TOVIAZ 8MG Tableta s prodlouženým uvolňováním
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - TOVIAZ 8MG
Přípravek TOVIAZ je indikován k léčbě dospělých se symptomy (zvýšená frekvence močení a/nebo urgence močení a/nebo urgentní inkontinence), které se mohou vyskytnout u pacientů se syndromem hyperaktivního močového měchýře.
Dávkování
Dospělí (včetně starších pacientů)
Doporučená počáteční dávka je 4 mg 1x denně. Podle individuální odezvy pacienta lze dávku zvýšit na 8 mg 1x denně. Maximální denní dávka je 8 mg.
Plný účinek léčby byl pozorován mezi 2 a 8 týdny. Z tohoto důvodu se doporučuje přehodnotit po 8 týdnech účinnost léčby u pacienta individuálně.
U pacientů s normální renální a jaterní funkcí užívajících současně léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4, má být maximální denní dávka přípravku TOVIAZ 4 mg 1x denně (viz bod 4.5).
Zvláštní skupiny pacientů
Renální a jaterní insuficience
Následující tabulka uvádí doporučené denní dávkování pro pacienty s renální nebo jaterní insuficiencí při absenci i přítomnosti středně silných a silných CYP3A4 inhibitorů (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.2).
| Středně silné(3) nebo silné(4) CYP3A4 inhibitory | ||||
| Žádné | Střední | Silné | ||
| Renální insuficience(1) | Mírná | 4→8 mg(2) | 4 mg | Je třeba se vyhnout |
| Středně závažná | 4→8 mg(2) | 4 mg | Kontraindikováno | |
| Závažná | 4 mg | Je třeba se vyhnout | Kontraindikováno | |
| Jaterní insuficience | Mírná | 4→8 mg(2) | 4 mg | Je třeba se vyhnout |
| Středně závažná | 4 mg | Je třeba se vyhnout | Kontraindikováno | |
| <30 ml/min | ||||
-
Mírná GFR = 50-80 ml/min; Středně závažná GFR = 30-50 ml/min; Závažná GFR =
-
Středně silné inhibitory CYP3A4. Viz bod 4.5
Přípravek TOVIAZ je kontraindikován u pacientů se závažnou jaterní insuficiencí (viz bod 4.3).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku TOVIAZ u dětí mladších 6 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Bezpečnost a účinnost přípravku TOVIAZ u dětí ve věku od 6 let do 17 let nebyla stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Tablety se užívají 1x denně, zapíjejí se a polykají se celé. Přípravek TOVIAZ lze podávat s jídlem nebo bez jídla.
-
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo arašídy či sóju, či na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
-
Močová retence
-
Žaludeční retence
-
Glaukom s úzkým úhlem neupravený léčbou
-
Myastenia gravis
-
Těžká jaterní insuficience (Child-Pugh skóre C)
-
Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 u pacientů se středně těžkou až těžkou jaterní nebo renální insuficiencí
-
Těžká ulcerózní kolitida
-
Toxické megakolon.
Přípravek TOVIAZ se má používat se zvýšenou opatrností při následujících stavech:
-
Klinicky významná obstrukce odtoku z močového měchýře s rizikem močové retence (např. klinicky významné zvětšení prostaty v důsledku benigní hyperplázie prostaty, viz bod 4.3)
-
Obstrukční gastrointestinální poruchy (například pylorostenóza)
-
Gastroezofageální reflux a/nebo současná léčba přípravky (například perorálně podávanými bisfosfonáty), které mohou způsobit či zhoršovat ezofagitidu
-
Snížená gastrointestinální motilita
-
Autonomní neuropatie
-
Glaukom s úzkým úhlem upravený léčbou
Pacientům, u kterých se očekává zvýšená expozice aktivnímu metabolitu (viz bod 5.1) je nutné předepisovat nebo zvyšovat fesoterodin s opatrností:
-
Současné podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.2 a 4.5)
-
Současné podávání silného inhibitoru CYP2D6 (viz body 4.5 a 5.2).
