TIBSOVO 250MG Potahovaná tableta

Přípravek Tibsovo v kombinaci s azacitidinem je indikován k léčbě dospělých s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií (AML) s mutací izocitrátdehydrogenázy 1 (IDH1) R132, kteří nejsou způsobilí k standardní indukční chemoterapii (viz bod 5.1).

Monoterapie přípravkem Tibsovo je indikována k léčbě dospělých s lokálně pokročilým nebo metastazujícím cholangiokarcinomem s mutací IDH1 R132, kteří již byli léčeni alespoň jednou předchozí linií systémové terapie (viz bod 5.1).

Léčba má být zahájena pod dohledem lékařů se zkušenostmi s používáním protinádorových léčivých přípravků.

Před zahájením léčby přípravkem Tibsovo musí být u pacientů potvrzena mutace IDH1 R132 pomocí vhodného diagnostického testu.

Dávkování

Akutní myeloidní leukémie

Doporučená dávka je 500 mg ivosidenibu (dvě 250 mg tablety) užívaná perorálně jednou denně 1. -

28. den každého cyklu.

Léčba ivosidenibem má být zahájena 1. den cyklu v kombinaci s azacitidinem v dávce 75 mg/m² tělesného povrchu podávané intravenózně nebo subkutánně, jednou denně 1. – 7. den každého 28denního cyklu. První léčebný cyklus azacitidinu by měl být podán ve 100 % dávky. Doporučuje se,

aby pacienti byli léčeni minimálně 6 cyklů. Ohledně dávkování a způsobu podání se prosím seznamte s kompletním souhrnem údajů o azacitidinu.

Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo dokud pacient léčbu nepřestane tolerovat.

Cholangiokarcinom

Doporučená dávka je 500 mg ivosidenibu (dvě 250 mg tablety) užívaná perorálně jednou denně. Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo dokud pacient léčbu nepřestane tolerovat. Vynechané nebo opožděné dávky

Pokud je dávka vynechána nebo není užita v obvyklou dobu, tablety mají být užity co nejdříve do 12 hodin po vynechané dávce. V období 12 hodin se nemají užívat dvě dávky. Tablety pak mají být užity následující den jako obvykle.

Pokud dojde k vyzvracení dávky, neměly by se užívat náhradní tablety. Tablety pak mají být užity následující den jako obvykle.

Opatření, která je třeba přijmout před podáním, a monitorování

Před zahájením léčby musí být provedeno elektrokardiografické vyšetření (EKG). QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) má být před zahájením léčby kratší než 450 ms a v případě abnormálního QT intervalu mají lékaři důkladně přehodnotit přínos/riziko zahájení léčby ivosidenibem. V případě, že je prodloužení intervalu QTc mezi 480 ms a 500 ms, má být léčba ivosidenibem zahájena ve výjimečných případech a v jejím průběhu má být prováděno pečlivé sledování.

EKG vyšetření musí být provedeno před zahájením léčby, nejméně jednou týdně během prvních 3 týdnů léčby, a poté měsíčně, pokud interval QTc zůstává ≤ 480 ms. Abnormality intervalu QTc je třeba řešit neprodleně (viz tabulka 1 a bod 4.4). V případě symptomů nasvědčujících abnormalitě QTc má být provedeno EKG vyšetření tak, jak je klinicky indikováno.

Současné podávání léčivých přípravků, o nichž je známo, že prodlužují interval QTc, nebo středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4 může zvýšit riziko prodloužení intervalu QTc a je třeba se mu během léčby přípravkem Tibsovo vyhnout, kdykoli je to možné. Pokud není možné použít vhodnou alternativu, je třeba pacienty léčit s opatrností a pečlivě sledovat, zda nedochází k prodloužení intervalu QTc. EKG vyšetření má být prováděno před zahájením současného podávání, dále jednou týdně po dobu nejméně 3 týdnů, a poté tak, jak je klinicky indikováno (viz následující text a body 4.4, 4.5 a 4.8).

