YEYTUO 300MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - YEYTUO 300MG
Tablety přípravku Yeytuo jsou indikovány v kombinaci s bezpečnějšími sexuálními praktikami
k preexpoziční profylaxi (PrEP) ke snížení rizika sexuálním přenosem získané infekce HIV-1
u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností nejméně 35 kg, u kterých je zvýšené riziko infekce virem HIV-1, pro:
Léčbu přípravkem Yeytuo má předepisovat lékař, který má zkušenosti s postupy v prevenci přenosu infekce HIV.
Všechny osoby musí být před zahájením léčby lenakapavirem a podle klinické potřeby testovány na HIV-1 (viz body 4.3 a 4.4). Kombinovaný test na antigen/protilátky i test na HIV-RNA musí být negativní. Předepisujícím lékařům se doporučuje provést oba testy, i pokud výsledek testu založeného na HIV-RNA bude k dispozici až po zahájení léčby lenakapavirem. Pokud není k dispozici kombinovaná testovací strategie zahrnující oba testy, má se testování řídit místními pokyny.
Před zahájením podávání přípravku Yeytuo mají zdravotničtí pracovníci určit osoby, pro které je vhodné požadované dávkovací schéma pro zahájení léčby a pokračování v injekčním podávání každých 6 měsíců, a poučit je o důležitosti dodržování plánovaných návštěv pro podávání (viz bod 4.4).
Dávkování
Dávkovací schéma u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností nejméně 35 kg se skládá
z požadovaného zahajovacího dávkování (subkutánní injekce a perorální tablety) (tabulka 1), po kterém následuje jednou za 6 měsíců pokračovací dávka (subkutánní injekce).
Zahájení léčby
První den je požadovaná dávka 927 mg lenakapaviru podávána subkutánní injekcí a 600 mg je užito perorálně. Druhý den je doporučená dávka 600 mg užita perorálně.
Tabulka 1: Dávkovací schéma lenakapaviru pro zahájení léčby
| Doba | |
| Dávka lenakapaviru: zahájenía | |
| Den 1 | 927 mg subkutánní injekce (2 × 1,5 ml injekceb)600 mg perorálně (2 × 300 mg tablety) |
| Den 2 | 600 mg perorálně (2 × 300 mg tablety) |
-
Je vyžadováno kompletní zahajovací dávkovací schéma, které zahrnuje subkutánní injekce a perorální tablety; účinnost lenakapaviru byla prokázána pouze při tomto dávkovacím schématu.
-
Dvě injekce, přičemž druhá injekce musí být podána nejméně 5 centimetrů od místa první injekce (viz Způsob podání
v SmPC přípravku Yeytuo injekční roztok).
Vynechaná zahajovací dávka
Pokud je 1. nebo 2. den vynechána úvodní perorální dávka (600 mg), je třeba ji užít co nejdříve. Dávky pro 1. a 2. den nemají být podávány ve stejný den.
Očekávané opoždění injekce
Pokud se během pokračování dávkování předpokládá, že plánovaná injekce po 6 měsících bude zpožděna o více než 2 týdny, lze pro dočasné překlenutí (v případě potřeby až po dobu 6 měsíců) užívat tablety lenakapaviru k perorálnímu podání, dokud nebude možné obnovit injekční podávání. Překlenovací perorální léčba má být zahájena v průběhu 26. až 28. týdne od poslední injekce.
Dávkovací schéma je 300 mg (1 tableta) perorálně jednou za 7 dní. Pokračujte v podávání injekční dávky do 7 dnů od poslední perorální dávky.
Zvracení
Jestliže osoba zvrací do 3 hodin od užití perorální dávky lenakapaviru, je třeba užít další perorální dávku. Jestliže osoba zvrací více než 3 hodiny po užití perorální dávky lenakapaviru, není nutné užívat další perorální dávku lenakapaviru a má se pokračovat v naplánovaném dávkovacím schématu.
Zvláštní populace
Starší osoby
U starších osob není nutná úprava dávkování lenakapaviru. Údaje o použití lenakapaviru u osob ve věku 65 let a starších jsou omezené (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U osob s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
[CrCl] ≥ 15 ml/min) není nutná úprava dávkování lenakapaviru. Lenakapavir nebyl zkoumán u osob
v terminálním stadiu onemocnění ledvin (CrCl < 15 ml/min nebo při léčbě metodou nahrazující funkci ledvin) (viz bod 5.2), proto se má lenakapavir u těchto osob používat s opatrností.
