BYFAVO 20MG Prášek pro injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - BYFAVO 20MG
Remimazolam musí podávat pouze zdravotničtí pracovníci se zkušenostmi se sedací. Pacient má být po celou dobu monitorován příslušným zdravotnickým pracovníkem, který se nepodílí na provádění výkonu a jehož jediným úkolem je monitorovat pacienta. Tento zdravotník musí být vyškolen
v detekci a řešení obstrukce dýchacích cest, hypoventilace a apnoe, včetně udržování průchodných dýchacích cest, podpůrné ventilace a kardiovaskulární resuscitace. Respirační a srdeční funkce pacienta musí být neustále monitorovány. Musí být okamžitě k dispozici resuscitační léčivé přípravky a vybavení odpovídající věku a velikosti pro obnovení průchodnosti dýchacích cest a ventilace pomocí vaku/ventilu/masky. K použití musí být okamžitě k dispozici reverzibilní léčivý přípravek pro benzodiazepiny (flumazenil).
Dávkování
Dávkování remimazolamu je nutné individuálně titrovat na účinnou dávku, která poskytuje požadovanou úroveň sedace a minimalizuje nežádoucí účinky (viz tabulka 1). K navození nebo udržení požadované úrovně sedace mohou být podle potřeby podány další dávky. Aby bylo možné zcela posoudit sedativní účinek, je třeba, aby před podáním jakékoli doplňkové dávky uplynuly alespoň dvě minuty. Jestliže k požadované úrovni sedace nevede pět dávek remimazolamu podaných
v průběhu 15 minut, je nutné zvážit doplňující nebo jiné sedativum. Remimazolam je spojen s rychlým nástupem a ústupem sedace. V klinických studiích došlo k maximální sedaci za 3–3,5 minuty po úvodním bolusu a pacienti nabyli plné bdělosti 12–14 minut po poslední dávce remimazolamu.
O souběžně podávaných opioidových léčivých přípravcích je známo, že zvyšují sedativní účinek
remimazolamu a tlumí ventilační odpověď na stimulaci oxidem uhličitým (viz body 4.4 a 4.5).
Tabulka 1: Pokyny pro dávkování u dospělých*
| Dospělí < 65 let věku | Starší pacienti od 65 let a/nebopacienti s ASA-PS# III–IV a/nebotělesnou hmotností nižší než 50 kg | |
| Procedurální sedacev kombinaci s opioidem** | Navození Podejte opioid*.Počkejte 1–2 minuty. Úvodní dávka:Injekce: 5 mg (2 ml) po dobu 1 minutyPočkejte 2 minuty. | Navození Podejte opioid*.Počkejte 1–2 minuty. Úvodní dávka:Injekce: 2,5–5 mg (1–2 ml) po dobu 1 minutyPočkejte 2 minuty. |
| Udržování/titraceInjekce: 2,5 mg (1 ml) po dobu 15 sekund | Udržování/titraceInjekce: 1,25–2,5 mg (0,5–1 ml) po dobu 15 sekund | |
| Maximální celková dávka podávaná v klinických studiích činila 33 mg. | Maximální celková dávka podávaná v klinických studiích činila 17,5 mg. | |
| Procedurální sedace bez opioidu | NavozeníInjekce: 7 mg (2,8 ml) po dobu 1 minutyPočkejte 2 minuty. | NavozeníInjekce: 2,5–5 mg (1–2 ml) po dobu 1 minutyPočkejte 2 minuty. |
| Udržování/titraceInjekce: 2,5 mg (1 ml) po dobu 15 sekund | Udržování/titraceInjekce: 1,25–2,5 mg (0,5–1 ml) po dobu 15 sekund | |
| Maximální celková dávka podávaná v klinických studiích činila 33 mg. | Maximální celková dávka podávaná v klinických studiích činila 17,5 mg. |
* Podávání pacientům souběžně užívajícím opioidy, látky tlumící CNS, alkohol nebo benzodiazepiny viz bod 4.4.
** Například 50 mikrogramů fentanylu nebo vhodně snížené dávky u starších nebo oslabených pacientů. Dávky fentanylu
podávané v klinických studiích jsou uvedeny v bodě 5.1.
# Fyzický stav pacienta podle Americké společnosti anesteziologů.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti, pacienti s fyzickým stavem podle Americké společnosti anesteziologů (ASA-PS) III–IV a pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg
Starší pacienti a pacienti s ASA-PS III–IV mohou být vůči účinkům sedativ citlivější. Před podáním remimazolamu je tudíž při rozhodování o individuální úpravě dávkování u těchto pacientů velmi důležité pečlivě posoudit celkový stav pacientů od 65 let a/nebo pacientů s ASA-PS III–IV, zvláště těch s nízkou tělesnou hmotností (nižší než 50 kg) (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
Úprava dávkování není nutná u žádného stupně poruchy funkce ledvin (včetně pacientů s rychlostí glomerulární filtrace [GFR] < 15 ml/min).
Porucha funkce jater
Metabolizující enzym (karboxylesteráza 1 [CES-1]) remimazolamu se vyskytuje převážně v játrech a clearance remimazolamu je ovlivněna zvyšujícími se stadií poruchy funkce jater (viz bod 5.2).