Před zahájením léčby přípravkem Tibsovo má být vyšetřen kompletní krevní obraz a biochemické vyšetření krve, a dále pak alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby, během druhého měsíce jednou za dva týdny, a následně při každé návštěvě lékaře po dobu trvání léčby tak, jak je klinicky indikováno.

Úprava dávky při současném podávání středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4

Pokud se nelze vyhnout užívání středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4, doporučená dávka ivosidenibu má být snížena na 250 mg (jedna 250 mg tableta) jednou denně. Pokud je středně silný nebo silný inhibitor CYP3A4 vysazen, dávka ivosidenibu má být zvýšena na 500 mg po uplynutí nejméně 5 poločasů inhibitoru CYP3A4 (viz výše a body 4.4 a 4.5).

Úpravy dávkování a doporučení pro léčbu nežádoucích účinků

Tabulka 1 - Doporučené úpravy dávek v případě nežádoucích účinků

• Při podezření na diferenciační syndrom podávejte systémové kortikosteroidy po dobu minimálně 3 dnů a jejich dávku snižujte až po vymizení symptomů. Předčasné ukončení jejich podávání může vést k recidivě symptomů.

• Zahajte hemodynamické monitorování až do vymizení symptomů a po dobu nejméně 3 dnů.

• Pokud závažné známky/symptomy přetrvávají déle než 48 hodin po zahájení podávání systémových kortikosteroidů, přerušte podávání přípravku Tibsovo.

• V léčbě ivosidenibem v dávce 500 mg jednou denně pokračujte až poté, co známky/symptomy budou středně závažné nebo mírnější, a po zlepšení

• Zahajte léčbu hydroxykarbamidem podle doporučených postupů příslušného zdravotnického zařízení a leukaferézou tak, jak je klinicky indikováno.

• Hydroxykarbamid vysazujte až po zlepšení nebo vymizení leukocytózy. Předčasné ukončení léčby může vést k recidivě.

• Pokud se leukocytóza po zahájení podávání hydroxykarbamidu nezlepší, přerušte podávání přípravku Tibsovo.

• Po odeznění leukocytózy pokračujte v léčbě ivosidenibem v dávce 500 mg jednou denně.

• Monitorujte a doplňujte hladiny elektrolytů tak, jak je klinicky indikováno.

• Zkontrolujte a upravte souběžně podávané léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QTc (viz bod 4.5).

• Přerušte podávání přípravku Tibsovo, dokud se interval QTc nevrátí na hodnotu ≤ 480 ms.

• Po návratu intervalu QTc na hodnotu ≤ 480 ms pokračujte v léčbě ivosidenibem v dávce 500 mg jednou denně.

• Monitorujte EKG nejméně jednou týdně po dobu 3 týdnů, a po návratu intervalu QTc na ≤ 480 ms tak, jak je klinicky indikováno.

• Monitorujte a doplňujte hladiny elektrolytů podle klinických indikací.

• Zkontrolujte a upravte souběžně podávané léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QTc (viz bod 4.5).

• Přerušte podávání přípravku Tibsovo a monitorujte EKG každých 24 hodin, dokud se interval QTc nevrátí na hodnotu do 30 ms od výchozí hodnoty nebo ≤ 480 ms.

• V případě prodloužení intervalu QTc > 550 ms, kromě již naplánovaného přerušení podávání ivosidenibu, zvažte nepřetržité monitorování EKG, dokud se interval QTc nevrátí na hodnoty < 500 ms.

• Pokračujte v léčbě ivosidenibem v dávce 250 mg jednou denně poté, co se interval QTc vrátí na hodnotu do 30 ms od výchozí hodnoty nebo ≤ 480 ms.

• Monitorujte EKG nejméně jednou týdně po dobu 3 týdnů, a po návratu intervalu QTc na hodnotu do 30 ms od výchozí hodnoty nebo ≤ 480 ms tak, jak je klinicky indikováno.

