. týdnu (přístup za využití přístupu Snapshot)

Virologicky suprimované dospělé subjekty

Účinnost převedení z výchozího režimu sestávajícího se ze dvou nukleosidových inhibitorů reverzní

transkriptázy v kombinaci s inhibitorem proteázy potencovaným ritonavirem nebo kobicistatem nebo s elvitegravirem potencovaným kobicistatem nebo s NNRTI na DOR/3TC/TDF byla hodnocena

v randomizované, otevřené klinické studii (DRIVE-SHIFT) u virologicky suprimovaných dospělých

jedinců infikovaných HIV-1. Subjekty musely být virologicky suprimované (HIV-1 RNA

< 40 kopií/ml) na svém vstupním režimu po dobu nejméně 6 měsíců před vstupem do studie, nesměly mít v anamnéze žádné virologické selhání a musely mít doloženou absenci substitucí v reverzní transkriptáze poskytující rezistenci na doravirin, lamivudin a tenofovir (viz část Rezistence). Subjekty byly randomizovány buď do skupiny s okamžitým převedením na DOR/3TC/TDF hned při vstupu [n= 447, skupina s okamžitým převedení (ISG)] nebo setrvaly na svém stávajícím vstupním režimu

do 24. týdne, kdy pak byly převedeny na léčbu kombinací DOR/3TC/TDF [n= 223, skupina s pozdním

převedením (DSG)]. Při vstupu byl medián věku subjektů 43 let, 16 % byly ženy a 24 % bylo jiné než

bílé rasy.

V klinické studii DRIVE-SHIFT bylo prokázáno, že okamžité převedení na DOR/3TC/TDF je ve

48. týdnu noninferiorní v porovnání s pokračováním vstupního režimu do 24. týdne, hodnoceno podle podílu subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml. Výsledky léčby jsou uvedeny v tabulce 6. Ve 24. týdnu byly zaznamenány pro srovnání konzistentní výsledky v každé léčené skupině.

Vysazení léku kvůli nežádoucím účinkům

V souhrnné analýze kombinující údaje ze dvou klinických hodnocení u dosud neléčených subjektů

(P 007 a DRIVE-AHEAD) byl v porovnání s kombinovanou skupinou léčenou EFV (6,1 %)

v kombinovaných skupinách léčených doravirinem (100 mg) (2,8%) ve 48. týdnu pozorován nižší podíl subjektů, které léčbu ukončily kvůli nežádoucímu účinku (rozdíl mezi léčebnými skupinami -3,4 %, hodnota p 0,012).

Pediatrická populace

Účinnost doravirinu byla hodnocena v kombinaci s lamivudinem a tenofovir-disoproxilem (DOR/3TC/TDF) v otevřené, jednoramenné studii u infikovaných HIV-1 pediatrických pacientů ve věku 12 až méně než 18 let (IMPAACT 2014 (Protokol 027)).

Na začátku byl medián věku subjektů 15 let (rozmezí: 12 až 17), 58 % byly ženy, 78 % byli Asiaté a 22 % byli černoši a medián počtu CD4+ T-buněk byl 713 buněk/mm³ (rozmezí: 84 až 1 397). Po

přechodu na DOR/3TC/TDF zůstalo 95 % (41/43) virologicky suprimovaných subjektů suprimováno

(HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) ve 24. týdnu a 93 % (40/43) zůstalo suprimováno (HIV-1 RNA

< 50 kopií/ml) ve 48. týdnu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s doravirinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě infekce virem lidské

imunodeficience 1 (HIV-1). Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

Absorbce

Farmakokinetika doravirinu byla hodnocena u zdravých subjektů a subjektů infikovaných HIV-1. Farmakokinetika doravirinu je u zdravých subjektů podobná jako u subjektů infikovaných.

Rovnovážného (ustáleného) stavu se při podávání jednou denně obecně dosáhne 2. den, přičemž ^{akumulační poměry jsou 1,2 až 1,4 u AUC}0-24^{, C}max ^{a C}24^{. Farmakokinetika doravirinu vrovnovážném} stavu po podávání 100 mg jednou denně subjektům infikovaným HIV-1, na základě populační farmakokinetické analýzy, je uvedena níže.

