EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL MYLAN 200MG/245MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL MYLAN 200MG/245MG
Léčba infekce HIV-1:
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan je v kombinované antiretrovirové terapii indikován k léčbě dospělých s infekcí HIV-1 (viz bod 5.1).
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan je rovněž indikován k léčbě dospívajících,
s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, kde není možné použití látek první volby (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).
Preexpoziční profylaxe (PrEP):
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan je v kombinaci s bezpečnějšími sexuálními praktikami indikován k preexpoziční profylaxi ke snížení rizika pohlavně získané infekce HIV-1 u dospělých a dospívajících s vysokým rizikem (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).
Léčbu přípravkem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan má zahájit lékař, který má zkušenosti
s léčbou HIV infekce. Dávkování
Léčba infekce HIV-1 u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 35 kg: Jedna tableta jednou denně.
Prevence infekce HIV-1 u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 35 kg: Jedna tableta jednou denně.
Pro léčbu infekce HIV-1 jsou k dispozici samostatné přípravky obsahující emtricitabin a tenofovir-disoproxil pro případ, že bude nutné přerušení léčby nebo úprava dávkování jedné ze složek přípravku
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan. Údaje o těchto léčivých přípravcích najdete v příslušných souhrnech údajů pro tyto přípravky.
Jestliže se vynechá jedna dávka emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má se co nejdříve užít emtricitabin/tenofovir-disoproxil a vrátit se k normálnímu dávkovacímu režimu. Jestliže se vynechá dávka emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, a je téměř čas pro užití další dávky, vynechaná dávka se nemá užít, ale je třeba se vrátit k obvyklému dávkovacímu režimu.
Jestliže se objeví do 1 hodiny po užití přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan zvracení, je třeba užít další tabletu. Jestliže se zvracení objeví po více než 1 hodině po užití přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, další dávka se užít nemá.
Zvláštní populace
Starší populace
Není potřeba žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Emtricitabin a tenofovir jsou eliminovány renální exkrecí a expozice emtricitabinu a tenofoviru je vyšší u jedinců s renální dysfunkcí (viz body 4.4 a 5.2).
Dospělí s poruchou funkce ledvin
U jedinců s clearance kreatininu (CrCl) <80 ml/min se emtricitabin/tenofovir-disoproxil má používat
pouze v případě, že potenciální přínos převažuje možné riziko. Viz Tabulka 1.
Tabulka 1: Doporučené dávkování u dospělých s poruchou funkce ledvin
| Léčba infekce HIV-1 | ||
| Lehká porucha funkceledvin(CrCl 50-80 ml/min) | Omezené množství údajů z klinických studiípodporuje podávání dávky jednou denně (vizbod 4.4). | Omezené množství údajůz klinických studií podporuje podávání dávky jednou denně u jedinců neinfikovaných HIV-1 s CrCl 60–80 ml/min. Použití se nedoporučuje u jedinců neinfikovaných HIV-1 s CrCl< 60 ml/min, protože u této populace nebyl přípravekstudován (viz body 4.4 a 5.2). |
| Středně těžká poruchafunkce ledvin(CrCl 30-49 ml/min) | Na základě modelů farmakokinetických údajů s jednorázovou dávkou emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu u jedinců, kteří nejsou infikovaní HIV s různým stupněm poruch funkce ledvin, se doporučuje podávání každých 48 hodin (viz bod 4.4). | U této populace se nedoporučuje. |
| Těžká porucha funkceledvin (CrCl <30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti | Nedoporučuje se, protože odpovídajícíredukce dávky nelze dosáhnout pomocí kombinované tablety. | U této populace senedoporučuje. |
Pediatrická populace s poruchou funkce ledvin
Používání u jedinců do 18 let s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u dětí ve věku do 12 let nebyly stanoveny (viz bod 5.2).
Způsob podání
Perorální podání. Preferováno je užívání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan společně
s jídlem.
Potahovanou tabletu je možné rozpustit v přibližně 100 ml vody nebo pomerančového či hroznového
džusu a ihned užít.
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Užívání pro preexpoziční profylaxi u jedinců s neznámým nebo pozitivním stavem HIV-1.
Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutace
Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, nemají emtricitabin/tenofovir-disoproxil užívat (viz bod 5.1).
Celková strategie prevence infekce HIV-1
Emtricitabin/tenofovir-disoproxil není vždy účinný v prevenci získání HIV-1. Doba nástupu ochrany
po zahájení užívání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu není známa.
Emtricitabin/tenofovir-disoproxil lze používat k preexpoziční profylaxi pouze jako součást celkové strategie prevence infekce HIV-1, která zahrnuje použití dalších preventivních opatření proti HIV-1 (např. důsledné a správné používání kondomů, znalost stavu HIV-1, pravidelné testování jiných sexuálně přenosných infekcí).