• Pokud se zjistí jiná etiologie prodloužení intervalu QTc, dávka se může zvýšit na 500 mg ivosidenibu

• Trvale ukončete léčbu.

• Přerušte podávání přípravku Tibsovo, dokud toxicita neustoupí na stupeň 1 nebo nižší nebo na výchozí hodnotu, poté pokračujte v podávání 500 mg denně (toxicita stupně 3) nebo 250 mg denně (toxicita stupně 4).

• Pokud se toxicita stupně 3 objeví znovu (podruhé), snižte dávku přípravku Tibsovo na 250 mg denně, dokud toxicita nevymizí, a poté pokračujte v podávání 500 mg denně.

• Pokud se znovu objeví toxicita stupně 3 (potřetí) nebo se znovu objeví toxicita stupně 4, podávání

Stupeň 1 je lehký, stupeň 2 je středně těžký, stupeň 3 je těžký a stupeň 4 je život ohrožující.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U starších pacientů (≥ 65 let, viz body 4.8 a 5.2) není nutná úprava dávky.

Pro pacienty ve věku 85 let a starší nejsou dostupné žádné údaje.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou (eGFR ≥ 60 až < 90 ml/min/1,73 m²) nebo středně těžkou (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m²) poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Doporučená dávka pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) nebyla stanovena. Přípravek Tibsovo má být u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin používán s opatrností a tato populace pacientů má být pečlivě sledována (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh A) není nutná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (třídy Child-Pugh B a C) nebyla doporučená dávka stanovena. Přípravek Tibsovo má být u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater používán s opatrností a tato populace pacientů má být pečlivě sledována (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tibsovo u dětí a dospívajících < 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Tibsovo je určen k perorálnímu podání.

Tablety se užívají jednou denně přibližně ve stejnou dobu. Pacienti by neměli nic jíst 2 hodiny před a 1 hodinu po užití tablet (viz bod 5.2). Tablety se mají polykat celé a zapíjet vodou.

Pacientům je třeba doporučit, aby se během léčby vyhýbali konzumaci grapefruitů a grapefruitové šťávy (viz bod 4.5). Pacienti mají být rovněž upozorněni, aby nepolykali vysoušecí prostředek ve formě silikagelu, který se nachází v lahvičce s tabletami (viz bod 6.5).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání silných induktorů CYP3A4 nebo dabigatranu (viz bod 4.5).

Vrozený syndrom dlouhého intervalu QT.

Náhlá smrt nebo polymorfní komorová arytmie v rodinné anamnéze.

Interval QT/QTc > 500 ms, bez ohledu na metodu korekce (viz bod 4.2 a 4.4).

Diferenciační syndrom u pacientů s akutní myeloidní leukémií

Po léčbě ivosidenibem byl hlášen diferenciační syndrom (viz bod 4.8). Bez léčby může být diferenciační syndrom život ohrožující nebo smrtelný (viz níže a bod 4.2). Diferenciační syndrom je spojen s rychlou proliferací a diferenciací myeloidních buněk. Symptomy zahrnují: neinfekční leukocytózu, periferní edém, pyrexii, dyspnoe, pleurální výpotek, hypotenzi, hypoxii, plicní edém, pneumonitidu, perikardiální výpotek, vyrážku, přetížení tekutinami, syndrom nádorového rozpadu a zvýšenou hladinu kreatininu. Pacienti musí být informováni o známkách a symptomech diferenciačního syndromu, musí být poučeni, aby v případě jejich výskytu okamžitě kontaktovali svého lékaře a aby u sebe neustále měli výstražnou kartu pacienta.

Při podezření na diferenciační syndrom podávejte systémové kortikosteroidy a zahajte hemodynamické monitorování až do vymizení symptomů a po dobu nejméně 3 dnů.