Porucha funkce jater
U osob s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída A nebo B podle Childa a Pugha) není nutná úprava dávkování lenakapaviru. Lenakapavir nebyl zkoumán u osob s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) (viz bod 5.2), proto se má lenakapavir u těchto osob používat s opatrností.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost lenakapaviru u dětí a dospívajících o hmotnosti nižší než 35 kg nebyly stanoveny. K dispozici nejsou žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Tablety lenakapaviru se mají užívat perorálně s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Potahovaná tableta se nesmí rozkousnout ani rozdrtit, protože vlivy na absorpci lenakapaviru nebyly studovány. Pro osoby, které nejsou schopny spolknout tabletu v celku, lze tabletu rozdělit na poloviny a obě poloviny užít jednu po druhé, aby se zajistilo okamžité užití celé dávky.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Použití u osob s neznámým HIV-1 statusem (viz bod 4.4).
Současné podávání se silnými induktory CYP3A, P-gp a UGT1A1 jako jsou:
-
antimykobakteriální přípravky: rifampicin,
-
antikonvulziva: karbamazepin, fenytoin,
-
rostlinné přípravky: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum),
(viz bod 4.5).
Strategie prevence
Přípravek Yeytuo má být používán pouze k prevenci infekce virem HIV-1 u osob, u nichž byla potvrzena HIV negativita. Před zahájením léčby lenakapavirem a dále podle klinické potřeby je třeba ověřit u osob, které dostávají lenakapavir, negativní HIV-1 status.
Pokud existuje podezření na nedávnou (< 1 měsíc) expozici viru HIV-1 nebo se vyskytují klinické příznaky odpovídající akutní infekci HIV-1, je třeba znovu potvrdit HIV-1 status.
Přípravek Yeytuo se má používat k prevenci infekce virem HIV-1 jako součást strategie ke snížení rizika sexuálně přenosných infekcí (STI). Je nutné určit osoby, pro které je vhodné požadované dávkovací schéma pro zahájení léčby a pokračování v injekčním podávání každých 6 měsíců.
Nedodržení požadovaného dávkovacího schématu zahájení a pokračování léčby (viz bod 4.2) může vést k infekci HIV-1. Je nutné poskytnout poradenství a podporu osobám ohledně dodržování schématu léčby lenakapavirem, používání dalších opatření k prevenci sexuálně přenosných infekcí a důležitosti testování na HIV-1 a další sexuálně přenosné infekce.
Průměrných hodnot plazmatických koncentrací lenakapaviru spojených s významnou antivirovou aktivitou bylo dosaženo 2. den požadovaného zahajovacího dávkování a tyto koncentrace se udržely po celou dobu dávkovacího intervalu 26 týdnů (viz bod 5.2). Přesná doba od zahájení podávání lenakapaviru jako PrEP proti HIV-1 do maximální ochrany proti infekci HIV-1 není známa.
Riziko rezistence
Lenakapavir nemusí být vždy účinný v prevenci infekce HIV-1 (viz bod 5.1). Pokud se osoba nakazí virem HIV-1 před zahájením podávání přípravku Yeytuo, během používání přípravku Yeytuo nebo po vysazení přípravku Yeytuo, existuje riziko rozvoje rezistence na lenakapavir. Aby se toto riziko minimalizovalo, je nezbytné před každou další injekcí a dále dle klinické potřeby potvrzovat negativní HIV-1 status. Samotný přípravek Yeytuo nepředstavuje kompletní léčebný režim HIV-1 a u některých osob s nezjištěnou infekcí HIV-1, které užívaly pouze přípravek Yeytuo, se objevily mutace. Osoby,
u kterých byla potvrzena infekce virem HIV-1, musí okamžitě zahájit kompletní léčebný režim HIV-1, aby se snížilo riziko vzniku rezistence.
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou středně silnými induktory CYP3A a P-gp se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A, P-gp i UGT1A1 společně (tj. všechny 3 cesty) se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku lenakapaviru
Lenakapavir je substrát CYP3A, P-gp a UGT1A1. Silné induktory CYP3A, P-gp a UGT1A1 mohou významně snížit koncentrace lenakapaviru v plazmě, což může vést ke snížení účinnosti lenakapaviru. Současné podávání lenakapaviru se silnými induktory CYP3A, P-gp a UGT1A1 je kontraindikováno (viz bod 4.3). Středně silné induktory CYP3A a P-gp mohou snižovat plazmatické koncentrace lenakapaviru. Současné podávání lenakapaviru se středně silnými induktory CYP3A a P-gp není doporučeno (viz bod 4.4).
Silné inhibitory CYP3A, P-gp a UGT1A1 společně (tj. všechny 3 cesty) mohou významně zvýšit koncentrace lenakapaviru v plazmě, a proto se současné podávání nedoporučuje (viz bod 4.4).
Samotné silné inhibitory CYP3A4 nebo silné inhibitory CYP3A4 a P-gp společně nevedou ke klinicky významnému zvýšení expozice lenakapaviru.
Vliv lenakapaviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Lenakapavir je středně silným inhibitorem CYP3A a inhibitorem P-gp. Pokud je lenakapavir podáván současně s citlivým substrátem CYP3A a/nebo P-gp s úzkým terapeutickým indexem, doporučuje se opatrnost. Lenakapavir není klinicky významný inhibitor BCRP a neinhibuje OATP.