Úprava dávkování se nedoporučuje u pacientů s lehkou (skóre dle Child-Pugha 5 a 6) nebo středně těžkou (skóre dle Child-Pugha 7 až 9) poruchou funkce jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Child-Pugha 10 až 15; údaje pouze od 3 subjektů zařazených do klinických studií), mohou být klinické účinky výraznější a mohou přetrvávat déle než u zdravých subjektů. Není nutná žádná úprava dávkování, ale je třeba věnovat pečlivou pozornost načasování titračních dávek
a remimazolam je zapotřebí u těchto pacientů pečlivě titrovat (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost remimazolamu u dětí a dospívajících od 0 do 18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání
Remimazolam je určen k intravenóznímu podání. Před použitím je nutné remimazolam rekonstituovat
injekčním roztokem chloridu sodného (0,9 %).
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním a k jeho podávání spolu s dalšími
tekutinami je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné benzodiazepiny nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1. Nestabilní myasthenia gravis.
Kardiorespirační nežádoucí účinky
V souvislosti s používáním remimazolamu byly hlášeny kardiorespirační nežádoucí účinky, včetně respirační deprese, bradykardie a hypotenze. Podání remimazolamu může být spojeno s přechodným vzestupem srdeční frekvence (10–20 tepů za minutu), který začíná již po 30 sekundách po zahájení podání dávky (což odpovídá době maximální koncentrace remimazolamu) a vymizí do přibližně
30 minut po ukončení podávání. Tento vzestup srdeční frekvence se kryje s poklesem krevního tlaku a může zkreslit korekci QT na srdeční frekvenci v důsledku malého prodloužení QTcF během několika prvních minut po podání dávky.
Zvláštní pozornosti je zapotřebí u starších pacientů (od 65 let), u pacientů s poruchou respirační a/nebo srdeční funkce a/nebo u pacientů s horším celkovým zdravotním stavem (viz bod 4.2).
Souběžné užívání opioidů
Souběžné používání remimazolamu a opioidů může vést k hluboké sedaci, respirační depresi, kómatu a úmrtí. U pacientů, kteří dlouhodobě užívají opioidy, je zapotřebí opatrnosti, nemá se předpokládat, že tyto účinky budou oslabeny (viz bod 4.5).
Souběžné užívání alkoholu / látek tlumících CNS
Je třeba se vyhnout souběžnému používání remimazolamu s alkoholem a/nebo s látkami tlumícími CNS. Celkem 24 hodin před podáním remimazolamu je třeba se vyvarovat konzumace alkoholu.
Takové souběžné užívání může zvýšit klinické účinky remimazolamu, případně může způsobit
i těžkou sedaci nebo klinicky relevantní respirační depresi (viz bod 4.5). Chronické užívání látek tlumících CNS
U pacientů dlouhodobě léčených benzodiazepiny (například v případě nespavosti nebo úzkostných poruch) se může rozvinout tolerance k sedativním účinkům remimazolamu. K dosažení požadované úrovně sedace proto může být nutná větší kumulativní dávka remimazolamu. V bodě 4.2 se doporučuje sledovat režim titrace a titrovat dávky na základě odpovědi pacienta na sedaci, dokud není dosaženo požadované hloubky sedace (viz bod 4.5).
Monitorování
Remimazolam má být podáván pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi se sedací, kteří
nejsou zapojeni do výkonu, v prostředí plně vybaveném pro monitorování a podporu respirační
a kardiovaskulární funkce. Zdravotník podávající přípravek musí být náležitě vyškolen v rozpoznávání a řešení očekávaných nežádoucích účinků, včetně kardiopulmonální resuscitace (viz bod 4.2). Pacienty je třeba během výkonu i po něm pečlivě monitorovat s ohledem na známky a příznaky respirační deprese a sedace. Je třeba, aby si byl lékař také vědom obvyklé doby, během které se pacienti zotaví
z účinků remimazolamu a souběžného užití opioidu používaného v klinických studiích (viz bod 5.1), tato doba se však může u jednotlivých pacientů lišit. Pacienti mají být pečlivě monitorováni, dokud je zdravotník nevyhodnotí jako dostatečně zotavené.
Amnézie
Remimazolam může způsobit anterográdní amnézii. Amnézie může při dlouhodobém trvání způsobit problémy u ambulantních pacientů, kteří mají být po výkonu propuštěni. Po podání remimazolamu má lékař posoudit stav pacientů a propustit je z nemocnice nebo ordinace pouze s náležitým poučením
a podporou.
Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater mohou být z důvodu snížené clearance (viz bod 5.2) klinické účinky výraznější a mohou přetrvávat déle. Zvláštní pozornosti je zapotřebí při načasování titračních dávek (viz bod 4.2). Tito pacienti mohou být náchylnější k respirační depresi (viz bod 4.8).
Myasthenia gravis
Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při podávání remimazolamu pacientovi s myasthenia gravis (viz bod 4.3).
Zneužívání drog a fyzická závislost
Remimazolam má potenciál ke zneužití a vyvolání závislosti. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu při předepisování nebo podávání remimazolamu, pokud existují obavy ohledně zvýšeného rizika nesprávného použití nebo zneužití.