Pokud je pozorována leukocytóza, zahajte léčbu hydroxykarbamidem podle doporučených postupů příslušného zdravotnického zařízení a leukaferézou tak, jak je klinicky indikováno (viz bod 4.2).

Kortikosteroidy a hydroxykarbamid vysazujte až po vymizení symptomů. Při předčasném ukončení léčby kortikosteroidy a/nebo hydroxykarbamidem se mohou symptomy diferenciačního syndromu vrátit. Přerušte léčbu přípravkem Tibsovo, pokud závažné známky/symptomy přetrvávají déle než 48 hodin po nasazení systémových kortikosteroidů, a léčbu ivosidenibem v dávce 500 mg jednou denně obnovte, až známky/symptomy budou středně závažné nebo mírnější, a po zlepšení klinického stavu pacienta.

Prodloužení intervalu QTc

Při léčbě ivosidenibem bylo hlášeno prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.8).

EKG vyšetření musí být provedeno před zahájením léčby, dále pak nejméně jednou týdně během prvních 3 týdnů léčby, a poté měsíčně, pokud interval QTc zůstává ≤ 480 ms (viz bod 4.2). Jakékoli abnormality mají být neprodleně řešeny (viz bod 4.2). V případě symptomů nasvědčujících prodloužení intervalu QTc má být provedeno EKG vyšetření tak, jak je klinicky indikováno.

V případě těžkého zvracení a/nebo průjmu musí být provedeno posouzení abnormalit sérových elektrolytů, zejména hypokalémie a hořčíku.

Pacienti mají být informováni o riziku prodloužení intervalu QT, jeho projevech a symptomech (palpitace, závratě, synkopa nebo dokonce srdeční zástava) a mají být poučeni, aby v případě jejich výskytu okamžitě kontaktovali svého lékaře.

Současné podávání léčivých přípravků, o nichž je známo, že prodlužují interval QTc, nebo středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4 může zvýšit riziko prodloužení intervalu QTc a je třeba se mu během léčby přípravkem Tibsovo pokud možno vyhnout. Pokud není možné použít vhodnou alternativu, pacienti mají být léčeni s opatrností a pečlivě sledováni s ohledem na prodloužení intervalu QTc. EKG vyšetření má být provedeno před zahájením souběžného podávání, dále jednou týdně po dobu nejméně 3 týdnů, a poté tak, jak je klinicky indikováno. Pokud se nelze vyhnout užívání středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4, doporučená dávka ivosidenibu má být snížena na 250 mg jednou denně (viz body 4.2 a 4.5).

Pokud je podávání furosemidu (substrátu OAT3) klinicky indikováno ke zvládnutí příznaků diferenciačního syndromu, pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na elektrolytovou nerovnováhu a prodloužení intervalu QTc.

Pacienti s městnavým srdečním selháním nebo abnormalitami elektrolytů mají být během léčby ivosidenibem pečlivě sledováni a má u nich být prováděno pravidelné monitorování EKG a elektrolytů.

Léčba přípravkem Tibsovo má být trvale ukončena, pokud se u pacientů objeví prodloužení intervalu QTc se známkami nebo symptomy život ohrožující arytmie (viz bod 4.2).

Ivosidenib by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří mají hladinu albuminu pod normálním rozmezím nebo mají podváhu.

Těžká porucha funkce ledvin

Bezpečnost a účinnost ivosidenibu nebyla stanovena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²). Přípravek Tibsovo má být u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin používán s opatrností a tato populace pacientů má být pečlivě sledována (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost ivosidenibu nebyla stanovena u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (třídy Child-Pugh B a C). Přípravek Tibsovo má být u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater používán s opatrností a tato populace pacientů má být pečlivě sledována (viz body 4.2 a 5.2).

Přípravek Tibsovo má být používán s opatrností u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh A) (viz bod 4.8).

