LIVMARLI 9,5MG/ML Perorální roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - LIVMARLI 9,5MG/ML
Přípravek Livmarli je indikován k léčbě
-
cholestatického pruritu u pacientů s Alagillovým syndromem (ALGS) ve věku od 2 měsíců,
-
progresivní familiární intrahepatální cholestázy (PFIC) u pacientů ve věku od 3 měsíců.
Léčba přípravkem Livmarli má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě pacientů s cholestatickým onemocněním jater. Hmotnost se u všech dávek, kde je uvedena, vztahuje k bázi maralixibátu.
Alagillův syndrom (ALGS)
Doporučená cílová dávka je 380 μg/kg jednou denně. Zahajovací dávka je 190 μg/kg jednou denně a má se po jednom týdnu zvýšit na 380 μg/kg jednou denně. V tabulce 1 jsou uvedeny dávky roztoku v mililitrech, které mají být podány pro příslušné rozmezí tělesné hmotnosti. V případě špatné snášenlivosti má být zváženo snížení dávky z 380 µg/kg/den na 190 µg/kg/den nebo přerušení léčby. Lze se pokusit o opětovné zvyšování dávky, podle snášenlivosti. Maximální doporučený objem denní dávky u pacientů s tělesnou hmotností nad 70 kg je 3 ml (28,5 mg).
Tabulka 1: Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok: Objem jednotlivé dávky podle tělesné
hmotnosti pacienta: ALGS
| Tělesná hmotnostpacienta (kg) | 1. až 7. den(190 µg/kg jednou denně) | Od 8. dne dále(380 µg/kg jednou denně) | ||
| Roztok 9,5 mg/ml:Objem jednou denně (ml) | Velikost stříkačky pro perorální podání (ml) | Roztok 9,5 mg/ml:Objem jednou denně (ml) | Velikost stříkačky pro perorální podání (ml) | |
| 5–6 | 0,1 | 0,5 | 0,2 | 0,5 |
| 7–9 | 0,15 | 0,3 | ||
| 10–12 | 0,2 | 0,45 | ||
| 13–15 | 0,3 | 0,6 | 1 | |
| 16–19 | 0,35 | 0,7 | ||
| 20–24 | 0,45 | 0,9 | ||
| 25–29 | 0,5 | 1 | ||
| 30–34 | 0,6 | 1 | 1,25 | 3 |
| 35–39 | 0,7 | 1,5 | ||
| 40–49 | 0,9 | 1,75 | ||
| 50–59 | 1 | 2,25 | ||
| 60–69 | 1,25 | 3 | 2,5 | |
| 70 nebo více | 1,5 | 3 | ||
Progresivní familiární intrahepatální cholestáza (PFIC)
Počáteční dávka je 285 μg/kg jednou denně a po 1–2 týdnech může být zvýšena na 285 μg/kg dvakrát denně (ráno a večer). Po 1–2 týdnech lze dávku podle snášenlivosti zvýšit na 570 μg/kg dvakrát denně, pokud je to klinicky indikováno. V tabulce 2 jsou uvedeny dávky roztoku v mililitrech, které mají být podány pro příslušné rozmezí tělesné hmotnosti. V případě špatné snášenlivosti má být zváženo snížení dávky nebo přerušení léčby. Lze se pokusit o opětovné zvyšování dávky, podle snášenlivosti. Maximální doporučený objem denní dávky u pacientů s tělesnou hmotností nad 50 kg je 6 ml (57 mg).
Tabulka 2: Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok: Objem jednotlivé dávky podle tělesné
hmotnosti pacienta: PFIC
| Tělesná hmotnost pacienta (kg) | 285 µg/kg(jednou denně titrováno na dvakrát denně) | 570 µg/kg(dvakrát denně podle tolerance) | ||
| Roztok 9,5 mg/ml: Objem jednoudenně nebo dvakrát denně (ml) | Velikoststříkačky properorální podání (ml) | Roztok 9,5 mg/ml:Objem dvakrátdenně (ml) | Velikost stříkačky pro perorální podání (ml) | |
| 3 | 0,1 | 0,5 | 0,2 | 0,5 |
| 4 | 0,1 | 0,25 | ||
| 5 | 0,15 | 0,3 | ||
| 6–7 | 0,2 | 0,4 | ||
| 8–9 | 0,25 | 0,5 | ||
| 10–12 | 0,35 | 0,6 | 1 | |
| 13–15 | 0,4 | 0,8 | ||
| 16–19 | 0,5 | 1 | ||
| 20–24 | 0,6 | 1 | 1,25 | 3 |
| Tělesná hmotnost pacienta (kg) | 285 µg/kg(jednou denně titrováno na dvakrát denně) | 570 µg/kg(dvakrát denně podle tolerance) | ||
| Roztok 9,5 mg/ml: Objem jednou denně nebodvakrát denně (ml) | Velikost stříkačky pro perorální podání(ml) | Roztok 9,5 mg/ml:Objem dvakrátdenně (ml) | Velikost stříkačky pro perorální podání (ml) | |
| 25–29 | 0,8 | 1,5 | ||
| 30–34 | 0,9 | 2 | ||
| 35–39 | 1,25 | 3 | 2,25 | |
| 40–49 | 1,25 | 2,75 | ||
| 50–59 | 1,5 | 3 | ||
| 60–69 | 2 | 3 | ||
| 70–79 | 2,25 | 3 | ||
| 80 nebo více | 2,5 | 3 | ||
U pacientů, u kterých nebyl po 3 měsících nepřetržité každodenní léčby maralixibátem zjištěn přínos léčby, se má zvážit alternativní léčba.