Pomocné látky
Dextran
Tento léčivý přípravek obsahuje v jedné injekční lahvičce 79,13 mg dextranu 40 pro injekci. Dextrany mohou u některých pacientů způsobit anafylaktické/anafylaktoidní reakce.
Farmakokinetické lékové interakce
Remimazolam je metabolizován pomocí CES typu 1A. Nebyla provedena žádná studie lékových
interakcí in vivo. Údaje ze studií in vitro jsou shrnuty v bodě 5.2.
Farmakodynamické lékové interakce
Zvýšená sedace látkami tlumícími CNS a opioidy
Souběžné podávání remimazolamu s opioidy a látkami tlumícími CNS, včetně alkoholu, pravděpodobně povede ke zvýšené sedaci a kardiorespiračnímu útlumu. Příkladem jsou deriváty opioidů (používané jako analgetika, antitusika nebo substituční léčba), antipsychotika, jiné benzodiazepiny (používané jako anxiolytika nebo hypnotika), barbituráty, propofol, ketamin, etomidát; sedativní antidepresiva, starší H1-antihistaminika a centrálně působící antihypertenziva.
Souběžné používání remimazolamu a opioidů může vést k hluboké sedaci a respirační depresi. Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na respirační depresi a hloubku sedace (viz body 4.2 a 4.4).
Je třeba se vyvarovat konzumace alkoholu 24 hodin před podáním remimazolamu, protože alkohol může významně zvýšit sedativní účinek remimazolamu (viz bod 4.4).
Těhotenství
Údaje o podávání remimazolamu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Byfavo v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se remimazolam a jeho hlavní metabolit (CNS7054) vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování remimazolamu a jeho metabolitu CNS7054 do mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro novorozence / kojence nelze vyloučit; proto je třeba se vyvarovat podání remimazolamu kojícím matkám. Pokud je potřeba podat remimazolam, doporučuje se přerušit kojení po dobu 24 hodin po podání přípravku.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích remimazolamu na fertilitu u člověka. Ve studiích na zvířatech neměla léčba remimazolamem žádný účinek na páření ani fertilitu (viz bod 5.3).
Remimazolam má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Před podáním remimazolamu je třeba pacienta upozornit na to, aby neřídil ani neobsluhoval stroje, dokud se plně nezotaví. Lékař má rozhodnout, kdy pacient může jít domů nebo obnovit běžné činnosti, a to na základě údajů o rekonvalescenci z pivotních klinických studií (viz bod 5.1). Doporučuje se, aby pacientům byly při návratu domů po propuštění poskytnuty vhodné rady a podpora (viz bod 4.4).
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů, kterým je intravenózně podáván remimazolam, jsou hypotenze (37,2 %), respirační deprese (13,1 %) a bradykardie (6,8 %). Pro vyřešení výskytu těchto nežádoucích účinků v klinické praxi je nutné přijmout bezpečnostní opatření (viz bod 4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky spojené s intravenózně podávaným remimazolamem pozorované v kontrolovaných klinických studiích v rámci procedurální sedace a v lékařské praxi po registraci přípravku jsou uvedeny v tabulce 2 podle tříd orgánových systémů a frekvence podle MedDRA. V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny podle sestupného pořadí závažnosti. Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
| Poruchy imunitního systému Není známo | Anafylaktická reakce |
| Poruchy nervového systémuČasté ČastéMéně časté | Bolest hlavy ZávraťSomnolence |
| Srdeční poruchyČasté | Bradykardie1* |
| Cévní poruchyVelmi časté | Hypotenze2* |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchyVelmi časté Méně časté | Respirační deprese3* Škytavka |
| Gastrointestinální poruchyČasté Časté | Nauzea Zvracení |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně častéMéně časté | Zimnice Pocit chladu |
1 Bradykardie zahrnuje tyto zjištěné nežádoucí účinky: bradykardie, sinusová bradykardie a snížení srdeční frekvence.
2 Hypotenze zahrnuje tyto zjištěné nežádoucí účinky: hypotenze, diastolická hypotenze, pokles krevního tlaku, pokles
systolického krevního tlaku a pokles diastolického krevního tlaku.
3 Respirační deprese zahrnuje tyto zjištěné nežádoucí účinky: hypoxie, snížená dechová frekvence, respirační acidóza, bradypnoe, dyspnoe, snížená saturace kyslíkem, abnormální dýchací šelesty, hypopnoe, respirační deprese a respirační tíseň.
* Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hlášené nežádoucí účinky hypotenze, respirační deprese a bradykardie představují lékařské pojmy zahrnující skupinu nežádoucích účinků (viz poznámky pod čarou 1–3 v tabulce 2). Incidence hlášená minimálně u 1 % pacientů, jimž byl podán remimazolam, je uvedena níže v tabulce 3 podle míry závažnosti:
Tabulka 3: Vybrané nežádoucí účinky
| Nežádoucí účinekOznačení hlášeného nežádoucího účinku | Lehký | Středně těžký | Těžký |
| Bradykardie | |||
| Bradykardie | 6,0 % | 0,1 % | 0,4 % |
| Hypotenze | |||
| Hypotenze | 30,1 % | 1,1 % | 0,1 % |
| Diastolická hypotenze | 8,7 % | 0 | 0 |
| Respirační deprese | |||
| Hypoxie | 8,0 % | 0,9 % | 0,3 % |
| Snížená dechová frekvence | 1,5 % | 0,4 % | 0 |
Jiné zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti a/nebo pacienti s ASA-PS III–IV
V kontrolovaných studiích zkoumajících procedurální sedaci vykazovali pacienti od 65 let ve srovnání s pacienty do 65 let vyšší frekvenci výskytu hypotenze (47,0 % oproti 33,3 %) a respirační deprese (22,8 % oproti 9,0 %). Pacienti s ASA-PS III–IV také vykazovali vyšší frekvenci výskytu hypotenze (43,6 % oproti 35,6 %) a respirační deprese (17,6 % oproti 11,8 %) než pacienti s ASA-PS I–II. Vyšší věk a vyšší ASA-PS s vyšší frekvencí bradykardie nebyly spojovány. Viz také body 4.2 a 4.4.
Pacienti s poruchou funkce jater
Respirační deprese (hypoxie / snížená saturace kyslíkem) byla hlášena u 2 z 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater a u 1 ze 3 subjektů s těžkou poruchou funkce jater zařazených do zvláštní studie, která hodnotila remimazolam při poruše funkce jater. Viz také bod 4.2.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Příznaky
Očekává se, že příznaky předávkování remimazolamem budou rozšířením jeho farmakologického účinku a mohou se projevovat jako jeden nebo více z těchto známek a příznaků: závratě, zmatenost, ospalost, rozmazané vidění nebo nystagmus, agitovanost, slabost, hypotenze, bradykardie, respirační deprese a kóma.
Léčba předávkování
V souladu s klinickým stavem pacienta je třeba monitorovat vitální funkce pacienta a zahájit podpůrná opatření, včetně zajištění dýchacích cest, zajištění dostatečné ventilace a vytvoření dostatečného intravenózního vstupu. U pacientů může být zejména nezbytná symptomatická léčba kardiorespiračních účinků nebo účinků na centrální nervový systém.
Flumazenil, specifický antagonista benzodiazepinových receptorů, je indikován k úplnému nebo částečnému zrušení sedativních účinků benzodiazepinů a může se používat v situacích, kdy je známo předávkování remimazolamem nebo existuje podezření na něj.
Flumazenil je určen jako doplněk správné léčby předávkování benzodiazepiny, nikoli jako její náhrada. Flumazenil pouze zvrátí účinky vyvolané benzodiazepiny, ale nezvrátí účinky jiných souběžně podávaných léčivých přípravků, například opioidů.
Pacienti léčení flumazenilem mají být po příslušnou dobu po ukončení léčby monitorováni s ohledem na opakovanou sedaci, respirační depresi a další účinky zbytkových benzodiazepinů. Jelikož je však poločas eliminace flumazenilu přibližně stejný jako u remimazolamu, je riziko opakované sedace po podání flumazenilu nízké.
Farmakologické vlastnosti - BYFAVO 20MG
Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, hypnotika a sedativa, ATC kód: N05CD14.
Mechanismus účinku
Remimazolam je benzodiazepinové sedativum s ultra rychlým účinkem. Účinky remimazolamu na centrální nervový systém závisí na dávce podané intravenózně a na přítomnosti nebo absenci jiných léčivých přípravků. Remimazolam se váže na benzodiazepinová místa receptorů kyseliny gama-aminomáselné typu A (GABAA) s vysokou afinitou, zatímco metabolit kyseliny karboxylové (CNS7054) má vůči těmto receptorům přibližně 300krát nižší afinitu. Remimazolam nevykazuje jasnou selektivitu mezi podtypy receptoru GABAA.
Farmakodynamické účinky
Primárním farmakodynamickým účinkem remimazolamu je sedace.
U zdravých mladých dospělých je sedace pozorována při jednorázové bolusové dávce 0,05 až
0,075 mg/kg, přičemž sedace nastoupí od 1 do 2 minut po podání dávky. Navození lehké až středně těžké sedace souvisí s plazmatickými hladinami přibližně 0,2 µg/ml. Ztráta vědomí je pozorována při dávkách 0,1 mg/kg (u starších osob) nebo 0,2 mg/kg (u zdravých mladých dospělých) a je spojena
s plazmatickými koncentracemi kolem 0,65 µg/ml. Hloubka, trvání a zotavení ze sedace závisí na
dávce. Doba potřebná k nabytí plné bdělosti byla při podání 0,075 mg/kg remimazolamu 10 minut.