Substráty CYP3A4

Ivosidenib indukuje CYP3A4, a proto může snížit systémovou expozici substrátům CYP3A4. Pokud se nelze vyhnout použití itrakonazolu nebo ketokonazolu, je třeba u pacientů sledovat ztrátu antifungální účinnosti (viz bod 4.5).

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce

Ženy ve fertilním věku by měly před zahájením léčby přípravkem Tibsovo podstoupit těhotenský test a během léčby se mají chránit před otěhotněním (viz bod 4.6).

Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku by měli během léčby přípravkem Tibsovo a nejméně 1 měsíc po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.

Ivosidenib může snižovat systémové koncentrace hormonálních antikoncepčních přípravků, a proto se doporučuje souběžné používání bariérové metody antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6).

Intolerance laktózy

Přípravek Tibsovo obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Vliv jiných léčivých přípravků na ivosidenib

Silné induktory CYP3A4

Ivosidenib je substrátem CYP3A4. Předpokládá se, že současné podávání silných induktorů CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)) sníží plazmatické koncentrace ivosidenibu a je během léčby přípravkem Tibsovo kontraindikováno (viz bod 4.3). Klinické studie hodnotící farmakokinetiku ivosidenibu v přítomnosti induktoru CYP3A4 nebyly provedeny.

Středně silné nebo silné inhibitory CYP3A4

U zdravých subjektů zvýšilo podávání jedné dávky 250 mg ivosidenibu a 200 mg itrakonazolu jednou denně po dobu 18 dnů AUC (plochu pod křivkou koncentrace v čase) ivosidenibu o 169 % (90% CI: 145, 195), nedošlo však ke změně Cmax. Současné podávání středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4 zvyšuje plazmatické koncentrace ivosidenibu. To může zvýšit riziko prodloužení intervalu QTc a během léčby přípravkem Tibsovo je třeba zvážit vhodné alternativy, které nejsou středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A4, kdykoli je to možné. Pokud není možné použít vhodnou alternativu, pacienti mají být léčeni s opatrností a pečlivě sledováni s ohledem na prodloužení

intervalu QTc. Pokud se nelze vyhnout užívání středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4, má být doporučená dávka ivosidenibu snížena na 250 mg jednou denně (viz body 4.2 a 4.4).

• Mezi středně silné inhibitory CYP3A4 patří: aprepitant, cyklosporin, diltiazem, erytromycin, flukonazol, grapefruit a grapefruitová šťáva, isavukonazol, verapamil, atazanavir.

• Mezi silné inhibitory CYP3A4 patří: klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, ritonavir, vorikonazol.

  Léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QTc

  Současné podávání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují interval QTc (např. antiarytmika, fluorochinolony, antagonisté 5HT3-receptorů, triazolová antimykotika), může zvýšit riziko prodloužení intervalu QTc a je třeba se mu během léčby přípravkem Tibsovo vyhnout, kdykoli je to možné. Pokud není možné použít vhodnou alternativu, pacienti mají být léčeni s opatrností a pečlivě sledováni z hlediska prodloužení intervalu QTc (viz body 4.2 a 4.4).

  Vliv ivosidenibu na jiné léčivé přípravky

  Interakce s transportéry

  Ivosidenib inhibuje P-gp a má potenciál indukovat P-gp. Proto může změnit systémovou expozici léčivých látek, které jsou převážně transportovány prostřednictvím P-gp (např. dabigatran). Současné podávání dabigatranu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

  Ivosidenib inhibuje OAT3, polypeptid 1B1 transportující organické anionty (OATP1B1) a polypeptid 1B3 transportující organické anionty (OATP1B3). Proto může zvyšovat systémovou expozici substrátům OAT3 nebo OATP1B1/1B3. Během léčby přípravkem Tibsovo je třeba se vyhnout současnému podávání substrátů OAT3 (např. benzylpenicilinu, furosemidu) nebo citlivých substrátů OATP1B1/1B3 (např. atorvastatinu, pravastatinu, rosuvastatinu), kdykoli je to možné (viz bod 5.2). Pokud není možné použít vhodnou alternativu, pacienti mají být léčeni s opatrností. Pokud je podávání furosemidu klinicky indikováno ke zvládnutí známek/symptomů diferenciačního syndromu, pacienti mají být pečlivě sledováni z hlediska elektrolytové nerovnováhy a prodloužení intervalu QTc.