Zvyšování dávky
U pacientů s kombinací těchto faktorů se očekává další zvýšení expozice. Je pravděpodobné, že se v závislosti na dávce objeví nežádoucí účinky antimuskarinové léčby. U pacientů, kde lze zvýšit dávku na 8 mg 1x denně, by zvýšení dávky mělo předcházet zhodnocení individuální odezvy a snášenlivosti.
Před zahájením jakékoli léčby antimuskariniky je třeba vyloučit organické příčiny onemocnění. Bezpečnost a účinnost použití nebyla dosud stanovena u pacientů s neurogenní příčinou hyperaktivity močového detruzoru.
Před léčbou fesoterodinem je třeba zvážit i jiné možné příčiny častého močení (léčba srdečního selhání či choroby ledvin). Je-li přítomna infekce močových cest, je třeba provést příslušná lékařská opatření/zahájit léčbu antibiotiky.
Angioedém
Během léčby fesoterodinem byl hlášen angioedém, v některých případech se vyskytl po podání první dávky. Některé případy mohou být spojeny s otoky horních cest dýchacích a mohou být život ohrožující. Při výskytu angioedému je nutné léčbu fesoterodinem přerušit a bezodkladně poskytnout vhodnou léčbu.
Silné induktory CYP3A4
Současné užívání fesoterodinu se silnými induktory CYP3A4 (tj. rifampicinem, fenobarbitalem, fenytoinem a třezalkou tečkovanou) se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Prodloužení QT intervalu
Přípravek TOVIAZ musí být užíván s opatrností u pacientů s rizikem prodloužení QT intervalu (např. hypokalemie, bradykardie a současné podávání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval) a u pacientů s existujícími závažnými srdečními nemocemi (např. ischemie myokardu, arytmie, městnavé srdeční selhání). To platí zejména při užívání silných inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.2, 4.5 a 5.1).
Laktóza
Přípravek TOVIAZ tablety s prodlouženým uvolňováním obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Farmakologické interakce
Je třeba postupovat opatrně při současném podávání fesoterodinu s jinými léčivými přípravky s antimuskarinovými či anticholinergními účinky (například amantadinem, tricyklickými
antidepresivy, některými neuroleptiky a prokinetiky) – mohlo by to vést k zesílení terapeutických a nežádoucích účinků (například zácpy, suchosti úst, ospalosti a močové retence).
Fesoterodin může snižovat účinek léčivých přípravků, které stimulují motilitu gastrointestinálního traktu, jako je metoklopramid.
Farmakokinetické interakce
Údaje získané in vitro prokázaly, že aktivní metabolit fesoterodinu neinhibuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4, a také neindukuje CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 a 3A4 v klinicky relevantních plazmatických koncentracích. Fesoterodin proto patrně neovlivňuje clearance léčivých přípravků, které jsou také metabolizovány těmito enzymy.
Inhibitory CYP3A4
Silné inhibitory CYP3A4
Po inhibici CYP3A4 současným podáváním 200 mg ketokonazolu 2x denně došlo ke zvýšení Cmax a AUC aktivního metabolitu fesoterodinu 2,0 resp. 2,3 násobně u osob se silnou metabolickou aktivitou CYP2D6 a 2,1 resp. 2,5 násobně u osob se slabou metabolickou aktivitou CYP2D6. Proto je třeba maximální dávku fesoterodinu omezit na 4 mg při současném užívání se silnými inhibitory CYP3A4 (například atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir (a všechny ritonavirem posílené režimy s inhibitory proteázy), sachinavir a telithromycin (viz body 4.2 a 4.4)).
Středně silné inhibitory CYP3A4
Při souběžném podání fesoterodinu se středně silným inhibitorem CYP3A4 flukonazolem v dávce 200 mg 2x denně po dobu dvou dnů došlo k blokádě CYP3A4; Cmax a AUC aktivního metabolitu fesoterodinu se zvýšily přibližně o 19% resp. 27%. Při souběžném podání středně silných inhibitorů CYP3A4 (např. erythromycin, flukonazol, diltiazem, verapamil a grapefruitová šťáva) není doporučena žádná úprava dávkování.
Slabé inhibitory CYP3A4
Účinek slabých inhibitorů CYP3A4 (např. cimetidinu) nebyl zjišťován, ale neočekává se vyšší než účinek středně silných inhibitorů.