Vynechaná dávka
Pokud byla zmeškána dávka, má se vynechat a má se obnovit původní rozvrh dávkování užitím další
plánované dávky.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Maralixibát nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD) vyžadujících hemodialýzu. Maralixibát vykazuje minimální plazmatické koncentrace a zanedbatelnou renální exkreci (viz bod 5.2).
ALGS: Není nutná úprava dávkování.
PFIC: Maximální doporučená dávka přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CrCl ≥ 30 až < 60 ml/min) je 285 μg/kg dvakrát denně, vzhledem k obsahu propylenglykolu. Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok se nesmí používat u pacientů s PFIC a těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CrCl < 30 ml/min; viz bod 4.3 a 4.4).
Porucha funkce jater
Maralixibát nebyl u pacientů s poruchou funkce jater dostatečně zkoumán.
ALGS: Vzhledem k minimální absorpci maralixibátu není u pacientů s poruchou funkce jater úprava dávky nutná. Pečlivé monitorování se však doporučuje u pacientů v terminálním stadiu jaterního onemocnění či s progresí do dekompenzace.
PFIC: Maximální doporučená dávka přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je 285 μg/kg dvakrát denně, vzhledem k obsahu propylenglykolu. Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok se nesmí používat u pacientů s PFIC a těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3 a 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Livmarli u kojenců ve věku do 2 měsíců v případě ALGS nebo ve věku do 3 měsíců v případě PFIC nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny
v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování pro tyto věkové skupiny.
ALGS (≥ 2 měsíce): Není nutná úprava dávkování.
PFIC (≥ 3 měsíce): Maximální doporučená dávka přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok
u pacientů s PFIC mladších 5 let je 285 μg/kg dvakrát denně, vzhledem k obsahu propylenglykolu (viz bod 4.4).
Zvláštní pozornost je třeba věnovat přesnému výpočtu dávky přípravku Livmarli (při současném
zvážení různých hodnot síly, rozdílných velikostí stříkaček pro perorální podání a odlišných doporučení pro dávkování) a jasnému sdělení pokynů k dávkování opatrovatelům a pacientům, aby se minimalizovalo riziko chybného dávkování a předávkování.
Způsob podání
Přípravek Livmarli podává pečovatel nebo pacient perorálně stříkačkou pro perorální podání, ráno
v případě dávkování jednou denně nebo ráno a večer v případě dávkování dvakrát denně před jídlem
(do 30 minut před jídlem), nebo s jídlem.
Zamíchání přípravku Livmarli perorální roztok přímo do jídla nebo nápoje před podáním nebylo
zkoumáno a je nutné se mu vyhnout.
S každou lahvičkou přípravku Livmarli se dodávají tři velikosti stříkačky pro perorální podání (0,5 ml, 1 ml a 3 ml). V tabulce 1 a v tabulce 2 jsou uvedeny správné velikosti stříkačky odpovídající perorálnímu podání pro jednotlivá rozmezí tělesné hmotnosti.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti s PFIC léčení přípravkem Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok, kteří mají těžkou poruchu funkce jater a/nebo ledvin vzhledem k možnému riziku toxicity pomocné látky propylenglykolu (viz bod 4.4).
Maralixibát účinkuje cestou inhibice ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT) a narušením enterohepatální cirkulace žlučových kyselin. Proto mohou onemocnění, léčivé přípravky nebo chirurgické výkony, které narušují buď gastrointestinální motilitu nebo enterohepatální cirkulaci žlučových kyselin, včetně transportu žlučových solí do žlučových kanálků, potenciálně snižovat účinnost maralixibátu.
Z tohoto důvodu se u pacientů s PFIC2, kteří vykazují úplnou absenci nebo nedostatečnou funkci proteinu BSEP (Bile Salt Export Pump) (tj. pacienti s podtypem BSEP3 PFIC2), neočekává odpověď na maralixibát.
Při podávání maralixibátu byl hlášen jako velmi častý nežádoucí účinek průjem (bod 4.8). Průjem může vést k dehydrataci. Pacienti mají být pravidelně sledováni, aby byla během průjmových epizod zajištěna dostatečná hydratace.
Pacienti s chronickým průjmem vyžadujícím intravenózní podání tekutin nebo nutriční intervenci
nebyli v klinických studiích posuzováni.
U některých pacientů užívajících maralixibát byla pozorována zvýšená hodnota ALT a AST (viz
bod 4.8). Před zahájením léčby a během léčby maralixibátem mají být u pacientů monitorovány jaterní
testy.
U všech pacientů se před zahájením podávání přípravku Livmarli doporučuje vyšetření hladin vitaminů rozpustných v tucích (fat-soluble vitamins (FSV) - vitamin A, D, E) a mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a monitorování v souladu se standardní klinickou praxí. Pokud je zjištěn deficit FSV, má být předepsána suplementační léčba.
U pacientů s PFIC se zhoršenou schopností metabolizovat a/nebo eliminovat propylenglykol
(např. pacienti s poruchou funkce jater a/nebo ledvin, pacienti < 5 let) je při podávání vysokých dávek přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok zvýšené riziko toxicity propylenglykolu. U těchto pacientů se doporučuje snížená dávka přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok (viz bod 4.2
a bod 4.4 „Propylenglykol a potenciální riziko toxicity“); pacienti s PFIC s těžkou poruchou funkce jater a/nebo ledvin nesmí být přípravkem Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok léčeni (viz bod 4.3).
Pomocné látky se známým účinkem
Propylenglykol a potenciální riziko toxicity
Tento léčivý přípravek obsahuje v jednom ml perorálního roztoku 364,5 mg propylenglykolu (E 1520).
ALGS: Podávání přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok v dávce 380 μg/kg jednou denně
povede k expozici propylenglykolu až 17 mg/kg/den.