Remimazolam může po podání způsobit anterográdní amnézii, která brání tomu, aby si pacienti pamatovali, k čemu došlo během výkonu. Z údajů z dotazníku Brice od 743 pacientů léčených remimazolamem 10 minut po nabytí plné bdělosti pacienta a jeden den po výkonu vyplynulo, že 76 % pacientů si výkon nevybavilo.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost remimazolamu byla založena na dvou pivotních studiích CNS7056-006 a CNS7056-008 u dospělých pacientů (od 18 do 95 let) s ASA-PS I–III, u nichž byla plánována kolonoskopie (CNS7056-006) či bronchoskopie (CNS7056-008). Bezpečnostní databáze u remimazolamu navíc zahrnovala zvláštní studii (CNS7056-015) bezpečnosti a účinnosti u pacientů s ASA-PS III/IV.
CNS7056-006 a CNS7056-008 jsou dvě dvojitě zaslepené, randomizované, aktivní a placebem kontrolované klinické studie fáze 3 u dospělých pacientů podstupujících kolonoskopii či bronchoskopii. Všem pacientům byl před výkonem a v jeho průběhu podán fentanyl za účelem analgezie (50 nebo 75 µg nebo snížená dávka u starších/oslabených pacientů a podle potřeby doplňkové dávky 25 µg s odstupem nejméně 5 minut, maximálně však 200 µg). Pacienti byli randomizováni do skupin, jimž byl podáván remimazolam, midazolam podle místního dávkování schváleného v USA, nebo placebo s případným záchranným midazolamem podle uvážení zkoušejícího.
Skupiny, jimž byl podáván remimazolam či placebo, byly dvojitě zaslepené, zatímco rameno
s midazolamem bylo otevřené vzhledem k odlišnému režimu dávkování midazolamu. Po předchozím podání fentanylu k zajištění analgezie dostali pacienti po dobu 1 minuty úvodní dávku 5,0 mg (2 ml) remimazolamu nebo odpovídající placebo nebo po dobu 2 minut 1,75 mg midazolamu (nebo 1,0 mg midazolamu u pacientů od 60 let nebo oslabených či chronicky nemocných pacientů). U ramen
s remimazolamem a placebem byly povoleny doplňkové dávky 2,5 mg (1 ml) s odstupem nejméně
2 minut, a to až do dosažení odpovídající sedace a podle potřeby k jejímu udržení. V případě midazolamu bylo možné dosáhnout odpovídající sedace a udržet ji doplňkovými dávkami 1,0 mg po dobu 2 minut s 2minutovými odstupy mezi dávkami (nebo 0,5 mg u pacientů od 60 let nebo oslabených či chronicky nemocných pacientů).
Počet doplňkových dávek a celkové dávky remimazolamu, záchranného midazolamu a fentanylu jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4: Počet doplňkových dávek a celkové dávky remimazolamu, záchranného midazolamu a fentanylu v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným remimazolamem (bezpečnostní soubor)
| CNS7056-006 | CNS7056-008 | |||||
| Parametr (průměr ± směrodatná odchylka) | Remimazolam (n = 296) | Midazolam (n = 102) | Placebo (záchranný midazolam) (n = 60) | Remimazolam (n = 303) | Midazolam (n = 69) | Placebo (záchranný midazolam) (n = 59) |
| Počet doplňkovýchdávek hodnocenéholéčiva | 2,2 ± 1,6 | 3,0 ± 1,1 | 5,1 ± 0,5 | 2,6 ± 2,0 | 2,8 ± 1,6 | 4,1 ± 0,8 |
| Celková dávkahodnoceného léčiva[mg] | 10,5 ± 4,0 | 3,9 ± 1,4 | 0 | 11,5 ± 5,1 | 3,2 ± 1,5 | 0 |
| Celková dávkazáchranného midazolamu [mg] | 0,3 ± 2,1 | 3,2 ± 4,0 | 6,8 ± 4,2 | 1,3 ± 3,5 | 2,6 ± 3,0 | 5,9 ± 3,7 |
| Celková dávka fentanylu [µg] | 88,9± 21,7 | 106,9± 32,7 | 121,3± 34,4 | 81,9± 54,3 | 107,0± 60,6 | 119,9± 80 |
Bezpečnostní soubor sestával ze všech randomizovaných pacientů, kteří dostávali jakékoli množství hodnoceného léčiva.
Primární cílový parametr, úspěch výkonu, byl definován jako splnění všech těchto podmínek:
-
dokončení kolonoskopie/bronchoskopie A
-
žádný požadavek na záchrannou sedativní medikaci A
-
žádný požadavek na podání více než pěti dávek hodnoceného léčiva v průběhu kteréhokoli 15minutového období (u midazolamu: žádný požadavek na podání více než tří dávek v rámci kteréhokoli 12minutového období).
Statisticky významně vyšší výskyt úspěšnosti byl pozorován u rozdílu mezi remimazolamem
a placebem (p < 0,0001; tabulky 5 a 6). Porovnání mezi remimazolamem a midazolamem jsou popisná a nebylo provedeno testování významnosti. Ve zvláštní studii bezpečnosti a účinnosti u pacientů
s ASA-PS III/IV (CNS7056-015) byly pozorovány podobné výsledky – výskyt úspěšnosti výkonu byl
27/32 (84,4 %) u remimazolamu a 0 % u placeba.