Induktory CYP3A4
Po indukci CYP3A4 současným podáváním 600 mg rifampicinu 1x denně kleslo po perorálním podání fesoterodinu 8 mg Cmax a AUC aktivního metabolitu fesoterodinu přibližně o 70 % resp. 75 %.
Indukce CYP3A4 může vést k poklesu plazmatických hladin přípravku pod účinnou hladinu. Současné užívání přípravku se silnými induktory CYP3A4 (například karbamazepinem, rifampicinem, fenobarbitalem, fenytoinem a třezalkou tečkovanou) se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Inhibitory CYP2D6
Interakce s inhibitory CYP2D6 nebyla klinicky ověřena. U osob se slabou metabolickou aktivitou CYP2D6 (představující maximální inhibici CYP2D6) stoupla průměrná Cmax a AUC aktivního metabolitu 1,7- resp. 2- násobně, v porovnání k silné metabolické aktivitě. Současné podávání silného
inhibitoru CYP2D6 může vést ke zvýšené expozici a nežádoucím účinkům. Snížení dávky na 4 mg může být nezbytné (viz bod 4.4).
Perorální antikoncepce
Fesoterodin neovlivňuje potlačení ovulace způsobované perorální hormonální antikoncepcí. Přítomnost fesoterodinu nemá vliv na plazmatické koncentrace kombinovaných perorálních kontraceptiv obsahujících ethinylestradiol a levonorgestrel.
Warfarin
Klinická studie u zdravých dobrovolníků prokázala, že fesoterodin v dávce 8 mg 1x denně nemá statisticky významný vliv na farmakokinetiku nebo na antikoagulační účinek jednorázové dávky warfarinu.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání fesoterodinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity s fesoterodinem na zvířatech ukázaly malou embryotoxicitu. Při reprodukčních studiích
u zvířat mělo perorální podávání fesoterodinu březím myším a králíkům v období organogeneze za následek fetální toxicitu při dávkách expozice matky 6krát (u myší) a 3krát (u králíků) vyšších, než je maximální doporučená dávka pro člověka (MRHD) na základě AUC (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Podávání přípravku TOVIAZ během těhotenství se proto nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se fesoterodin/metabolity vylučují do mateřského mléka. Kojení se proto během léčby přípravkem TOVIAZ nedoporučuje.
Fertilita
Pro zhodnocení účinku fesoterodinu na fertilitu u člověka nebyly provedeny žádné klinické studie.
Z výsledků zjištěných u myší vystavených dávkám přibližně 5- až 19krát vyšším než MRHD je patrný vliv na samičí fertilitu, avšak klinické implikace plynoucí z těchto objevů u zvířat nejsou známy (viz bod 5.3). Ženy, které mohou otěhotnět, musí být informovány o nedostatku údajů o vlivu na lidskou fertilitu a přípravek TOVIAZ mohou užívat pouze po zhodnocení individuálních rizik a přínosů.
Přípravek TOVIAZ má pouze malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Vzhledem k možnému výskytu nežádoucích účinků, jako jsou rozmazané vidění, závratě a ospalost, je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení vozidel či obsluze strojů (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost fesoterodinu byla hodnocena v placebem kontrolovaných klinických studiích u celkem 2 859 pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem, z nichž 780 dostávalo placebo.
Vzhledem k farmakologickým vlastnostem fesoterodinu může léčba způsobit mírné až středně závažné antimuskarinové účinky jako suchost úst, suchost očí, dyspepsii a zácpu. Retence moče se vyskytuje méně často.