PFIC: Podávání přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok v dávce 285 μg/kg dvakrát denně povede k expozici propylenglykolu až 26 mg/kg/den, podávání přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok v dávce 570 μg/kg dvakrát denně povede k expozici propylenglykolu až
50 mg/kg/den.
Při hodnocení možného rizika toxicity propylenglykolu je třeba vzít v úvahu celkové množství propylenglykolu ze všech léčivých přípravků a doplňků stravy, včetně přípravku Livmarli perorální roztok, a to zejména u pacientů s omezenou schopností metabolizovat nebo vylučovat propylenglykol (např. u pacientů mladších 5 let nebo u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo jater) (viz bod 4.2
a 4.3). Riziko toxicity propylenglykolu může ještě zvýšit současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, např. etanolem.
K nežádoucím příhodám souvisejícím s možnou toxicitou propylenglykolu patří např. hyperosmolalita (případně s laktátovou acidózou), renální dysfunkce (akutní tubulární nekróza), akutní renální selhání; kardiotoxicita (arytmie, hypotenze); deprese centrálního nervového systému (deprese, kóma, křeče), respirační deprese, dyspnoe; jaterní dysfunkce; hemolytická reakce (intravaskulární hemolýza)
a hemoglobinurie; nebo multisystémová orgánová dysfunkce. Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky možné toxicity propylenglykolu.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Na základě studií in vitro je maralixibát inhibitor OATP2B1. Snížení perorální absorpce substrátů OATP2B1 (např. fluvastatinu nebo rosuvastatinu) v důsledku inhibice OATP2B1 v gastrointestinálním traktu nelze vyloučit. Podle potřeby zvažte monitorování účinku substrátů OATP2B1.
Na základě studií in vitro je maralixibát také inhibitor CYP3A4. Nelze proto vyloučit zvýšení plazmatických hladin substrátů CYP3A4 (např. midazolamu, simvastatinu) a při současném podávání těchto látek se doporučuje opatrnost.
U maralixibátu jako inhibitoru absorpce žlučových kyselin nebyla plně zhodnocena možná interakce se žlučovou kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA).
Absorpce maralixibátu je minimální, není významně metabolizován a není substrátem transportérů léčivé látky; proto není známo, že by jiné současně podávané léčivé přípravky ovlivňovaly chování maralixibátu v organismu.
Není známo, že by maralixibát inhiboval nebo indukoval u pacientů jiné enzymy cytochromu P450; proto se nepředpokládá, že by maralixibátu těmito mechanismy ovlivňoval chování současně podávaných léčivých přípravků v organismu.
Těhotenství
Údaje o podávání maralixibátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Nepředpokládají se žádné účinky na plod během těhotenství, protože systémová expozice maralixibátu je zanedbatelná.
Podávání v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Systémová expozice maralixibátu je u kojící matky zanedbatelná, a proto se žádné účinky na kojeného novorozence/dítě neočekávají. Vzhledem k obsahu propylenglykolu je vhodné se používání přípravku Livmarli perorální roztok během kojení raději vyhnout.
Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje o účinku maralixibátu na fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují žádné přímé nebo nepřímé účinky na fertilitu či reprodukci (viz bod 5.3).
Přípravek Livmarli má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
V zaslepených a otevřených klinických studiích bylo maralixibátem léčeno více než 280 pacientů s cholestatickým onemocněním jater ve věku od 1 měsíce do 24 let, z toho 94 pacientů s ALGS léčených po dobu až 5 let a 134 pacientů s PFIC léčených po dobu až 7 let.
Bezpečnostní profil maralixibátu je konzistentní ve všech indikacích a věkových skupinách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů s ALGS a PFIC starších 12 měsíců byl průjem (36,0 %, resp. 27,7 %) následovaný bolestí břicha (29,1 %, resp. 6,4 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem
u pacientů s ALGS a PFIC mladších 12 měsíců byl průjem (20,0 %, resp. 23,5 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Bezpečnostní profil maralixibátu u ALGS vychází ze souhrnné analýzy dat ze zhodnocení
5 klinických studií u pacientů (n = 86) ve věku od 1 roku do 17 let (medián 5 let); medián trvání expozice byl 2,5 roku (rozsah: 1 den až 5,5 roku).
U PFIC je bezpečnostní profil založen především na analýze dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných dat z pivotní studie PFIC a z otevřené pokračovací studie (n = 93, s 88 pacienty léčenými doporučenou dávkou maralixibátu). Pacienti léčení maralixibátem byli ve věku od 1 do 17 let (medián 4 roky); medián délky expozice byl 83,5 týdne (rozmezí: 1,7 až 177,1 týdne). Další
průkazy dlouhodobé bezpečnosti byly shromážděny u nižších dávek maralixibátu (≥ 266 μg/kg/den) v klinické studii fáze 2 (LUM001-501) a v následné otevřené dlouhodobé studii (MRX-800; celková doba expozice až 7 let).
Ve věkové skupině mladší než 12 měsíců bylo doporučenými dávkami maralixibátu léčeno
17 pacientů s ALGS a 10 pacientů s PFIC (viz bod 5.1).
Nežádoucí účinky hlášené z těchto analýz jsou uvedeny v tabulce 3.