Tabulka 5: Výskyt úspěšnosti výkonu v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným remimazolamem po dobu trvání výkonu < 30 minut (analýza podle původního léčebného záměru)
| Studie | CNS7056-006 | CNS7056-008 | ||||
| Rameno léčby | Remimazolam (n = 297) | Midazolam (n = 100) | Placebo (záchranný midazolam)(n = 58) | Remimazolam (n = 280) | Midazolam (n = 69) | Placebo (záchranný midazolam)(n = 58) |
| Úspěch výkonu [n (%)] | 272 (91,6 %) | 26 (26,0 %) | 1 (1,7 %) | 232 (82,9 %) | 22(31,9 %) | 2 (3,5 %) |
| Selhání výkonu [n (%)] | 25 (8,4 %) | 74 (74,0 %) | 57 (98,3 %) | 48 (17,1 %) | 47 | 56 (96,6 %) |
| Užití záchranné sedativní | 9 | 63 | 55 | 38 | (68,1 %) | 53 |
| medikace [n] | 37 | |||||
| Příliš mnoho dávek | 17 | 55 | 42 | 10 | 10 | |
| v dané době [n] | 10 | |||||
| 7 | 2 | 1 | 9 | 3 | ||
| Výkon nebyl dokončen | 5 | |||||
| [n] | ||||||
Analýza podle původního léčebného záměru zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni.
Tabulka 6: Výskyt úspěšnosti výkonu v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným remimazolamem po dobu trvání výkonu ≥ 30 minut (analýza podle původního léčebného záměru)
| Studie | CNS7056-006 | CNS7056-008 | ||||
| Rameno léčby | Remimazolam (n = 1) | Midazolam (n = 3) | Placebo (záchranný midazolam) (n = 2) | Remimazolam (n = 30) | Midazolam (n = 4) | Placebo (záchranný midazolam) (n = 5) |
| Úspěch výkonu [n (%)] | 0 | 0 | 0 | 18 (60,0 %) | 2 (50,0 %) | 1 (20,0 %) |
| Selhání výkonu [n (%)] | 1 (100 %) | 3 (100,0 %) | 2 (100 %) | 12 (40,0 %) | 2 (50,0 %) | 4 (80,0 %) |
| Užití záchranné sedativní | 1 | 3 | 2 | 11 | 2 | 4 |
| medikace [n] | ||||||
| Příliš mnoho dávek v dané | 1 | 1 | 2 | 4 | 0 | 0 |
| době [n] | ||||||
| Výkon nebyl dokončen [n] | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Analýza podle původního léčebného záměru zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni.
Profil nástupu a odeznění remimazolamu byl charakterizován sekundárními cílovými parametry doby do příhody hodnocenými ve dvou studiích fáze 3, CNS7056-006 a CNS7056-008. Doba do zahájení výkonu byla kratší (p < 0,01) ve skupině, které byl podáván remimazolam, než ve skupině, které bylo podáváno placebo (záchranný midazolam) (tabulka 7). Čas do zotavení se uvádí podle doby trvání výkonu (tabulky 8 a 9).
Tabulka 7: Čas do zahájení výkonu v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným remimazolamem (analýza podle původního léčebného záměru)
| Studie | CNS7056-006 | CNS7056-008 | ||||
| Rameno léčby | Remimazolam | Midazolam | Placebo (záchrannýmidazolam) | Remimazolam | Midazolam | Placebo (záchrannýmidazolam) |
| Počet analyzovaných pacientů | 296 | 102 | 60 | 300 | 68 | 60 |
| Medián (95% interval spolehlivosti) | 4,0 (-, -) | 19,0(17,0; 20,0) | 19,5(18,0; 21,0) | 4,1(4,0; 4,8) | 15,5(13,8; 16,7) | 17,0(16,0; 17,5) |
| Min., max. | 0, 26 | 3, 32 | 11, 36 | 1, 41 | 3, 53 | 4, 29 |
Analýza podle původního léčebného záměru zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni.
Tabulka 8: Čas do zotavení v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným remimazolamem po dobu trvání výkonu < 30 minut (analýza podle původního léčebného záměru)
| Studie | CNS7056-006 | CNS7056-008 | ||||
| Rameno léčby | Remimazola m | Midazolam | Placebo (záchranný midazolam) | Remimazola m | Midazolam | Placebo (záchranný midazolam) |
| Čas do plné bdělosti1 od poslední dávky (minuty) | ||||||
| Počet analyzovaných pacientů | 284 | 97 | 57 | 268 | 63 | 54 |
| Medián (95% interval spolehlivosti) | 13,0(13,0; 14,0) | 23,0(21,0; 26,0) | 29,0(24,0; 33,0) | 10,3(9,8; 12,0) | 18,0(11,0; 20,0) | 17,5(13,0; 23,0) |
| Min., max. | 3, 51 | 5, 68 | 9, 81 | 1, 92 | 2, 78 | 5, 119 |
| Čas do připravenosti k propuštění 2 od poslední dávky (minuty) | ||||||
| Počet analyzovaných pacientů | 294 | 98 | 58 | 260 | 62 | 53 |
| Medián (95% interval spolehlivosti) | 51,0(49,0; 54,0) | 56,5(52,0; 61,0) | 60,5(56,0; 67,0) | 62,5(60,0; 65,0) | 70,0(68,0; 87,0) | 85,0(71,0;107,0) |
| Min., max. | 19; 92 | 17; 98 | 33; 122 | 15; 285 | 27; 761 | 40; 178 |
| Čas do návratu do normálního stavu3 od poslední dávky (hodiny) | ||||||
| Počet analyzovaných pacientů | 292 | 95 | 54 | 230 | 56 | 46 |
| Medián (95% interval spolehlivosti) | 3,2(3,0; 3,5) | 5,7(4,5; 6,9) | 5,3(3,3; 7,2) | 5,4(4,6; 6,2) | 7,3(5,2; 16,4) | 8,8(6,7; 17,0) |
| Min., max. | 0; 77 | 1; 34 | 1; 23 | 0; 46 | 1; 35 | 2; 30 |
Poznámka1: Plná bdělost je definována jako první ze tří po sobě následujících měření MOAA/S z pěti po zahájení podávání poslední dávky hodnoceného nebo záchranného léčiva.