Klinické údaje pro lenakapavir jako lék ovlivněný interakcemi s jinými léky pocházejí ze studií s perorálně podávaným lenakapavirem. Klinické údaje o lékových interakcích pro subkutánně podávaný lenakapavir nejsou k dispozici.
Tabulka 2: Interakce mezi přípravkem Yeytuo a jinými léčivými přípravky
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na koncentrace.Průměrná procentuální změna AUC, Cmax | Doporučení týkající se současného podávání s lenakapavirem |
| ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ LÉČIVA | ||
| Rifampicina,b(600 mg jednou denně) (silný induktor CYP3A a induktor P-gp a UGT) | Lenakapavir: AUC: ↓ 84%Cmax: ↓ 55% | Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| Rifabutin Rifapentin | Interakce nebyly studovány.Současné podání rifabutinu nebo rifapentinu může snížit plazmatické koncentrace lenakapaviru. | Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na koncentrace.Průměrná procentuální změna AUC, Cmax | Doporučení týkající se současného podávání s lenakapavirem |
| ANTIKONVULZIVA | ||
| KarbamazepinFenytoin | Interakce nebyly studovány.Současné podávání karbamazepinu, oxkarbazepinu, fenobarbitalu nebo fenytoinu s lenakapavirem může snižovat koncentrace lenakapaviru v plazmě. | Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| Oxkarbazepin Fenobarbital | Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4).Je nutné zvážit alternativní antikonvulziva. | |
| ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY | ||
| Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) | Interakce nebyly studovány.Současné podávání třezalky tečkované může snížit koncentrace lenakapaviru v plazmě. | Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| ANTIRETROVIROTIKA | ||
| Atazanavir/kobicistatb,c,d(300 mg / 150 mg jednou denně) (silný inhibitor CYP3Aa inhibitor UGT1A1 a P-gp) | Lenakapavir: AUC: ↑ 321%Cmax: ↑ 560% | Současné podávání lenakapaviru a silných inhibitorů CYP3A, P-gp a UGT1A1 se nedoporučuje (viz bod 4.4). |
| Efavirenz b,c,d(600 mg jednou denně) (středně silný induktor CYP3A a induktor P-gp) | Lenakapavir: AUC: ↓ 56%Cmax: ↓ 36% | Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4). |
| Kobicistatb,c,d(150 mg jednou denně) (silný inhibitor CYP3A a inhibitor P-gp) | Lenakapavir: AUC: ↑ 128%Cmax: ↑ 110% | Není nutná úprava dávkování lenakapaviru. |
| Darunavir/kobicistatb,c,d (800 mg / 150 mg jednou denně) (silný inhibitor CYP3A a inhibitora induktor P-gp) | Lenakapavir: AUC: ↑ 94%Cmax: ↑ 130% | |
| Tenofovir-alafenamidc,e (25 mg)(substrát P-gp) | Tenofovir-alafenamid: AUC: ↑ 32%Cmax: ↑ 24%Tenofovirf: AUC: ↑ 47%Cmax: ↑ 23% | Není nutná úprava dávkování tenofovir-alafenamidu. |
| DERIVÁTY NÁMELOVÝCH ALKALOIDŮ | ||
| Dihydroergotamin Ergotamin | Interakce nebyly studovány.Plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou být při současném podávání s lenakapavirem zvýšeny. | Při současném podávání dihydroergotaminu nebo ergotaminu s lenakapavirem se doporučuje opatrnost. |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na koncentrace.Průměrná procentuální změna AUC, Cmax | Doporučení týkající se současného podávání s lenakapavirem |
| INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY-5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil Tadalafil Vardenafil | Interakce nebyly studovány.Plazmatické koncentrace inhibitorů PDE-5 mohou být při současném podávání s lenakapavirem zvýšeny. | Použití inhibitorů PDE-5 při pulmonální arteriální hypertenzi: Současné podávání s tadalafilem se nedoporučuje.Použití inhibitorů PDE-5 při erektilní dysfunkci: Sildenafil: Doporučuje se počáteční dávka 25 mg.Vardenafil: Ne více než 5 mgběhem 24 hodin. Tadalafil:72 hodin. |
| KORTIKOSTEROIDY (systémové) | ||
| Dexamethason Hydrokortizon/kortizon | Interakce nebyly studovány.Plazmatické koncentrace kortikosteroidů mohou být při současném podávání s lenakapavirem zvýšeny.Plazmatické koncentrace lenakapaviru mohou být při současném podávání se systémovým dexamethasonem sníženy. | Současné podávání lenakapaviru s kortikosteroidy, jejichž expozice jsou významně zvýšeny inhibitory CYP3A, může zvyšovat riziko Cushingova syndromu a adrenální suprese. Zahajte léčbu nejnižší počáteční dávkou a opatrně ji titrujte za současného monitorování bezpečnosti.Při současném podávání systémového dexamethasonus lenakapavirem se doporučuje opatrnost, zejména při dlouhodobém používání. Je nutné zvážit alternativní kortikosteroidy. |
| INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY | ||
| Lovastatin Simvastatin | Interakce nebyly studovány.Plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou být při současném podávání s lenakapavirem zvýšeny. | Léčbu lovastatinema simvastatinem zahajte nejnižší počáteční dávkou a opatrně ji titrujte za současného monitorování bezpečnosti (např. myopatie). |
| Atorvastatin | Není nutná úprava dávkování atorvastatinu. | |
| Pitavastatinc,e (jednorázovádávka 2 mg; současněs lenakapavirem nebo 3 dny po jeho podání)(substrát OATP) | Pitavastatin: AUC: ↔Cmax: ↔ | Není nutná úprava dávkování pitavastatinu a rosuvastatinu. |
| Rosuvastatinc,e (jednorázovádávka 5 mg)(substrát BCRP a OATP) | Rosuvastatin: AUC: ↑ 31%Cmax: ↑ 57% | |
-
Pro použití podle potřeby: ne více než 10 mg každých
-
Pro použití jednou denně: dávka nesmí překročit 2,5 mg.