Nežádoucí účinky u pacientů léčených maralixibátem jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů MedDRA a seskupeny podle frekvence. Frekvence jsou definovány podle této konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s ALGS a PFIC
| Třída orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinky |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Průjem |
| Bolest břicha | ||
| Poruchy jater a žlučových cest | Časté | Zvýšení ALT a AST |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Všechny hlášené případy průjmu byly mírné až středně závažné; nežádoucí účinek silné bolesti břicha byl hlášen u 1 pacienta s ALGS. Žádný z nežádoucích účinků průjem nebo bolest břicha nebyl závažný. Doba nástupu průjmu a bolesti břicha byla ve většině případů do konce prvního měsíce léčby. U ALGS i u PFIC byl medián trvání příhod průjmu a bolesti břicha méně než 1 týden. U průjmu ani u bolesti břicha nebyla pozorována žádná závislost na dávce. Léčba byla přerušena nebo dávka byla snížena z důvodu nežádoucích gastrointestinálních účinků u 4 (4,7 %) pacientů s ALGS
a u 3 (6,4 %) pacientů s PFIC, což vedlo ke zmírnění nebo odeznění nežádoucích účinků. Jeden pacient s PFIC (2.1 %) ukončil léčbu kvůli mírnému průjmu, jinak nebyl u žádného pacienta přípravek Livmarli vysazen v důsledku gastrointestinálních účinků.
Pokud průjem a/nebo bolest břicha přetrvávají a není u nich zjištěna jiná příčina, má se zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby. Dehydratace má být monitorována a okamžitě léčena. Pokud je podávání přípravku Livmarli přerušeno, lze jeho podávání znovu zahájit podle tolerance, až dojde ke zlepšení průjmu nebo bolesti břicha (viz bod 4.2).
Zvýšení hodnot ALT a AST, částečně doprovázené zvýšením bilirubinu, bylo většinou přechodné
a mírné nebo středně velké.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Maralixibát se z gastrointestinálního traktu vstřebává minimálně a nepředpokládá se, že by předávkování mělo za následek vysoké plazmatické hladiny léčivé látky. Jednotlivé dávky až do 500 mg, přibližně 18násobně vyšší, než je doporučená dávka, byly podány zdravým dospělým bez jakýchkoli nežádoucích následků.
Livmarli obsahuje propylenglykol; při předávkování by mohlo dojít k předávkování propylenglykolem
(viz bod 4.4).
V případě předávkování se má postupovat podle obecných podpůrných opatření a pacient má být monitorován z hlediska známek a příznaků toxicity propylenglykolu (viz bod 4.4). V případě předávkování lze propylenglykol z těla vyloučit dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - LIVMARLI 9,5MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest, jiná léčiva k terapii
onemocnění žlučových cest, ATC kód: A05AX04
Mechanismus účinku
Maralixibát je minimálně absorbovaný, reverzibilní, silný selektivní inhibitor ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT).
Maralixibát působí lokálně v distálním ileu snížením zpětného vychytávání žlučových kyselin a zvýšením clearance žlučových kyselin přes tlusté střevo, čímž snižuje koncentraci žlučových kyselin v séru.
Klinická účinnost u ALGS
Účinnost maralixibátu u pacientů s ALGS byla hodnocena ve 48týdenním klinickém hodnocení, které zahrnovalo 18týdenní přípravné otevřené období s podáváním léčivé látky, 4týdenní randomizované dvojitě zaslepené období s vysazením hodnocené látky a dlouhodobé otevřené pokračovací období.
Do hodnocení bylo zařazeno třicet jedna pediatrických pacientů s ALGS s cholestázou a pruritem;
90,3 % pacientů dostávalo při vstupu do studie alespoň jeden přípravek k léčbě pruritu
(74,2 % pacientů dostávalo rifampicin a 80,6 % pacientů dostávalo kyselinu ursodeoxycholovou). Během klinického hodnocení bylo povoleno současné použití těchto léčivých přípravků, ale během prvních 22 týdnů byly zakázány úpravy dávky. Všichni pacienti měli ALGS v důsledku mutace JAGGED1.
Vylučovací kritéria zahrnovala operační přerušení enterohepatálního oběhu, jakékoli onemocnění v přítomnosti nebo v anamnéze, o němž je známo, že ovlivňuje absorpci, distribuci, metabolismus nebo exkreci léků včetně metabolismu žlučových solí ve střevě a chronický průjem vyžadující intravenózní podávání tekutin nebo nutriční intervenci.
Po počátečním 5týdenním zvyšování dávky byla pacientům podávána po dobu 13 týdnů nezaslepená léčba maralixibátem 380 µg/kg jednou denně; u dvou pacientů byla v průběhu těchto prvních 18 týdnů otevřeného přípravného období léčba ukončena. Celkem 29 pacientů, kteří dokončili otevřenou přípravnou fázi, pak bylo randomizováno buď k další léčbě maralixibátem nebo k podávání odpovídajícího placeba (n = 16 placebo, n = 13 maralixibát) během 4týdenního dvojitě zaslepeného randomizovaného období s vysazením v 19.–22. týdnu. Všech 29 pacientů dokončilo zaslepené randomizované období s vysazením; poté všichni pacienti dostávali nezaslepený maralixibát v dávce 380 µg/kg jednou denně po dobu až 48 týdnů. Pacientům, kteří byli převedeni z placeba, byla dávka zvyšována podle harmonogramu podobného jako při zvyšování dávky na počátku léčby.
Randomizovaní pacienti byli ve věku s mediánem 5 let (rozsah: 1 rok až 15 let) a 66 % z nich bylo mužského pohlaví. Výchozí průměrné parametry jaterních testů (směrodatná odchylka [SD]) byly: hladiny žlučových kyselin v séru (sBA) 280 (213) µmol/l, aspartátaminotransferáza (AST) 158
(68) U/l, alaninaminotransferáza (ALT) 179 (112) U/l, gamaglutamyltransferáza (GGT) 498 (399) U/l a celkový bilirubin (TB) 5,6 (5,4) mg/dl.