Suchost úst, což byl jediný velmi častý nežádoucí účinek, se vyskytla s četností 28,8% ve skupině léčené fesoterodinem v porovnání s 8,5% v placebové skupině. Většina nežádoucích účinků se objevila během prvního měsíce léčby s výjimkou případů klasifikovaných jako močová retence nebo
těch, kdy zůstává moči zbylé po vyprázdnění více než 200 ml, tyto účinky se mohly objevit po dlouhodobé léčbě a byly častější u mužů než u žen.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
V následující tabulce je uvedena četnost nežádoucích účinků v placebem kontrolovaných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou uváděné v tabulce dle následujících četností: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Třída orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné |
| Infekce a infestace | Infekce močových cest | |||
| Psychiatrické poruchy | Nespavost | Stav zmatenosti | ||
| Poruchy nervového systému | Závrať, bolest hlavy | Dysgeuzie, ospalost | ||
| Poruchy oka | Suchost očí | Neostré vidění | ||
| Poruchy ucha a labyrintu | Vertigo | |||
| Srdeční poruchy | Tachykardie, palpitace | |||
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy | Sucho v krku | Faryngolaryngeální bolest, kašel, suchostv nosu | ||
| Gastrointestinální poruchy | Suchost úst | Bolesti břicha, průjem, dyspepsie,zácpa, nauzea | Břišní dyskomfort, flatulence, gastroezofageální reflux | Orální hypestezie |
| Poruchy jater a žlučových cest | Zvýšená hladina ALT, zvýšená hladina GGT | |||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka, suchá kůže, pruritus | Angioedém, kopřivka | ||
| Poruchy ledvin a močových cest | Dysurie | Močová retence (včetně pocitu reziduální moče, porucha močení),opožděný začátek močení | ||
| Celkové poruchy a reakce v místěaplikace | Únava |
Popis vybraných nežádoucích účinků
V klinických studiích ověřujících účinky fesoterodinu se četnost případů význačně zvýšených jaterních enzymů nelišila od hodnot hlášených z placebové skupiny. Souvislost s léčbou fesoterodinem není jasná.
Elektrokardiogram byl získán u 782 pacientů léčených 4 mg, 785 pacientů léčených 8 mg,
222 pacientů léčených 12 mg fesoterodinu a u 780 pacientů užívajících placebo. Interval QT s korekcí dle srdečního tepu se u pacientů léčených fesoterodinem nelišil od placebové skupiny. Četnosti výskytu hodnot QTc ≥ 500 ms po zahájení studie či nárůst QTc ≥ 60 ms se vyskytly u 1,9 %, 1,3 %, 1,4 % resp. 1,5 % populace pacientů užívajících 4 mg, 8 mg a 12 mg fesoterodinu resp. placebo.
Klinická významnost těchto nálezů bude záviset na rizikových faktorech a přítomné vnímavosti individuálního pacienta (viz bod 4.4).
Po uvedení přípravku na trh byly popsány případy retence moče vyžadující katetrizaci, většinou během prvního týdne léčby fesoterodinem. Nejčastěji se jednalo o starší (≥ 65 let) mužské pacienty s anamnézou benigní hyperplázie prostaty.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování antimuskariniky, včetně fesoterodinu může mít těžké anticholinergní účinky. Léčba má být symptomatická a podpůrná. V případě předávkování se doporučuje sledování EKG; je třeba zajistit standardní podpůrná opatření ke zkrácení prodlouženého intervalu QT. Fesoterodin byl v klinických studiích bezpečně podáván v dávkách až do 28 mg/den.
V případě předávkování fesoterodinem je třeba u pacientů provést žaludeční laváž a podat aktivní uhlí. Symptomy je třeba léčit následovně:
-
Těžké centrální anticholinergní účinky (například halucinace, silnou excitaci) – fysostigminem
-
Křeče či zesílenou excitaci – benzodiazepiny
-
Respirační insuficienci – umělou ventilací
-
Tachykardii – beta blokátory
-
Retenci moče – cévkováním
-
Mydriázu – pilokarpinovými očními kapky a/nebo umístěním pacienta do zatemněné místnosti.
Farmakologické vlastnosti - TOVIAZ 8MG
Farmakoterapeutická skupina: Urologika, Močová spazmolytika, ATC kód: G04BD11 Mechanizmus účinku
Fesoterodin je kompetitivní, specifický antagonista muskarinových receptorů. Je rychle a intenzivně hydrolyzován nespecifickými plazmatickými esterázami na 5-hydroxymethyl derivát, což je primární aktivní metabolit, který je hlavním účinným farmakologickým základem fesoterodinu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost fixních dávek fesoterodinu 4 mg a 8 mg byla hodnocena ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze 3, trvajících 12 týdnů. Studií se účastnili ženy (79 %) a muži (21 %) v průměrném věku 58 let (rozsah 19-91 let). Celkem 33 % pacientům bylo
≥ 65 let a 11 % bylo ≥ 75 let.