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na koncentrace.Průměrná procentuální změna AUC, Cmax | Doporučení týkající se současného podávání s lenakapavirem |
| ANTIARYTMIKA | ||
| Digoxin | Interakce nebyly studovány.Plazmatické koncentrace digoxinu mohou být při současném podávání s lenakapavirem zvýšeny. | Je třeba dbát opatrnostia doporučuje se monitorovat terapeutickou koncentraci digoxinu. |
| SEDATIVA/HYPNOTIKA | ||
| Midazolamc,e (jednorázová dávka 2,5 mg; perorálně; současné podání)(substrát CYP3A) | Midazolam: AUC: ↑ 259%Cmax: ↑ 94%1-hydroxymidazolamg: AUC: ↓ 24%Cmax: ↓ 46% | Při současném podávání midazolamu nebo triazolamus lenakapavirem se doporučuje opatrnost. |
| Midazolamc,e (jednorázová dávka 2,5 mg; perorálně; 1 den po lenakapaviru)(substrát CYP3A) | Midazolam: AUC: ↑ 308%Cmax: ↑ 116%1-hydroxymidazolamg: AUC: ↓ 16%Cmax: ↓ 48% | |
| Triazolam | Interakce nebyly studovány.Plazmatické koncentrace triazolamu mohou být při současném podávání s lenakapavirem zvýšeny. | |
| ANTIKOAGULANCIA | ||
| Přímá perorální antikoagulancia (DOAC)Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban | Interakce nebyly studovány.Plazmatické koncentrace DOAC mohou být při současném podávání s lenakapavirem zvýšeny. | Kvůli potenciálnímu riziku krvácení může být nutná úprava dávky DOAC. Další informace o používání v kombinacise středně silnými inhibitory CYP3A a/nebo inhibitory P-gp naleznete v souhrnu údajůo přípravku pro DOAC. |
| ANTIMYKOTIKA | ||
| Vorikonazola,b,h (400 mg dvakrát denně / 200 mg dvakrát denně) (silný inhibitor CYP3A) | Lenakapavir: AUC: ↑ 41%Cmax: ↔ | Není nutná úprava dávkování lenakapaviru. |
| Itrakonazol Ketokonazol | Interakce nebyly studovány.Plazmatické koncentrace lenakapaviru mohou být při současném podávání s itrakonazolem nebo ketokonazolem zvýšeny. | |
| ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORŮ | ||
| Famotidina,b (40 mg jednou denně, 2 hodiny před lenakapavirem) | Famotidin: AUC: ↑ 28 %Cmax: ↔ | Není nutná úprava dávkování famotidinu. |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na koncentrace.Průměrná procentuální změna AUC, Cmax | Doporučení týkající se současného podávání s lenakapavirem |
| PERORÁLNÍ NEBO DLOUHODOBĚ PŮSOBÍCÍ KONTRACEPTIVA | ||
| Kontraceptiva s dlouhodobými účinky:Medroxyprogesteron-acetát EtonogestrelNorethisteron-enantát | Pozorované údaje nenaznačují žádné klinicky významné změny v expozici dlouhodobě působících kontraceptiv. | Není nutná úprava dávkování perorálních nebo dlouhodobě působících kontraceptiv. |
| Perorální antikoncepce: Ethinylestradiol Progestiny | Interakce nebyly studovány.Plazmatické koncentrace perorální antikoncepce mohou být při současném podávání s lenakapavirem zvýšeny. | |
| POHLAVNÍ HORMONY (feminizační nebo maskulinizační) | ||
| Estradiol Testosteron | Pozorované údaje nenaznačují žádné klinicky významné změny v expozici estradiolu ani testosteronu. | Není nutná úprava dávkování hormonální terapie. |
| Antiandrogeny Progestogen | Interakce nebyly studovány.Plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou být při současném podávání s lenakapavirem zvýšeny. | |
-
Na lačno.