  Indukce enzymů

  Enzymy cytochromu P450 (CYP)

  Ivosidenib indukuje CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a může indukovat CYP2C19. Proto může snižovat systémovou expozici substrátům těchto enzymů. Během léčby přípravkem Tibsovo je třeba zvážit vhodné alternativy, které nejsou substráty CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP2C9 s úzkým terapeutickým indexem nebo substráty CYP2C19. Pokud se nelze vyhnout užívání těchto léčivých přípravků, pacienti mají být sledováni kvůli ztrátě účinnosti substrátu (viz bod 5.2).

• Mezi substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem patří: alfentanil, cyklosporin, everolimus, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus, takrolimus, atazanavir.

• Mezi substráty CYP2B6 s úzkým terapeutickým indexem patří: cyklofosfamid, ifosfamid, metadon.

• Mezi substráty CYP2C8 s úzkým terapeutickým indexem patří: paklitaxel, pioglitazon, repaglinid.

• Mezi substráty CYP2C9 s úzkým terapeutickým indexem patří: fenytoin, warfarin.

• Mezi substráty CYP2C19 patří: omeprazol.

Itrakonazol nebo ketokonazol se nemají používat současně s přípravkem Tibsovo z důvodu očekávané ztráty antimykotické účinnosti.

Ivosidenib může snižovat systémové koncentrace hormonální antikoncepce, a proto se doporučuje souběžné používání bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 1 měsíce po podání poslední dávky (viz body 4.4 a 4.6).

Uridindifosfát-glukuronosyltransferázy (UGT)

Ivosidenib má potenciál indukovat UGT, a proto může snižovat systémovou expozici substrátům těchto enzymů (např. lamotriginu, raltegraviru). Během léčby přípravkem Tibsovo je třeba zvážit vhodné alternativy, které nejsou substráty UGT. Pokud se nelze vyhnout užívání takových léčivých přípravků, pacienti mají být sledováni z hlediska ztráty účinnosti substrátů UGT (viz bod 5.2).

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce

Ženy ve fertilním věku by měly před zahájením léčby přípravkem Tibsovo podstoupit těhotenský test a během léčby se mají chránit před otěhotněním (viz bod 4.4).

Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Tibsovo a nejméně 1 měsíc po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.

Ivosidenib může snižovat systémové koncentrace hormonálních antikoncepčních přípravků, a proto se doporučuje souběžné používání alternativní antikoncepční metody, např. bariérové antikoncepce (viz body 4.4 a 4.5).

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání ivosidenibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Tibsovo se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci nedoporučuje. Pacienti mají být informováni o možném riziku pro plod, pokud je přípravek používán během těhotenství nebo pokud pacientka (nebo partnerka léčeného muže) otěhotní během léčby nebo během jednoho měsíce po podání poslední dávky.

Kojení

Není známo, zda se ivosidenib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech, které by hodnotily vylučování ivosidenibu a jeho metabolitů do mléka.

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Během léčby přípravkem Tibsovo a po dobu nejméně 1 měsíce po poslední dávce je třeba přerušit kojení.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu ivosidenibu na plodnost u lidí. Nebyly provedeny žádné studie fertility na zvířatech, které by hodnotily účinek ivosidenibu. Nežádoucí účinky na reprodukční orgány byly pozorovány ve 28denní studii toxicity po opakovaných dávkách (viz bod 5.3). Klinický význam těchto účinků není znám.

Ivosidenib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U některých pacientů užívajících ivosidenib byla hlášena únava a závratě (viz bod 4.8), které je třeba vzít v úvahu při posuzování pacientovy schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje.