Žlučové kyseliny v séru (sBA)
Statisticky významné průměrné (SD) snížení sBA oproti výchozímu stavu, a sice 88 (120) a
96 (166,6) μmol/l, bylo zjištěno v 18. týdnu a ve 48. týdnu u pacientů, jimž byl podáván maralixibát. Na konci období kontrolovaného placebem byl metodou nejmenších čtverců prokázán statisticky významný rozdíl průměru (SE) mezi maralixibátem a placebem ve změně sBA od 18. týdne do
22: týdne (‑114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Když byla ve skupině s placebem na konci období s vysazením znovu zahájena léčba maralixibátem, došlo ke snížení sBA na hodnoty zjištěné dříve při léčbě maralixibátem (viz obrázek 1).
Vysazení kontrolované placebem
Týden BL
n
Změna od výchozího stavu, ** p < 0,01, ✝ p < 0,001
MRX-PBO-MRX (n = 16) MRX-MRX-MRX (n = 13)
MRX vs. PBO 18. týden až
22. týden, p = 0,0254
Průměrná (SE) změna hladin sBA od
výchozího stavu (µmol/l)
Obrázek 1: Průměrná (± SE) změna sBA z výchozího stavu do konce 48. týdne, všichni pacienti
MRX = maralixibát; PBO = placebo; SE = směrodatná chyba; BL = výchozí stav
Pruritus
Závažnost pruritu byla hodnocena v celé populaci (n = 31) pomocí skóre ItchRO[Obs] (Itch Reported Outcome Observer). Skóre ItchRO je validovaná stupnice 0–4 vyplňovaná pečovateli (0 = žádný až
4 = velmi závažný), kde změny ≥ 1,0 byly prokázány jako klinicky významné. Byly měřeny změny v závažnosti pruritu mezi účastníky léčenými maralixibátem a účastníky, jimž bylo v období
s randomizovaným vysazením podáváno placebo, a změny od výchozího stavu do 18. týdne a do
48. týdne. Průměrné skóre ItchRO (Obs) ve výchozím stavu bylo 2,9.
Pacienti, jimž byl podáván maralixibát, vykázali klinicky významnou změnu a statisticky významné snížení ItchRO(Obs) o ‑1,7 a ‑1,6 bodů od výchozího stavu do 18., resp. do 48. týdne.
Během placebem kontrolovaného období s randomizovaným vysazením bylo u pacientů, jimž byl podáván maralixibát, zachováno zmírnění pruritu, ale u pacientů ve skupině s placebem se skóre pruritu vrátilo na výchozí hodnoty. Rozdíl průměru (SE) mezi maralixibátem a placebem ve změně pruritu od 18. týdne do 22. týdne (‑1,5 [0,3]; 95% CI: ‑2,1 až ‑0,8; p < 0,0001; viz obrázek 2) zjištěný metodou nejmenších čtverců byl statisticky významný. Po opětovném zahájení podávání maralixibátu došlo u pacientů ve skupině s placebem do 28. týdne k opětovnému zlepšení pruritu. Pacienti s podáváním maralixibátu vykazovali setrvalé zmírnění pruritu až po 48 týdnů.
Vysazení kontrolované placebem
Týden BL n
Změna od výchozího stavu, ‡ p < 0,0001
MRX-PBO-MRX (n = 16) MRX-MRX-MRX (n = 13)
MRX vs. PBO 18. týden až
22. týden, p < 0,0001
Průměrná (SE) změna skóre
ItchRO(Obs) od výchozího stavu
Obrázek 2: Změna týdenního průměru skóre ItchRO(Obs) ranní závažnosti od výchozího stavu podle randomizovaných léčebných skupin v průběhu doby až do konce 48. týdne, všichni pacienti
MRX = maralixibát; PBO = placebo; SE = směrodatná chyba; BL = výchozí stav
Během léčby maralixibátem byla v závažnosti cholesterolu a xantomů pozorována zlepšení různého stupně.
Předpokládá se, že mechanismus účinku maralixibátu při bránění zpětnému vychytávání žlučových kyselin je ve všech věkových skupinách podobný. Průkaz účinnosti u pacientů s ALGS mladších než 12 měsíců je omezený. V otevřené studii s jedním ramenem byla u 8 pacientů s ALGS ve věku od 2 do 10 měsíců hodnocena změna pruritu na stupnici Clinician Scratch Scale (kde 0 = žádné a 4 = zjevné poškození kůže, krvácení a jizvení) a ve 13. týdnu byla průměrná hodnota (SD; medián; rozmezí) -0,2 (1,91; -1,0; -3,0 až 3,0) a průměr sBA (SD; medián; rozmezí) -88,91 µmol/l (113,348; -53,65; -306,1 až 14,4). U dvou pacientů došlo ke zlepšení jak pruritu, tak sBA.
Klinická účinnost u PFIC
Účinnost maralixibátu byla hodnocena v 26týdenním randomizovaném, dvojitě zaslepeném placebem kontrolovaném hodnocení (MRX-502). Do hodnocení bylo zařazeno 93 pacientů s diagnózou PFIC ve věku > 12 měsíců až < 18 let na základě záznamu o intrahepatální cholestáze ve zdravotní dokumentaci, s perzistujícím pruritem a s výsledky funkčních jaterních testů mimo běžná rozmezí a/nebo průkazem progresivního jaterního onemocnění. Pacienti podstoupili genotypizaci k potvrzení typu PFIC. Perzistující pruritus byl definován jako > 6 měsíců s průměrným skóre pruritu na stupnici ItchRO[Obs] rovným nebo vyšším než 1,5 během 4 týdnů před zařazením do klinického hodnocení.