Fesoterodinem léčení pacienti dosáhli oproti placebové skupině na konci léčby statisticky významného průměrného poklesu počtu močení za 24 hodin a počtu případů urgentní inkontinence za 24 hodin.
Stejně tak byla míra odezvy (% pacientů, kteří hlásili svůj stav jako „výrazně zlepšený“ či „zlepšený“ na čtyřbodové škále přínosu léčby) významně vyšší u fesoterodinu ve srovnání s placebem. Kromě toho zvýšil fesoterodin průměrnou změnu v objemu vyloučené moči na jedno močení a průměrnou změnu v počtu kontinentních dní v týdnu (viz tabulka 1 dole).
Tabulka 1: Průměrné změny hodnot od začátku studie do konce léčby v primárních a vybraných sekundárních cílových parametrech léčby:
| Studie 1 | Studie 2 | |||||||
| Parametr | Placebo | Fesoterodin 4 mg | Fesoterodin 8 mg | Aktivní komparátor | Placebo | Fesoterodin 4 mg | Fesoterodin 8 mg | |
| Počet močení za 24 hodin # | ||||||||
| n=279 | n=265 | n=276 | n=283 | n=266 | n=267 | n=267 | ||
| Počáteční hodnota | 12,0 | 11,6 | 11,9 | 11,5 | 12,2 | 12,9 | 12,0 | |
| Změna od počáteční hodnoty | -1,02 | -1,74 | -1,94 | -1,69 | -1,02 | -1,86 | -1,94 | |
| Hodnota p | < 0,001 | < 0,001 | 0,032 | < 0,001 | ||||
| Odezva na léčbu # | ||||||||
| n=279 | n=265 | n=276 | n=283 | n=266 | n=267 | n=267 | ||
| Odezva na léčbu | 53,4 % | 74,7 % | 79,0 % | 72,4 % | 45,1 % | 63,7 % | 74,2 % | |
| Hodnota p | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | ||||
| Počet případů urgentní inkontinence za 24 hodin | ||||||||
| n=211 | n=199 | n=223 | n=223 | n=205 | n=228 | n=218 | ||
| Počáteční hodnota | 3,7 | 3,8 | 3,7 | 3,8 | 3,7 | 3,9 | 3,9 | |
| Změna od počátečníhodnoty | -1,20 | -2,06 | -2,27 | -1,83 | -1,00 | -1,77 | -2,42 | |
| Hodnota p | 0,001 | < 0,001 | 0,003 | < 0,001 | ||||
| Počet kontinentních dní týdně | ||||||||
| n=211 | n=199 | n=223 | n=223 | n=205 | n=228 | n=218 | ||
| Počáteční hodnota | 0,8 | 0,8 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,7 | 0,7 | |
| Změna od počáteční hodnoty | 2,1 | 2,8 | 3,4 | 2,5 | 1,4 | 2,4 | 2,8 | |
| Hodnota p | 0,007 | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | ||||
| Objem vyloučené moči/močení (ml) | ||||||||
| n=279 | n=265 | n=276 | n=283 | n=266 | n=267 | n=267 | ||
| Počáteční hodnota | 150 | 160 | 154 | 154 | 159 | 152 | 156 | |
| Změna od počáteční hodnoty | 10 | 27 | 33 | 24 | 8 | 17 | 33 | |
| Hodnota p | < 0,001 | < 0,001 | 0,150 | < 0,001 | ||||
# primární cílové parametry
Elektrofyziologie srdce
Účinek fesoterodinu 4 mg a 28 mg na interval QT byl pečlivě vyhodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované studii kontrolované placebem a aktivní kontrolou (moxifloxacinem 400 mg)
s paralelními skupinami, kterým se podával fesoterodin 1x denně po dobu 3 dní, a to u 261 mužů a žen ve věku 45-65 let. Změny QTc měřené s korekcí Fridericia neukázaly rozdíly mezi skupinou s aktivní léčbou a s placebem.