-
Tato studie byla provedena s použitím jednorázové dávky lenakapaviru 300 mg podané perorálně.
-
Po jídle.
-
Tato antiretrovirotika jsou sondami pro uvedené enzymy/transportéry a nesmějí být podávány současně s lenakapavirem pro PrEP.
-
Tato studie byla provedena s použitím jednorázové dávky 600 mg lenakapaviru po úvodním režimu 600 mg dvakrát denně po dobu 2 dnů. Jednorázové dávky 600 mg lenakapaviru byly podávány perorálně s každým současně podávaným léčivým přípravkem.
-
Tenofovir-alafenamid se in vivo přeměňuje na tenofovir.
-
Hlavní aktivní metabolit midazolamu.
-
Tato studie byla provedena s použitím nasycovací dávky vorikonazolu 400 mg dvakrát denně po dobu jednoho dne, s následným podáváním udržovací dávky 200 mg dvakrát denně.
Osoby v reprodukčním věku
Pokud žena plánuje otěhotnět, je třeba s ní prodiskutovat přínosy a rizika zahájení nebo pokračování léčby přípravkem Yeytuo během těhotenství.
Těhotenství
Údaje o podávání lenakapaviru těhotným ženám jsou omezené (výsledky ze 130 porodů). Míra nežádoucích výsledků u těhotných účastnic, které užívaly přípravek Yeytuo, byla podobná míře hlášené v běžné populaci.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).
Použití přípravku Yeytuo může být zváženo během těhotenství, pokud očekávaný přínos převyšuje potenciální riziko pro plod.
Kojení
Lenakapavir je přítomen v lidském mateřském mléce. Lenakapavir byl zjištěn v nízkých hladinách
u dětí, které byly kojeny ženami, které otěhotněly během léčby přípravkem Yeytuo (viz bod 5.2). Není dostatek informací o účincích lenakapaviru na novorozence/kojence.
Léčbu přípravkem Yeytuo v období kojení je možné zvážit, pokud předpokládaný přínos převáží potenciální riziko pro dítě.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích lenakapaviru na mužskou nebo ženskou fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují žádné účinky lenakapaviru na samčí nebo samičí fertilitu (viz bod 5.3).
Očekává se, že přípravek Yeytuo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
V klinických hodnoceních PURPOSE 1 a PURPOSE 2 nebyly u dospělých ani dospívajících zjištěny žádné nežádoucí účinky lenakapaviru užívaného perorálně.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Pokud dojde k předávkování, musí být u dané osoby sledovány známky nebo příznaky nežádoucích účinků. Léčba předávkování přípravkem Yeytuo se skládá z všeobecných podpůrných opatření, zahrnujících monitorování základních životních funkcí a rovněž sledování klinického stavu dané osoby. Vzhledem k tomu, že je lenakapavir silně vázaný na proteiny, je nepravděpodobné, že by byl významně odstraněn dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - YEYTUO 300MG
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AX31
Mechanismus účinku
Lenakapavir je vícestupňový selektivní inhibitor funkce kapsidy viru HIV-1, který se přímo váže na rozhraní mezi proteinovými podjednotkami kapsidy (CA). Lenakapavir inhibuje replikaci viru HIV-1 tím, že zasahuje do několika základních kroků životního cyklu viru, včetně kapsidou zprostředkovaného jaderného vychytávání provirové DNA HIV-1 (blokováním vazby jaderných importních proteinů na kapsidu), sestavování a uvolňování viru (narušením funkce Gag/Gag-Pol, snížením produkce CA podjednotek) a formování „core“ kapsidy (narušením rychlosti spojování podjednotek kapsidy, což vede k malformaci kapsidy).
Antivirová aktivita a selektivita in vitro
Antivirová aktivita lenakapaviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech / makrofágových buňkách a na CD4 pozitivních T-lymfocytech. Hodnoty EC50 a hodnoty selektivity (CC50/EC50) se pro virus HIV-1 divokého typu (wild type, WT) pohybovaly v rozmezí od 30 do 190 pM, resp. 140 000 do > 1 670 000. EC95 lenakapaviru upravená podle proteinu byla v buněčné linii T-buněk MT-4 pro virus HIV-1 divokého typu 4 nM (3,87 ng na ml).
Lenakapavir vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 (M, N, O) včetně podtypů A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.
Lenakapavir byl 15 až 25násobně méně účinný proti izolátům HIV-2 ve srovnání s HIV-1. Rezistence
V buněčné kultuře
V buněčné kultuře byly vyselektovány varianty HIV-1 se sníženou citlivostí na lenakapavir. Při in vitro selekci rezistence na lenakapavir bylo identifikováno 7 mutací v CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S a T107N, a to samostatně nebo ve dvojkombinaci. Fenotypová citlivost na lenakapavir byla oproti WT viru snížena 4 až > 3 226násobně.