Po perorálním podávání se maximálních plasmatických koncentrací dosáhne 2 hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost doravirinu se u 100mg tablety odhaduje přibližně na 64 %.

Vliv jídla na perorální absorpci

Jednorázové podání tablety doravirinu s vysoce tučným jídlem zdravým subjektům vedlo k 16%

^{zvýšení AUC doravirinu a 36% zvýšení} C24 doravirinu, zatímco Cmax ^{významně ovlivněna nebyla.}

Distribuce

Na základě intravenózního podání mikrodávky je distribuční objem doravirinu 60,5 litru. Doravirin je z přibližně 76 % vázán na plasmatické proteiny.

Biotransformace

Na základě údajů in vitro se doravirin primárně metabolizuje prostřednictvím CYP3A.

Eliminace

Doravirin má terminální poločas (t1/2) přibližně 15 hodin. Doravirin se primárně eliminuje oxida^tivní metabolizací zprostředkovanou CYP3A4. Vylučování nezměněného léčiva do žluči může k eliminaci doravirinu přispívat, nicméně se nepředpokládá, že by tato eliminační cesta byla významná.

Vylučování nezměněného léčiva močí je menší.

Porucha funkce ledvin

Vylučování doravirinu ledvinami je menšího významu. Ve studii porovnávající 8 subjektů s těžkou

poruchou funkce ledvin s 8 subjekty bez poruchy funkce ledvin byla expozice doravirinu po jednorázové dávce u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin o 31 % vyšší. V populační farmakokinetické analýze, která zahrnovala subjekty s CrCl mezi 17 ml/min a 317 ml/min, neměly renální funkce na farmakokinetiku doravirinu klinicky významný vliv. U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou renálních funkcí není úprava dávkování potřebná. U pacientů v terminálním stádiu selhání ledvin nebo u pacientů na dialýze nebyl doravirin studován (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Doravirin se primárně metabolizuje a eliminuje játry. Ve farmakokinetice doravirinu nebyl ve studii porovnávající 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (klasifikovanou jako Child-Pughovo skóre B primárně v důsledku zvýšených skóre encefalopatie a ascites) s 8 subjekty bez poruchy funkce jater žádný klinicky významný rozdíl. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater

není úprava dávkování potřebná. U subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre C) nebyl doravirin studován (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Průměrné expozice doravirinu byly podobné u 54 pediatrických pacientů ve věku 12 až méně než 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 35 kg, kteří dostávali doravirin nebo doravirin/lamivudin/tenofovir-disoproxil v IMPAACT 2014 (protokol 027) ve srovnání s dospělými

po podání doravirinu nebo doravirinu/lamivudinu/tenofovir-disoproxilu (tabulka 7).

Starší pacienti

I když byl zahrnut omezený počet subjektů ve věku 65 let a starších (n = 36), nebyly u subjektů ve věku nejméně 65 let ve farmakokinetice doravirinu v porovnání se subjekty mladšími 65 let

v klinickém hodnocení fáze 1 ani v populační farmakokinetické analýze žádné klinicky významné rozdíly zjištěny. Není nutná úprava dávkování.

Pohlaví

Mezi muži a ženami nebyly ohledně doravirinu zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice.

Rasa

Na základě populační farmakokinetické analýzy doravirinu u zdravých subjektů a subjektů infikovaných HIV-1 nebyly ve farmakokinetice doravirinu zjištěny žádné klinicky významné rozdíly mezi rasami.

Jádro tablety

Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Acetátosukcinát hypromelózy Monohydrát laktózy

Magnesium-stearát (E 470b) Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Potahová vrstva tablety

Karnaubský vosk (E 903) Hypromelóza (E 464) Monohydrát laktózy

Oxid titaničitý (E 171)

Triacetin (E1518)

Neuplatňuje se.

30 měsíců

Od prvního otevření lahvičky využívejte do 35 dní.

Uchovávejte v původní dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Vysoušedlo neodstraňujte. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání po prvním otevření lahvičky viz bod 6.3.

Jedna krabička obsahuje lahvičku z vysokodenzního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým

dětským bezpečnostním uzávěrem se silikagelovým vysoušedlem.

K dispozici jsou následující velikosti balení:

• 1 lahvička se 30 potahovanými tabletami

• 90 potahovaných tablet (3 lahvičky po 30 potahovaných tabletách)

  Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.