Pediatrická populace
Fesoterodin byl hodnocen v randomizované, otevřené studii sestávající z 12týdenní fáze
k vyhodnocení účinnosti následované 12týdenní pokračovací fází k vyhodnocení bezpečnosti
u pediatrických pacientů ve věku od 6 let do 17 let s neurogenní hyperaktivitou močového detruzoru. Byly studovány dvě kohorty. V kohortě 1 byla 124 pacientům s tělesnou hmotností > 25 kg podávána fixní dávka 4 mg nebo 8 mg fesoterodinu ve formě tablet jednou denně nebo aktivní komparátor oxybutynin XL ve formě tablet. V pokračovací fázi k vyhodnocení bezpečnosti byli pacienti původně randomizovaní do skupiny užívající tablety s aktivním komparátorem převedeni na fesoterodin 4 mg
nebo 8 mg ve formě tablet (přidělené zkoušejícím). V kohortě 2 byla 57 pacientům s tělesnou hmotností ≤ 25 kg podávána jednou denně fixní dávka 2 mg nebo 4 mg fesoterodinu ve formě studijní medikace v podobě perliček v tobolce (BIC). V pokračovací fázi k vyhodnocení bezpečnosti pacienti pokračovali v užívání dávky fesoterodinu, ke které byli randomizováni. Pro zařazení do studie bylo požadováno, aby měli pacienti stabilní neurologické onemocnění a klinicky nebo urodynamicky prokázanou neurogenní hyperaktivitu močového detruzoru (viz bod 4.2).
Primárním cílovým parametrem účinnosti pro obě kohorty byla průměrná změna od počáteční hodnoty maximální cystometrické kapacity močového měchýře (MCBC, maximum cystometric bladder capacity) ve 12. týdnu. Léčba fesoterodinem 4 mg nebo 8 mg ve formě tablet vedla ke zlepšení od počátečního stavu do 12. týdne v primárním cílovém parametru účinnosti, MCBC, u pediatrických pacientů v kohortě 1 s numericky většími změnami od počáteční hodnoty u fesoterodinu 8 mg ve formě tablet než u fesoterodinu 4 mg ve formě tablet. Léčba fesoterodinem 2 mg a 4 mg ve formě BIC vedla ke zlepšení od počátečního stavu do 12. týdne v primárním cílovém parametru účinnosti, MCBC, u pediatrických pacientů v kohortě 2, s numericky většími změnami od počáteční hodnoty pro fesoterodin 4 mg ve formě BIC než pro fesoterodin 2 mg ve formě BIC.
Tabulka 2: Průměrná hodnota na začátku studie a změna od začátku studie do 12. týdne v maximální cystometrické kapacitě močového měchýře (ml)
| Kohorta 1 (tělesná hmotnost > 25 kg) | Kohorta 2 (tělesná hmotnost ≤ 25 kg) | ||||
| Feso 4 mgtablety | Feso 8 mgtablety | OxybutyninXL | Feso 2 mgBIC | Feso 4 mgBIC | |
| n = 41 | n = 41 | n = 38 | n = 25 | n = 28 | |
| Počáteční hodnota | 195,1 | 173,3 | 164,1 | 131,4 | 126,7 |
| Změna od počáteční hodnoty(95% CI)a | 58,12(28,84; 87,39) | 83,36(54,22; 112,49) | 87,17(56,82; 117,53) | 23,49(3,03; 43,95) | 40,17(20,84; 59,50) |
| Hodnota p vs. počátečníhodnotaa | 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | --b | --b |
Zkratky: BIC = perličky v tobolce; CI = interval spolehlivosti; Feso = fesoterodin; n = počet pacientů s nechybějícím měřením na počátku léčby; vs. = versus.
Počáteční hodnota je definována jako poslední dostupné měření před zahájením léčby.
-
Na základě analýzy kovariančního modelu s termíny pro léčebnou skupinu, počáteční maximální cystometrickou kapacitou močového měchýře a počáteční tělesnou hmotnost. Pro imputaci chybějících hodnot bylo použito poslední pozorování provedené před zahájením studie/pozorování na začátku studie.