Vyřazeni byli pacienti s dekompenzovanou cirhózou, anamnézou nebo přítomností jakéhokoli onemocnění, o němž je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léčiv, včetně metabolismu žlučových solí ve střevě, a pacienti s chronickým průjmem vyžadujícím intravenózní podávání tekutin nebo nutriční intervenci.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 a užívali perorálně buď maralixibát v dávce 570 μg/kg (n = 47), nebo placebo (n = 46) dvakrát denně po dobu 26 týdnů s počátečním 4-6týdenním obdobím zvyšování dávky, počínaje dávkou 142 μg/kg dvakrát denně. Toto 26týdenní období klinického hodnocení dokončilo 92,5 % pacientů (44 ze 47 užívajících maralixibát a 42 ze 46 užívajících placebo), přičemž 7 pacientů z klinického hodnocení odešlo předčasně (4 po odvolání souhlasu, 1
kvůli nežádoucímu účinku – mírný průjem, 1 kvůli transplantaci jater a 1 kvůli progresi onemocnění).
Pacienti, kteří pivotní hodnocení dokončili, mohli být převáděni do otevřeného prodlouženého klinického hodnocení (MRX-503).
Cílové parametry účinnosti v hlavním klinickém hodnocení zahrnovaly změny závažnosti pruritu, hodnot žlučových kyselin v séru, výsledků jaterních testů a růstu.
Cílové parametry účinnosti byly hodnoceny u pacientů s výsledky genetického testování, které odpovídaly bialelickým variantám způsobujícím PFIC (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6)
n = 4. Bylo mezi nimi více žen (53,1 %) a průměrný věk byl 4,6 roku s rozmezím od 1 roku do 15 let. Většina pacientů byla na počátku léčby léčena stabilní dávkou kyseliny ursodeoxycholové (89,1 %) nebo rifampicinu (51,6 %). Výchozí průměrná hodnota (směrodatná odchylka [SD]) parametrů jaterních testů byla následující: hodnoty žlučových kyselin v séru 263 (143) μmol/l, AST 113 (82) U/l, ALT 107 (87) U/l a TB 69,8 (70,1) µmol/l, DB 50,6 (52,4) µmol/l. Průměrná hodnota (SD) průměrného výchozího skóre závažnosti ranního pruritu ItchRO[Obs] byla 2,8 (0,87). Mezi skupinami léčby nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve výchozích charakteristikách ani v parametrech onemocnění.
Žlučové kyseliny v séru (sBA)
Rozdíl v průměrné změně celkové hodnoty žlučových kyselin v séru mezi skupinou léčenou maralixibátem a placebovou skupinou oproti výchozímu stavu do průměrné hodnoty v 18., 22. a 26. týdnu byl statisticky významný s průměrnou změnou průměrné hodnoty podle metody nejmenších čtverců oproti placebu −160 µmol/l (95% interval spolehlivosti: −220,8, −100,0)
(obrázek 3).
Maralixibát oproti placebu
−160 (−220,8; −100,0)
p < 0,0001
−157 (−200,3; −114,7)
MaralixibátTýden VH
T 2
T 6
T 10
PlaceboT 14 T 18
T 22
T 26
Maralixibát Placebo
+3 (−42,3; 48,1)
Obrázek 3: Pozorované průměrné hodnoty žlučových kyselin v séru v čase u PFIC 1, 2, 3, 4 a 6 (klinické hodnocení MRX-502)
VH = výchozí hodnota; T = týden. Jsou zobrazeny pozorované hodnoty. Uvedené statistiky jsou průměry z 18., 22. a 26. týdne s použitím rovnoměrně váženého průměru 3 odhadů specifických pro jednotlivé návštěvy získaných analýzou opakovaných měření modelováním smíšených efektů (MMRM) se změnou oproti výchozí hodnotě jako závislou proměnnou, s fixními kategorickými účinky skupina léčby, typ PFIC, analyzovaná návštěva a interakce léčba-návštěva a se spojitými fixními kovariátami výchozí skóre a interakce výchozí skóre-návštěva. Je uveden odhad průměrné hodnoty podle metody nejmenších čtverců a 95% interval spolehlivosti.
Účastníků se změnou hodnot žlučových kyselin v séru jako odpovědí na léčbu maralixibátem bylo 45,5 %, v případě placeba jich bylo 6,5 %, rozdíl (95% interval spolehlivosti): 39,0 % (16,5 %; 58,2 %). Účastníci se změnou hodnoty žlučových kyselin v séru jako odpovědí na léčbu byli
definováni jako účastníci s průměrnou hodnotou sBA < 102 µmol/l (platí pouze v případě, že výchozí
hodnota sBA byla ≥ 102 µmol/l) NEBO se snížením o ≥ 75% oproti výchozí hodnotě. Pro účely stanovení odpovědi byly použity průměrné hodnoty sBA z 18., 22. a 26. týdne.
Pruritus
U maralixibátu byl prokázán rozdíl mezi skupinou léčenou maralixibátem a placebovou skupinou
v průměrné změně skóre závažnosti ranního ItchRO(Obs) v 15. až 26. týdnu oproti výchozí hodnotě, přičemž průměrná změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti placebu činila −1,200 (95% interval spolehlivosti: −1,727, −0,674; obrázek 4).