V klinických hodnoceních
U účastníků klinického hodnocení PURPOSE 1 se ve skupině s lenakapavirem objevily 2 nově vyskytlé infekce (infekce, které se vyskytly po zahájení léčby lenakapavirem pro HIV-1 PrEP). Obě infekce se vyskytly po době primární analýzy. Genotypizace viru u jednoho z účastníků neodhalila žádné substituce kapsidy spojené s rezistencí na lenakapavir. U druhého účastníka byla virová nálož příliš nízká pro genotypizaci.
Ve skupině klinického hodnocení PURPOSE 2 s lenakapavirem se u účastníků objevily 3 nově vyskytlé infekce. Jedna z infekcí se vyskytla po době primární analýzy. Ve virech 3 účastníků byly zjištěny substituce související s rezistencí na lenakapavir, 2 s mutací N74D a 1 s mutací Q67H/K70R.
Zkřížená rezistence
Antivirová aktivita lenakapaviru in vitro byla stanovena vůči širokému spektru mutant HIV-1 vzniklých bodovou mutagenezí a izolátům HIV-1 od pacientů s rezistencí vůči 4 hlavním třídám antiretrovirotik (NRTI, NNRTI, INSTI a PI; n = 58), jakož i virům rezistentním vůči inhibitorům maturace (n = 32) a virům rezistentním vůči třídě inhibitorů vstupu (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maravirok a enfuvirtid; n = 42). Tyto údaje ukázaly, že lenakapavir zůstával plně účinný proti všem testovaným variantám, čímž prokázal nepřekrývající se profil rezistence. Kromě toho nebyla antivirová aktivita lenakapaviru u izolátů od pacientů ovlivněna přítomností přirozeně se vyskytujících polymorfismů Gag.
Vliv na elektrokardiogram
V detailním klinickém hodnocení intervalu QT/QTc s paralelním uspořádáním neměl lenakapavir žádný klinicky významný vliv na interval QTcF. Při supraterapeutických expozicích lenakapaviru (16násobně vyšších než terapeutické expozice lenakapaviru) bylo předpokládané průměrné (horní 90% interval spolehlivosti) prodloužení intervalu QTcF 2,6 (4,8) ms a mezi pozorovanými plazmatickými koncentracemi lenakapaviru a změnou QTcF nebyla žádná souvislost (p = 0,36).
Klinické údaje
Účinnost a bezpečnost lenakapaviru při prevenci infekce virem HIV-1 byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, aktivně kontrolovaných, mezinárodních klinických hodnoceních (PURPOSE 1 a PURPOSE 2).
PURPOSE 1
Toto klinické hodnocení bylo provedeno u sexuálně aktivních cisgenderových žen. Účastnice byly randomizovány v poměru 2 : 2 : 1 k podávání lenakapaviru podle doporučeného dávkovacího schématu (viz SmPC přípravku Yeytuo injekční roztok, tabulka 1, bod 4.2; n = 2 134), k podávání emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu (FTC/TAF) jednou denně (n = 2 136) nebo k podávání emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu (FTC/TDF) jednou denně (n = 1 068).
Medián věku účastnic byl 21 let (rozmezí 16–26 let) a 99,9 % z nich tvořily černošky. Vstupní charakteristiky randomizovaných účastnic byly podobné jako u populace, která byla podrobena screeningu.
Účinnost lenakapaviru byla stanovena porovnáním výskytu HIV-1 ve skupině s lenakapavirem
a výskytu HIV-1 ve skupině s FTC/TDF. Nově vyskytlá infekce HIV-1 nebyla pozorována u žádné (0 %) účastnice ve skupině s lenakapavirem ve srovnání s 16 (1,5 %) účastnicemi ve skupině
s FTC/TDF. Lenakapavir prokázal oproti FTC/TDF superioritu se 100% snížením rizika infekce virem HIV-1 (tabulka 3).
Tabulka 3: Celkové výsledky infekce HIV-1 v klinickém hodnocení PURPOSE 1
| Lenakapavir n = 2 134 | FTC/TDF n = 1 068 | Poměr výskytu (95% CI) | |
| Osoboroky | 1 939 | 949 | - |
| Infekce HIV-1 (míra incidence na 100 osoboroků) | 0(0,00) | 16(1,69) | Lenakapavir / FTC/TDF: 0,000 (0,000; 0,101)p < 0,0001 |
CI = interval spolehlivosti
PURPOSE 2
Toto klinické hodnocení bylo provedeno u sexuálně aktivních cisgender mužů, transgender žen, transgender mužů a genderově nebinárních osob. Účastníci byli randomizováni v poměru 2 : 1
k podávání lenakapaviru podle doporučeného dávkovacího schématu (viz SmPC přípravku Yeytuo
injekční roztok, tabulka 1, bod 4.2; n = 2 179) nebo k podávání FTC/TDF jednou denně (n = 1 086).