-
Pro kohortu 2 nebylo plánováno žádné testování hypotéz; proto nejsou uvedeny žádné hodnoty p.
Sekundární cílové parametry
Léčba fesoterodinem 4 mg nebo 8 mg ve formě tablet vedla ke statisticky významnému zlepšení v urodynamickém měření sekundárního cílového parametru objemu močového měchýře při první mimovolní kontrakci močového detruzoru.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky ve fázi k vyhodnocení účinnosti byly průjem, suchost úst, zácpa, bolest břicha (včetně bolesti v nadbřišku) a bolest hlavy. Tyto mírné až středně závažné nežádoucí účinky jsou v souladu s farmakologickými, antimuskarinovými vlastnostmi fesoterodinu. U pacientů, kterým byl podáván přípravek TOVIAZ, bylo pozorováno zvýšení srdečního tepu, které nebylo spojeno s klinickými příznaky. Celkově byl bezpečnostní profil u pediatrických pacientů
s neurogenní hyperaktivitou močového detruzoru podobný profilu pozorovanému u dospělých se syndromem hyperaktivního močového měchýře.
Absorpce
Po perorálním podání nebyl fesoterodin zjištěn v plazmě vzhledem k rychlé a intenzivní hydrolýze nespecifickými plazmatickými esterázami.
Biologická dostupnost aktivního metabolitu je 52 %. Po jednorázovém či opakovaném perorálním podání fesoterodinu v dávkách 4 až 28 mg byly plazmatické koncentrace aktivního metabolitu úměrné dávce. Expozice 5-HMT v ustáleném stavu u zdravých dospělých jedinců po podávání fesoterodinu 4 mg nebo 8 mg ve formě tablet jednou denně jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3 Souhrn geometrického průměru [% CV] farmakokinetických parametrů pro aktivní metabolit po podávání fesoterodinu v ustáleném stavu u zdravých dospělých jedinců ve věku 18 až 50 let
| Dávka/forma | n | Cmax,ss (ng/ml) | AUCtau,ss (ng*h/ml) |
| 4 mg QD/tableta | 6 | 1,71 (74,9) | 16,39 (69,8) |
| 8 mg QD/tableta | 6 | 4,66 (43,3) | 46,51 (46,8) |
Zkratky: AUCtau,ss = plocha pod časovou křivkou koncentrace v ustáleném stavu během 24hodinového dávkovacího intervalu; Cmax,ss = maximální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu; CV = variační koeficient; n = počet pacientů s farmakokinetickými údaji; QD = jednou denně.
Maximálních plazmatických hladin je dosaženo po přibližně 5 hodinách. Terapeutických plazmatických hladin je dosaženo po prvním podání fesoterodinu. Po opakovaných dávkách nedochází ke kumulaci látky.
Distribuce
Vazba aktivního metabolitu na plazmatické proteiny je nízká. Přibližně 50 % se váže na albumin a kyselý alfa-1-glykoprotein. Průměrný distribuční objem aktivního metabolitu v ustáleném stavu po intravenózní infúzi je 169 l.
Biotransformace
Po perorálním podání je fesoterodin rychle a intenzivně hydrolyzován na aktivní metabolit. Aktivní metabolit je dále metabolizován v játrech s účastí CYP2D6 a CYP3A4 na karboxylový metabolit, karboxy-N-desisopropylový metabolit a N-desisopropylový metabolit. Žádný z těchto metabolitů významně nepřispívá k antimuskarinové aktivitě fesoterodinu. Průměrná Cmax a AUC aktivního metabolitu jsou u pacientů se slabou metabolickou aktivitou CYP2D6 zvýšeny až 1,7 resp. 2 násobně, ve srovnání s pacienty se silnou metabolickou aktivitou CYP2D6.
Eliminace
K eliminaci aktivního metabolitu významně přispívá jaterní metabolizmus a vylučování ledvinami. Po perorálním podání fesoterodinu bylo přibližně 70 % podané dávky nalezeno v moči ve formě aktivního metabolitu (16 %), karboxylového metabolitu (34 %), karboxy-N-desisopropylového metabolitu (18 %), či N-desisopropylového metabolitu (1 %). Menší množství (7 %) bylo nalezeno ve stolici. Terminální poločas aktivního metabolitu po perorálním podání je přibližně 7 hodin a je limitován mírou absorpce.