−0,610 (−1,000; −0,221)
Maralixibát oproti placebu
−1,200 (−1,727; −0,647)
p < 0,0001
−1,811 (−2,178; −1,444)
Týden
VH
Maralixibát
Placebo
Pozorované skóre ItchRO(Obs)
Obrázek 4: Pozorovaný týdenní průměr skóre ranního denního pruritu v čase u PFIC 1, 2, 3, 4 a 6 (klinické hodnocení MRX-502)
| Maralixibát | Placebo | ||||
| T 6 | T 10 | T 14 | T 18 | T 22 | T 26 |
VH = výchozí hodnota; T = týden. Jsou zobrazeny pozorované hodnoty. Uvedené statistiky jsou průměry za období 15. až
18. týdne, 19. až 22. týdne a 23. až 26. týdne s použitím rovnoměrně váženého průměru 3 odhadů specifických pro jednotlivé návštěvy získaných analýzou opakovaných měření modelováním smíšených efektů (MMRM) se změnou oproti výchozí hodnotě jako závislou proměnnou, s fixními kategorickými účinky skupina léčby, typ PFIC, analyzovaná návštěva
a interakce léčba-návštěva a se spojitými fixními kovariátami výchozí skóre a interakce výchozí skóre-návštěva. Je uveden
odhad průměrné hodnoty podle metody nejmenších čtverců a 95% interval spolehlivosti.
V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky porovnání výsledků ItchRO(Obs) mezi maralixibátem a placebem.
Tabulka 4: Podíl účastníků s odpovědí u pruritu (klinické hodnocení MRX-502) Tabulka 4: Podíl účastníků s odpovědí u pruritu (klinické hodnocení MRX-502)
| Typ účastníka s odpovědíKategorie | Maralixibát (n = 33) | Placebo (n = 31) |
| Účastníci s odpovědí na stupnici ItchRO(Obs); průměrné | ||
| skóre ≤ 1 NEBO změna o ≤ −1,0 oproti výchozí hodnotě | ||
| Účastník s odpovědí (%) | 63,6 | 25,8 |
| Rozdíl v hodnotě p oproti placebu (95% interval | 0,0023 | 37.8 (11,3; 59,4) |
| spolehlivosti) |
Hodnoty p porovnávající skupinu léčenou maralixibátem a placebovou skupinu jsou vypočítány pomocí Barnardova přesného testu.
Přesné 95% intervaly spolehlivosti jsou založeny na statistice skóre.
Explorativní analýzy ukázaly výraznější snížení (zlepšení) průměrného skóre poruch spánku ve skupině léčené maralixibátem ve srovnání s placebovou skupinou. Explorativní analýzy ukázaly zlepšení hodnot bilirubinu během léčby maralixibátem (tabulka 5). Hodnoty celkového bilirubinu mimo běžná rozmezí na počátku léčby se normalizovaly do 26. týdne u 40 % pacientů (10/25)
užívajících maralixibát oproti 0 % pacientů (0/18) užívajících placebo. Ve skupině léčebné maralixibátem bylo také pozorováno výraznější zvýšení (zlepšení) z-skóre hmotnosti oproti placebové skupině (změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti placebu 0,227 (95% interval spolehlivosti: 0,012; 0,442; tabulka 5)).
Tabulka 5: Funkční jaterní testy a růstové parametry pro maralixibát oproti placebu během
26 týdnů léčby u účastníků s PFIC v pivotním hodnocení (explorativní analýzy MRX-502).
| Cílový parametr účinnosti | Placebo (n = 31) | Maralixibát (n = 33) |
| Alaninaminotransferáza (U/l) | ||
| Výchozí hodnota (průměrná hodnota [SE]) | 127,3 (18,68) | 87,8 (10,77) |
| Změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne | −7,0 (11,13) | 9,7 (10,36) |
| Rozdíl průměrné hodnoty podle MNČ oprotiplacebu (95% interval spolehlivosti); | 16,6 (−13,31; 46,60) | |
| Aspartátaminotransferáza (U/l) | ||
| Výchozí hodnota (průměrná hodnota [SE]) | 129,8 (18,12) | 96,9 (9,57) |
| Změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne | −0,4 (14,91) | 13,6 (14,05) |
| Rozdíl průměrné hodnoty podle MNČ oprotiplacebu (95% interval spolehlivosti); | 14,1 (−26,57; 54,69) | |
| Celkový bilirubin (µmol/l) | ||
| Výchozí hodnota (průměrná hodnota [SE]) | 69,1 (13,69) | 70,4 (11,32) |
| Změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne | 15,9 (12,37) | −18.3 (11,65) |
| Rozdíl průměrné hodnoty podle MNČ oprotiplacebu (95% interval spolehlivosti); | −34,3 (−68,06; −0,46) | |
| Přímý bilirubin (µmol/l) | ||
| Výchozí hodnota (průměrná hodnota [SE]) | 50,2 (10,28) | 50,9 (8,40) |
| Změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne | 13,5 (9,52) | −12,9 (8,97) |
| Rozdíl průměrné hodnoty podle MNČ oprotiplacebu (95% interval spolehlivosti); | −26,4 (−52,46, −0,26) | |
| z-skóre výšky | ||
| Výchozí hodnota (průměrná hodnota [SE]) | −2,06 (0,27) | −2,08 (0,23) |
| Změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne | −0,13 (0,09) | 0,08 (0,09) |
| Rozdíl průměrné hodnoty podle MNČ oprotiplacebu (95% interval spolehlivosti); | 0,21 (−0,04; 0,5) | |
| z-skóre tělesné hmotnosti | ||
| Výchozí hodnota (průměrná hodnota [SE]) | −1,28 (0,24) | −1,75 (0,23) |
| Změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne | 0,12 (0,08) | 0,35 (0,07) |
| Rozdíl průměrné hodnoty podle MNČ oprotiplacebu (95% interval spolehlivosti); | 0,23 (0,01; 0,4) | |
SE = směrodatná chyba; MNČ = metoda nejmenších čtverců. Výchozí hodnoty jsou pozorované hodnoty. Průměrné hodnoty
podle MNČ jsou průměry z 18., 22. a 26. týdne s použitím rovnoměrně váženého průměru 3 odhadů specifických pro
jednotlivé návštěvy získaných analýzou opakovaných měření modelováním smíšených efektů (MMRM) se změnou oproti výchozí hodnotě jako závislou proměnnou, s fixními kategorickými účinky skupina léčby, typ PFIC, analyzovaná návštěva a interakce léčba-návštěva a se spojitými fixními kovariátami výchozí skóre a interakce výchozí skóre-návštěva.