Medián věku účastníků byl 29 let (rozmezí 17–74 let), 33 % byli běloši, 27 % černoši, 13 % Asijci, 63 % Hispánci/Latinoameričané, 22 % se identifikovalo jako genderově různorodých (transgender ženy, transgender muži a genderově nebinární osoby) a 1 % bylo starších 65 let. Vstupní charakteristiky randomizovaných účastníků byly podobné jako u populace, která byla podrobena screeningu.
Účinnost lenakapaviru byla stanovena porovnáním výskytu HIV-1 ve skupině s lenakapavirem
a výskytu HIV-1 ve skupině s FTC/TDF. Nově vyskytlá infekce HIV-1 byla pozorována u 2 (0,1 %) účastníků ve skupině s lenakapavirem ve srovnání s 9 (0,8 %) účastníky ve skupině s FTC/TDF. Lenakapavir prokázal superioritu s 89% snížením rizika infekce oproti FTC/TDF (tabulka 4). U dvou účastníků, kteří dostávali lenakapavir, byla infekce HIV-1 diagnostikována pomocí standardního sérologického testování HIV.
Tabulka 4: Celkové výsledky infekce HIV-1 v klinickém hodnocení PURPOSE 2
| Lenakapavir n = 2 179 | FTC/TDF n = 1 086 | Poměr výskytu (95% CI) | |
| Osoboroky | 1 938 | 967 | - |
| Infekce HIV-1 (míra incidence na 100 osoboroků) | 2(0,1) | 9(0,93) | Lenakapavir / FTC/TDF: 0,111 (0,024; 0,513)p = 0,00245 |
CI = interval spolehlivosti
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s lenakapavirem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v prevenci HIV-1 (informace
o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Subkutánní podání
Absolutní biologická dostupnost lenakapaviru po subkutánním podání byla na základě populační farmakokinetické analýzy 91 %. Subkutánně podávaný lenakapavir vytváří podkožní lékové depo
a pomalu se uvolňuje z místa podání, přičemž vrchol plazmatických koncentrací se objevuje 84 dní po podání dávky.
Perorální podání
Lenakapavir je absorbován po perorálním podání s maximálními plazmatickými koncentracemi přibližně 4 hodiny po podání lenakapaviru. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání lenakapaviru je na základě populační farmakokinetické analýzy nízká (přibližně 4 až 7 %).
Lenakapavir je substrát P-gp.
AUC, Cmax a Tmax lenakapaviru byly srovnatelné po podání jídla s nízkým obsahem tuku (~400 kcal, 25 % tuku) nebo s vysokým obsahem tuku (~1 000 kcal, 50 % tuku) ve srovnání s podáním nalačno. Perorální lenakapavir lze podávat bez ohledu na jídlo.
Farmakokinetické parametry
Odhady populačních farmakokinetických parametrů lenakapaviru po perorálním a subkutánním podání dospělým a dospívajícím účastníkům (s tělesnou hmotností nejméně 35 kg) jsou uvedeny
v tabulce 5. Podobné expozice se dosáhne při subkutánním podání lenakapaviru do břicha nebo stehna.
Tabulka 5: Farmakokinetické parametry lenakapaviru po perorálním a subkutánním podání dospělým a dospívajícím účastníkům, kterým byl podáván přípravek Yeytuo
| Parametr Průměr (% CV)a,b | Den 1 až konec 26. týdne | Ustálený stav |
| AUCtau (h•ng/ml) | 188 112 (41,0) | 257 332 (38,7) |
| Cmax (ng/ml) | 73,8 (55,6) | 82,5 (48,4) |
| Ctrough (ng/ml) | 27,0 (58,3) | 37,0 (60,7) |
CV = variační koeficient
-
Simulované expozice s využitím populační farmakokinetické analýzy.
-
Průměrné plazmatické koncentrace lenakapaviru dosáhly inhibičního kvocientu 4 (IQ4; 4násobně vyšší než in vitro 95% účinná koncentrace upravená podle proteinu) spojeného s významnou antivirovou aktivitou do 2. dne požadovaného zahajovacího dávkování a po celý dávkovací interval 26 týdnů se udržovaly nad IQ4.
Distribuce
Distribuční objem lenakapaviru v ustáleném stavu byl na základě populační farmakokinetické analýzy 1 657 litrů. Lenakapavir se silně váže na plazmatické proteiny (99,8 %).