Věk a pohlaví
U těchto skupin není doporučena žádná zvláštní úprava dávky. Farmakokinetické vlastnosti fesoterodinu nejsou věkem a pohlavím významně ovlivněny.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů ve věku od 6 let do 17 let s neurogenní hyperaktivitou močového detruzoru, tělesnou hmotností 35 kg a silnou metabolickou aktivitou CYP2D6, kteří dostávali fesoterodin ve formě tablet, se průměrné hodnoty zdánlivé perorální clearance, distribučního objemu a konstanty míry absorpce 5-HMT odhadují na přibližně 72 l/h, 68 l resp. 0,09 h-1. Tmax 5-HMT se odhaduje přibližně na 2,55 h a poločas 5-HMT na přibližně 7,73 h. Stejně jako u dospělých byla expozice 5-
HMT u slabých metabolizátorů CYP2D6 odhadnuta na přibližně 2násobně vyšší ve srovnání se silnými metabolizátory.
Post-hoc odhady expozic 5-HMT v ustáleném stavu u pediatrických pacientů po podávání fesoterodinu 4 mg a 8 mg ve formě tablet jednou denně jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4 Souhrn geometrického průměru [% CV] farmakokinetických parametrů pro aktivní metabolit po podávání fesoterodinu v ustáleném stavu u pediatrických pacientů s NDO nebo OAB, s tělesnou hmotností > 25 kg
| Věk | Dávka/forma | n | Cmax,ss (ng/ml) | AUCtau,ss (ng*h/ml) |
| 6 až 17 let (pacienti s NDO) | 4 mg QD/tableta | 32 | 4,88 (48,2) | 59,1 (51,7) |
| 8 mg QD/tableta | 39 | 8,47 (41,6) | 103 (46,2) | |
| 8 až 17 let (pacientis NDO nebo OAB) | 8 mg QD/tableta1 | 21 | 7,15 (39,5) | 86,4 (44,0) |
1 Podávání bylo zahájeno dávkou 4 mg QD po dobu 4 týdnů a eskalováno na dávku 8 mg QD po dobu dalších 4 týdnů.
Zkratky: AUCtau,ss = plocha pod časovou křivkou koncentrace v ustáleném stavu během 24hodinového dávkovacího intervalu; Cmax,ss = maximální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu; CV = variační koeficient; n = počet pacientů s farmakokinetickými údaji; QD = jednou denně, NDO = neurogenní hyperaktivita detruzoru, OAB = hyperaktivní močový měchýř.
Renální insuficience
U pacientů s mírnou či středně závažnou renální insuficiencí (GFR 30-80 ml/min) bylo Cmax a AUC aktivního metabolitu zvýšeno až 1,5 resp. 1,8 násobně ve srovnání se zdravými pacienty. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (GFR < 30 ml/min) je Cmax a AUC zvýšeno 2,0 resp. 2,3 násobně.
Jaterní insuficience
U pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí (Child-Pugh skóre B) bylo Cmax a AUC aktivního metabolitu zvýšeno až 1,4 resp. 2,1 násobně ve srovnání se zdravými pacienty. Farmakokinetika fesoterodinu u pacientů s těžkou jaterní insuficiencí nebyla zkoumána.
Farmaceutické údaje - TOVIAZ 8MG
Jádro tablety Xylitol
Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Hypromelóza
Glycerol-dibehenát Mastek
Potah tablety Poly(vinylalkohol) Oxid titaničitý (E171) Makrogol (3350) Mastek
Sójový lecithin
Indigokarmín – hliníkový lak (E132)
Uchovávejte při teplotě do 25°C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
TOVIAZ 4 mg a 8 mg tablety jsou baleny do Al/Al blistrů dodávaných v krabičkách a obsahujících 7, 14, 28, 30, 56, 84, 98 či 100 tablet. Dále jsou tablety přípravku TOVIAZ 4 mg a 8 mg baleny
v lahvičkách o obsahu 30 nebo 90 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.