Ze 64 pacientů z pivotního hodnocení (MRX-502) s výsledky genetického testování, které odpovídaly
bialelickým variantám způsobujícím PFIC, bylo 57 pacientů zařazeno do průběžné analýzy
v probíhajícím otevřeném pokračovacím klinickém hodnocení (MRX-503). Medián délky léčby maralixibátem byl 47,3 týdne (rozmezí: 4,1 týdne – 119,4 týdne). Maralixibát vykazoval udržení účinku léčby na hodnoty žlučových kyselin a bilirubinu v séru i na pruritus. Z-skóre výšky a tělesné hmotnosti se ještě zlepšilo.
V otevřeném jednoramenném klinickém hodnocení bezpečnosti (MRX-801) u 10 pacientů ve věku 1 až 11 měsíců s PFIC (bez požadavku na aktivní pruritus) byl u některých pacientů ve 13. týdnu pozorován pokles sBA, celkového bilirubinu a přímého bilirubinu. U dvou pacientů došlo také ke zlepšení pruritu.
Výjimečné okolnosti
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Absorpce
Cílová oblast působení maralixibátu je v luminu tenkého střeva, takže plazmatické hladiny maralixibátu nejsou potřebné ani nejsou relevantní pro jeho účinnost. Maralixibát se vstřebává minimálně a plazmatické koncentrace jsou často po podání jedné či více dávek v terapeutickém rozmezí pod mezí detekce (0,25 ng/ml). Absolutní biologická dostupnost se odhaduje na < 1 %.
Vliv jídla
Absorpce maralixibátu je relativně vyšší při podání na lačno a úprava dávky kvůli vlivu jídla není
nutná. Maralixibát lze užívat buď před jídlem (do 30 minut před jídlem), nebo s jídlem (viz bod 4.2). Distribuce
Maralixibát vykazuje in vitro vysokou vazbu (91 %) na lidskou plazmu.
V klinickém hodnocení ADME s dávkováním maralixibátu [14C] byla radioaktivita v oběhu ve všech časových bodech pod mezí detekce. Nedochází ke zjevné kumulaci maralixibátu.
Biotransformace
V plazmě nebyly zjištěny žádné metabolity a maralixibát je v gastrointestinálním traktu minimálně
metabolizován.
Eliminace
Maralixibát se vylučuje hlavně stolicí jako nemetabolizovaná mateřská sloučenina; močí se vylučuje
0,066 % podané dávky.
Zvláštní populace
Na základě věku, pohlaví a rasy nebyly zjištěny klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice
maralixibátu.
Porucha funkce jater
Klinické studie maralixibátu zahrnovaly pacienty s ALGS a s PFIC a s určitým stupněm poruchy jater. Většina pacientů vykazovala podle klasifikace NCI‑ODWG v důsledku tohoto onemocnění určitý stupeň poruchy funkce jater. V současnosti není jasné, zda je však tato klasifikace vhodná u cholestatického onemocnění k predikci vlivu na FK této látky. Maralixibát se vstřebává minimálně a údaje na zvířatech ukazují, že hladiny v plazmě jsou velmi nízké v důsledku nízké absorpce, nikoli účinku prvního průchodu játry, a podle klasifikace NCI‑ODWG nebyly u pacientů s poruchou funkce jater plazmatické hladiny maralixibátu zvýšené. FK maralixibátu však nebyla systematicky zkoumána u pacientů hodnocených podle klasifikace dle Childa a Pugha (pacienti s cirhózou a známkami dekompenzace).
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika maralixibátu nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce ledvin včetně pacientů s ESRD, ani u pacientů na hemodialýze. Nepředpokládá se však, že by vzhledem k nízké systémové expozici a velmi nízkému vylučování močí měla porucha funkce ledvin vliv na FK maralixibátu.
Farmaceutické údaje - LIVMARLI 9,5MG/ML
Propylenglykol (E 1520) Dihydrát dinatrium-edetátu Sukralosa
Aroma vinných hroznů Čištěná voda
30 měsíců.
Po prvním otevření
Po prvním otevření lahvičky musí být léčivý přípravek použit do 130 dnů a uchováván při teplotě do 30 °C. Po uplynutí 130 dnů nebo doby použitelnosti přípravku, podle toho, která z možností nastane dříve, nepoužitý přípravek zlikvidujte, i když lahvička není prázdná.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
PET lahvička jantarové barvy o objemu 30 ml s předem nasazeným LDPE adaptérem a dětským
bezpečnostním uzávěrem z HDPE s pěnovou vložkou, obsahující 30 ml perorálního roztoku. Velikost balení:
Jedno balení obsahuje jednu 30ml lahvičku balenou společně s třemi stříkačkami pro perorální podání k opakovanému použití (0,5 ml, 1 ml a 3 ml) s těmito stupnicemi:
-
0,5ml polypropylenová stříkačka s bílým pístem: číslice pro každou 0,1 ml, větší označení značkou pro přírůstky po 0,05 ml a menší označení značkou pro přírůstky po 0,01 ml.
-
1ml polypropylenová stříkačka s bílým pístem: číslice pro každý přírůstek po 0,1 ml.
-
3ml polypropylenová stříkačka s bílým pístem: číslice pro každý přírůstek po 0,5 ml a označení značkou pro každý přírůstek po 0,25 ml v rozsahu od 0,5 ml do 3 ml.