Nově diagnostikovaná akutní myeloidní leukémie v kombinaci s azacitidinem

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly zvracení (40 %), neutropenie (31 %), trombocytopenie (28 %), prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu (21 %), nespavost (19 %).

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly diferenciační syndrom (8 %) a trombocytopenie (3 %).

U pacientů léčených ivosidenibem v kombinaci s azacitidinem byla frekvence ukončení léčby ivosidenibem z důvodu nežádoucích účinků 6 %. Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby byly prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu (1 %), nespavost (1 %), neutropenie (1 %) a trombocytopenie (1 %).

Frekvence přerušení podávání ivosidenibu z důvodu nežádoucích účinků byla 35 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby byly neutropenie (24 %), prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu (7 %), trombocytopenie (7 %), leukopenie (4 %) a diferenciační syndrom

(3 %).

Četnost snížení dávky ivosidenibu z důvodu nežádoucích účinků byla 19 %. Nežádoucími účinky vedoucími ke snížení dávky byly prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu (10 %), neutropenie (8 %) a trombocytopenie (1 %).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Frekvence nežádoucích účinků vycházejí ze studie AG120-C-009, která zahrnovala 72 pacientů s nově diagnostikovanou AML randomizovaných k léčbě ivosidenibem (500 mg denně) v kombinaci s azacitidinem. Medián délky léčby přípravkem Tibsovo byl 8 měsíců (rozmezí 0,1 až 40,0 měsíců).

Frekvence nežádoucích účinků jsou založeny na celkových frekvencích nežádoucích účinků, přičemž část nežádoucích účinků mohla mít jiné příčiny než ivosidenib, např. vlastní onemocnění, jiné léčivé přípravky nebo nesouvisející příčiny.

Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). Nežádoucí účinky jsou

v každé skupině četností uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s nově diagnostikovanou AML léčených ivosidenibem v kombinaci s azacitidinem v klinické studii AG120-C-009 (n=72)

1 Souhrnný termín zahrnuje zvracení a nucení ke zvracení.

Dříve léčený, lokálně pokročilý nebo metastazující cholangiokarcinom

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly únava (43 %), nauzea (42 %), bolest břicha (35 %), průjem (35 %), snížená chuť k jídlu (24 %), ascites (23 %), zvracení (23 %), anémie (19 %) a vyrážka (15 %).

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly ascites (2 %), hyperbilirubinémie (2 %) a cholestatická žloutenka (2 %).

U pacientů léčených ivosidenibem byla frekvence ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků 2 %. Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby byly ascites (1 %) a hyperbilirubinémie (1 %).

Frekvence přerušení podávání ivosdenibu z důvodu nežádoucích účinků byla 16 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení dávky byly hyperbilirubinémie (3 %), zvýšení alaninaminotransferázy (3 %), zvýšení aspartátaminotransferázy (3 %), ascites (2 %) a únava (2 %).

Frekvence snížení dávky ivosidenibu z důvodu nežádoucích účinků byla 4 %. Nežádoucími účinky vedoucími ke snížení dávky byly prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu (3 %) a periferní neuropatie (1 %).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Frekvence nežádoucích účinků vycházejí ze studie AG120-C-005, která zahrnovala 123 pacientů s dříve léčeným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím cholangiokarcinomem, kteří byli randomizováni k léčbě a léčeni 500 mg ivosidenibu jednou denně. Medián délky léčby přípravkem Tibsovo byl 2,8 měsíce (rozmezí 0,1 až 45,1 měsíce; průměr (směrodatná odchylka [SD]) 6,7 (8,2) měsíce).

Frekvence nežádoucích účinků jsou založeny na celkových frekvencích nežádoucích účinků, přičemž část nežádoucích účinků mohla mít jiné příčiny než ivosidenib, např. vlastní onemocnění, jiné léčivé přípravky nebo nesouvisející příčiny.

Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). Nežádoucí účinky jsou

v každé skupině četnosti uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 3 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím cholangiokarcinomem léčených ivosidenibem v klinické studii AG120-C-005 (n=123)

1 Souhrnný termín zahrnuje vyrážku, makulopapulární vyrážku, erytém, makulární vyrážku, exfoliativní generalizovanou dermatitidu, lékovou erupci a hypersenzitivitu na léky.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Diferenciační syndrom u pacientů s akutní myeloidní leukémií (viz body 4.2 a 4.4).

Ve studii AG120-C-009 se mezi 72 pacienty s nově diagnostikovanou AML léčených přípravkem Tibsovo v kombinaci s azacitidinem vyskytl diferenciační syndrom u 14 % pacientů. Žádný pacient neukončil léčbu ivosidenibem kvůli diferenciačnímu syndromu a přerušení podávání (3 %) kvůli zvládnutí známek/symptomů bylo nutné u velmi malého počtu pacientů. Z 10 pacientů, u kterých se vyskytl diferenciační syndrom, se všichni po ukončení léčby nebo po přerušení léčby přípravku Tibsovo zotavili. Medián doby do nástupu diferenciačního syndromu byl 20 dní. Diferenciační syndrom se vyskytl nejdříve za 3 dny a nejdéle až 46 dní po zahájení léčby během kombinované terapie.

Prodloužení intervalu QTc (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

Ve studii AG120-C-009 bylo ze 72 pacientů s nově diagnostikovanou AML léčených ivosidenibem v kombinaci s azacitidinem hlášeno prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu u 21 % pacientů; u 11 % pacientů se vyskytly nežádoucí účinky se závažností stupně 3 nebo vyšší. Na základě vyhodnocení EKG bylo zjištěno, že u 15 % pacientů léčených ivosidenibem v kombinaci s azacitidinem, u nichž bylo provedeno alespoň jedno vyšetření EKG po výchozím vyšetření, byl interval QTc > 500 ms, u 24 % došlo k prodloužení QTc > 60 ms oproti výchozímu stavu. Jedno procento (1 %) pacientů ukončilo léčbu ivosidenibem z důvodu prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu, přerušení a snížení dávky bylo nutné u 7 %, resp. 10 % pacientů. Medián doby do nástupu prodloužení intervalu QT u pacientů léčených ivosidenibem byl 29 dní. Prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu se objevilo nejdříve za 1 den a nejpozději za 18 měsíců po zahájení léčby. Ve studii AG120-C-005 bylo ze 123 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím cholangiokarcinomem léčených ivosidenibem v monoterapii u 10 % pacientů hlášeno prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu; u 2 % pacientů se vyskytly nežádoucí účinky se závažností stupně 3 nebo vyšší. Na základě analýzy EKG bylo zjištěno, že 2 % pacientů měla prodloužení intervalu QTc > 500 ms a 5 % pacientů mělo prodloužení intervalu QTc > 60 ms oproti výchozí hodnotě. Snížení dávky ke zvládnutí známek/symptomů bylo nutné u 3 % pacientů. Medián doby do nástupu prodloužení intervalu QT u pacientů léčených ivosidenibem v monoterapii byl 28 dní.

Prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu se vyskytlo nejdříve za 1 den a nejpozději za 23 měsíců po zahájení léčby.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost ivosidenibu nebyla stanovena u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (třídy Child-Pugh B a C). U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh A) byl pozorován trend k vyššímu výskytu nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 5.2.).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V případě předávkování se toxicita pravděpodobně projeví jako exacerbace nežádoucích účinků spojených s ivosidenibem (viz bod 4.8). Pacienti mají být pečlivě sledováni a má jim být poskytnuta vhodná podpůrná péče (viz body 4.2 a 4.4). Pro předávkování ivosidenibem neexistuje žádné specifické antidotum.