Poznámka2: Připravenost k propuštění byla určena testem chůze.
Poznámka3: Datum a čas „návratu do normálního stavu“ ze subjektivního pohledu pacienta zaznamenala na základě telefonického rozhovoru zdravotní sestra studie čtvrtý den (+3/–1 den) po výkonu.
Analýza podle původního léčebného záměru zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni.
Tabulka 9: Čas do zotavení v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným remimazolamem po dobu trvání výkonu ≥ 30 minut (analýza podle původního léčebného záměru)
| Studie | CNS7056-006 | CNS7056-008 | ||||
| Rameno léčby | Remimazola m | Midazolam | Placebo (záchranný midazolam) | Remimazola m | Midazolam | Placebo (záchranný midazolam) |
| Čas do plné bdělosti1 od poslední dávky (minuty) | ||||||
| Počet analyzovaných pacientů | 1 | 3 | 2 | 30 | 4 | 5 |
| Medián (95% | 6,0 (N/A) | 27,0 | 22,5 | 34,8 | 26,1 | 48,0 |
| interval spolehlivosti) | (25,0;28,0) | (21,0; 24,0) | (16,2; 47,4) | (16,0; 42,0) | (22,0;123,0) | |
| Min., max. | 6; 6 | 25; 28 | 21; 24 | 4; 114 | 16; 42 | 22; 123 |
| Čas do připravenosti k propuštění 2 od poslední dávky (minuty) | ||||||
| Počet analyzovaných pacientů | 1 | 3 | 2 | 29 | 4 | 5 |
| Medián (95% | 58,0 | 66,0 | 60,0 | 83,0 | 63,5 | 95,0 |
| interval spolehlivosti) | (N/A) | (58,0;74,0) | (52,0; 68,0) | (72,0; 103,0) | (38,0; 98,0) | (73,0;157,0) |
| Min., max. | 58; 58 | 58; 74 | 52; 68 | 26; 165 | 38; 98 | 73; 157 |
| Čas do návratu do normálního stavu3 od poslední dávky (hodiny) | ||||||
| Počet analyzovaných pacientů | 1 | 3 | 2 | 19 | 4 | 3 |
| Medián (95% | 3,3 | 8,1 | 5,2 | 16,7 | 2,7 | 9,1 |
| interval | (N/A) | (7,0; 14,4) | (4,6; 5,8) | (4,7; 21,0) | (0,9; 5,1) | (3,6; 37,0) |
| spolehlivosti) | ||||||
| Min., max. | 3; 3 | 7; 14 | 5; 6 | 3; 38 | 1; 5 | 4; 37 |
Poznámka1: Plná bdělost je definována jako první ze tří po sobě následujících měření MOAA/S z pěti po zahájení podávání poslední dávky hodnoceného nebo záchranného léčiva.
Poznámka2: Připravenost k propuštění byla určena testem chůze.
Poznámka3: Datum a čas „návratu do normálního stavu“ ze subjektivního pohledu pacienta zaznamenala na základě telefonického rozhovoru zdravotní sestra studie čtvrtý den (+3/–1 den) po výkonu.
Analýza podle původního léčebného záměru zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni. N/A: neuplatňuje se
Klinická bezpečnost
Při výkonech kratších než 30 minut byla incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou 80,9 % ve skupině léčené remimazolamem, 90,8 % ve skupině léčené midazolamem a 82,3 % ve skupině, které bylo podáváno placebo. Při výkonech trvajících 30 minut nebo déle byla incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou 87,1 % ve skupině léčené remimazolamem a 100 % ve skupině léčené midazolamem i ve skupině, které bylo podáváno placebo.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Byfavo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při sedaci (informace o použití
u dětí viz bod 4.2).
Absorpce
Remimazolam se podává intravenózně.
Distribuce
Remimazolam má průměrný poločas distribuce (t1/2α) 0,5 až 2 minuty. Jeho distribuční objem (Vz) je 0,9 l/kg. Remimazolam a jeho hlavní metabolit (CNS7054) vykazují mírnou (~ 90%) vazbu na plazmatické bílkoviny, především albumin.