Biotransformace
Po jednorázové intravenózní dávce radioaktivně značeného lenakapaviru zdravým účastníkům bylo 76 % celkové radioaktivity získáno ze stolice a < 1 % z moči. V plazmě (69 %) a ve stolici (33 %)
převažoval nezměněný lenakapavir. Metabolismus hrál při eliminaci lenakapaviru menší roli. Lenakapavir byl metabolizován prostřednictvím oxidace, N-dealkylace, hydrogenace, hydrolýzy amidů, glukuronidace, konjugace s hexózou, konjugace s pentózou a konjugace s glutathionem; především prostřednictvím CYP3A a UGT1A1. Žádný jednotlivý cirkulující metabolit nepředstavoval
> 10 % plazmatické expozice související s léčivem. Eliminace
Medián poločasu po perorálním a subkutánním podání se pohyboval od 10 do 12 dnů, respektive od
8 do 12 týdnů. Systémová clearance lenakapaviru byla na základě populační farmakokinetické analýzy
3,4 l/h. Linearita/nelinearita
Farmakokinetika lenakapaviru po perorálním podání jednorázové dávky je nelineární a méně než úměrná dávce v celém rozmezí dávky 50 až 1 800 mg.
Farmakokinetika lenakapaviru po subkutánní injekci jednorázové dávky (309 mg/ml) je úměrná dávce
v celém rozmezí dávky 309 až 927 mg. Další zvláštní populace
Věk, pohlaví, genderová identita, rasa, etnický původ a tělesná hmotnost
Populační farmakokinetická analýza využívající údaje z klinických hodnocení u dospělých, včetně omezeného počtu starších účastníků (n = 19; ≥ 65 až 78 let), a dospívajících s tělesnou hmotností nejméně 35 kg neidentifikovala žádné klinicky relevantní rozdíly v expozici lenakapaviru v závislosti na věku, pohlaví při narození, genderové identitě, rase, etnické příslušnosti nebo tělesné hmotnosti.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika jednorázové perorální dávky 300 mg lenakapaviru byla hodnocena ve speciálně zaměřeném klinickém hodnocení fáze 1 u účastníků se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa a Pugha). Průměrné expozice lenakapaviru (celkového a volného) byly u osob se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa a Pugha) 1,47 až 2,84násobně, resp. 2,61 až 5,03násobně vyšší pro AUCinf a Cmax, ve srovnání s účastníky s normální funkcí jater. Toto zvýšení však není na základě reakce na expozici lenakapaviru považováno za klinicky významné.
Farmakokinetika lenakapaviru nebyla zkoumána u osob s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika jednorázové perorální dávky 300 mg lenakapaviru byla hodnocena ve speciálně zaměřeném klinickém hodnocení u účastníků s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu ≥ 15 a < 30 ml/min). Expozice lenakapaviru byla u účastníků s těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s účastníky s normální funkcí ledvin zvýšená (84 %, resp. 162 % pro AUCinf
a Cmax,); toto zvýšení však nebylo považováno za klinicky významné. Farmakokinetika lenakapaviru nebyla studována u osob v terminálním stadiu onemocnění ledvin, včetně osob na dialýze (viz
bod 4.2). Vzhledem k tomu, že lenakapavir je přibližně z 99,8 % vázán na proteiny, neočekává se, že by dialýza změnila expozici lenakapaviru.
Těhotenství
Během těhotenství a po porodu nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní změny v expozici lenakapaviru ve srovnání s expozicí lenakapaviru u netěhotných účastnic.
Kojení
Medián (Q1, Q3) poměru hodnot koncentrací lenakapaviru v lidském mateřském mléce a mateřské plazmě u účastnic (n = 102 odpovídajících párů), které dostávaly přípravek Yeytuo, byl 0,52 (0,38; 0,77). Medián (Q1, Q3) hodnot plazmatické koncentrace u novorozenců/kojenců (n = 98) byl
1,63 ng/ml (0,87; 2,85), a to ve srovnání s mediánem (Q1, Q3) odpovídajícím hodnotám plazmatické
koncentraci u matek (n = 96) 65,65 ng/ml (46,00; 91,10). Medián (Q1, Q3) poměru hodnot plazmatické koncentrace lenakapaviru novorozence/kojence a matky u novorozenců/kojenců
(n = 98 odpovídajících párů), kteří byli kojeni účastnicemi, které dostávaly přípravek Yeytuo, byl 0,02 (0,01; 0,05).
Farmaceutické údaje - YEYTUO 300MG
Jádro tablety
Mannitol (E 421) Mikrokrystalická celulosa (E 460) Sodná sůl kroskarmelosy (E 468) Kopovidon
Magnesium-stearát (E 572) Poloxamer
Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (E 1521) Mastek (E 553b)
Žlutý oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tablety přípravku Yeytuo jsou baleny v bílé lahvičce z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) obsahující polyesterovou spirálu a silikagelové vysoušedlo. Lahvička je uzavřena bílým polypropylenovým dětským bezpečnostním šroubovacím víčkem s indukčně utěsněnou hliníkovou vložkou. Velikost balení: 4 tablety.