Biotransformace
Remimazolam je léčivý přípravek esterového typu, který se prostřednictvím enzymu CES-1, jenž se vyskytuje převážně v játrech, rychle přeměňuje na farmakologicky inaktivní metabolit kyseliny karboxylové (CNS7054).
Hlavní cestou metabolismu remimazolamu je přeměna na CNS7054, který je poté v malém rozsahu dále metabolizován hydroxylací a glukuronidací. Přeměna na CNS7054 je zprostředkována jaterními karboxylesterázami (primárním typem 1A) bez významného přispění enzymů cytochromu P450.
Studie in vitro neprokázaly, že by remimazolam nebo CNS7054 inhibovaly izoenzymy cytochromu
P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 a CYP2C8. U člověka nedošlo
k navození hlavních indukovatelných izoenzymů P450 1A2, 2B6 a 3A4. Studie in vitro neprokázaly
žádný klinicky významný vliv inhibitorů a substrátů CES na metabolismus remimazolamu. Remimazolam nebyl významným substrátem skupiny transportérů humánních léčiv (OATP1B1, OATP1B3, BCRP a MDR1 (= P-glykoprotein)). Totéž platí pro CNS7054 testovaný ohledně MRP2-4. Naproti tomu bylo zjištěno, že CNS7054 je substrátem MDR1 a BCRP. S remimazolamem nebo CNS7054 nebyla pozorována žádná nebo žádná významná inhibice transportérů humánních léčiv, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP nebo MDR1.
Eliminace
Remimazolam má průměrný poločas eliminace (t1/2ß) 7 až 11 minut. Clearance je vysoká (68 ± 12 l/h) a nesouvisí s tělesnou hmotností. U zdravých subjektů se nejméně 80 % dávky remimazolamu vylučuje močí ve formě CNS7054 do 24 hodin. V moči bylo detekováno pouze stopové množství (< 0,1 %) nezměněného remimazolamu.
Linearita
Z dávky remimazolamu v porovnání s maximální plazmatickou koncentrací remimazolamu (Cmax) a celkovou expozicí (AUC0–∞) vyplývá závislost dávky u lidských dobrovolníků v rozmezí 0,01–0,5 mg/kg.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Věk nijak významně neovlivňuje farmakokinetiku remimazolamu podávaného v rámci procedurální sedace (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika remimazolamu se nezměnila u pacientů s lehkým až terminálním stadiem onemocnění ledvin nevyžadujícím dialýzu (včetně pacientů s GFR < 15 ml/min) (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Těžká porucha funkce jater vedla ke snížení clearance, a v důsledku toho k delšímu zotavení ze sedace
Farmaceutické údaje - BYFAVO 20MG
dextran 40 pro injekci monohydrát laktózy
kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
hydroxid sodný (k úpravě pH)
Inkompatibility mezi přípravkem Byfavo a souběžně podávanými roztoky mohou vést ke srážení/zakalení, což může způsobit okluzi v místě cévního vstupu. Přípravek Byfavo je nekompatibilní s infuzním Ringerovým roztokem s laktátem (také známým jako roztok
natrium-laktátu nebo Hartmannův roztok), Ringerovým roztokem s acetátem a Ringerovým roztokem s bikarbonátem a s dalšími alkalickými roztoky, protože při pH 4 nebo vyšší je rozpustnost přípravku nízká.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen nebo podáván stejnou infuzní linkou s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Neotevřené injekční lahvičky
4 roky
Stabilita po rekonstituci
Chemická i fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě
20 °C – 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě, pokud metoda otevření/rekonstituce/naředění nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
Skleněná injekční lahvička třídy 1 s (bromobutylovou pryžovou) zátkou a (hliníkovým) uzávěrem
s modrým polypropylenovým odtrhovacím víčkem. Velikost balení: 10 injekčních lahviček v balení
Návod k použití
Přípravek Byfavo musí být před podáním rekonstituován za aseptických podmínek.
Přípravek Byfavo je třeba rekonstituovat přidáním 8,2 ml injekčního roztoku chloridu sodného
o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Rekonstituovaný roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý, prakticky bez viditelných částic a obsahuje 2,5 mg/ml remimazolamu. Pokud jsou pozorovány viditelné částice nebo změna zbarvení, musí být roztok zlikvidován. Přípravek Byfavo je určen pouze k jednorázovému použití. Po otevření má být obsah injekční lahvičky za běžných okolností použit okamžitě (bod 6.3).
Další návod k podávání přípravku viz bod 4.2.
Podávání s dalšími tekutinami
Při rekonstituci přípravku Byfavo v chloridu sodném (0,9 %) byla prokázána kompatibilita s těmito
látkami:
intravenózní infuze glukózy o koncentraci 5 % w/v, infuzní roztok glukózy o koncentraci 20 % w/v,
infuzní roztok chloridu sodného o koncentraci 0,45 % w/v a glukózy o koncentraci 5 % w/v, intravenózní infuze chloridu sodného o koncentraci 0,9 % w/v,
Ringerův roztok (chlorid sodný 8,6 g/l, chlorid draselný 0,3 g/l, dihydrát chloridu vápenatého 0,33 g/l).
Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.