Riziko rezistence u pacientů s nezjištěnou infekcí HIV-1
Kombinaci emtricitabin/tenofovir-disoproxil lze používat pouze ke snížení rizika získání infekce HIV-1 u jedinců, u kterých bylo potvrzeno, že jsou HIV negativní (viz bod 4.3). Během užívání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu k preexpoziční profylaxi je nutné jedince v pravidelných intervalech opakovaně testovat na negativitu HIV (nejméně jednou za 3 měsíce) použitím kombinovaného testu antigen/protilátka.
Kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxil samotná nepředstavuje kompletní režim léčby infekce HIV-1 a u osob s nezjištěnou infekcí HIV-1, které užívají pouze emtricitabin/tenofovir-disoproxil, se objevily HIV-1 rezistentní mutace.
Existují-li klinické symptomy odpovídající akutní virové infekci a podezření na nedávnou expozici virem HIV-1 (< 1 měsíc), použití emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu musí být odloženo nejméně o jeden měsíc a před zahájením preexpoziční profylaxe emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem je nutné znovu ověřit stav HIV-1.
Význam dodržování dávkování
Účinnost přípravku Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Mylan při snižování rizika nákazy HIV-1 významně souvisí s dodržováním dávkování, což bylo prokázáno na základě měřitelné hladiny léčiva v krvi (viz bod 5.1). Jedinci, kteří nejsou infikovaní HIV 1, mají být v častých intervalech poučeni, že musí přesně dodržovat denní doporučené dávkovací schéma přípravku Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Mylan.
Pacienti infikovaní virem hepatitidy B nebo C
U pacientů infikovaných HIV-1 s chronickou hepatitidou B nebo Ca, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku těžkých a případně i fatálních jaterních nežádoucích účinků. Lékaři mají vzít v úvahu současné pokyny pro léčbu HIV infekce u pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV).
Bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu pro preexpoziční profylaxi u pacientů
s infekcí HBV nebo HCV nebyly stanoveny.
V případě souběžné antivirové terapie hepatitidy B nebo C si přečtěte také příslušné souhrny údajů o přípravcích pro tyto léčivé přípravky. Přečtěte si také bod Použití s ledipasvirem a sofosbuviren nebo sofosbuvirem a velpatasvirem níže.
Tenofovir (disoproxil) je indikován k léčbě HBV a emtricitabin prokázal účinnost proti HBV ve farmakodynamických studiích, ale bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu nebyla specificky stanovena u pacientů s chronickou infekcí HBV.
Přerušení léčby emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem může být u pacientů infikovaných HBV spojeno se závažnou akutní exacerbací hepatitidy. Pacienti infikovaní HBV, kteří přeruší léčbu emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem, musí být pozornĕ klinicky i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika měsíců po ukončení léčby. Pokud je to vhodné, je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů s pokročilým jaterním onemocněním nebo cirhózou jater se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater.
Onemocnění jater
Bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu nebyla stanovena u pacientů s významnou poruchou jater. Farmakokinetika tenofoviru byla studována u pacientů s poruchou funkce jater a úprava dávkování není nutná. Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Na základě minimálního jaterního metabolismu emtricitabinu a jeho vylučování ledvinami je nepravděpodobné, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla nutná úprava dávkování emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu (viz body 4.2 a 5.2).
U pacientů infikovaných HIV-1 s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem.
Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby.
Účinky na funkci ledvin a na kosti u dospělých
Účinky na funkci ledvin
Emtricitabin a tenofovir jsou vylučovány primárně ledvinami kombinací glomerulární filtrace
a aktivní tubulární sekrece. V souvislosti s používáním tenofovir-disoproxilu byly hlášeny selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).
Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby nebo před preexpoziční profylaxí infekce HIV-1 přípravkem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u všech osob.
U osob bez renálních rizikových faktorů se doporučuje sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a hladina sérových fosfátů) po dvou až čtyřech týdnech užívání, po třech měsících užívání a každé tři až šest měsíců.
U osob s rizikem onemocnění ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin. Přečtěte si také bod Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky níže.
Postup při renálních abnormalitách u pacientů infikovaných HIV-1
Je-li u pacientů užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla pod 50 ml/min nebo hladina sérových fosfátů klesla pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se má také zvážit přerušení léčby emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Renální bezpečnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu byla u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována pouze ve velmi omezené míře. U pacientů s clearance kreatininu mezi 30–49 ml/min se doporučuje upravit interval mezi dávkami (viz bod 4.2). Omezené množství údajů z klinických studií naznačuje, že prodloužený interval mezi dávkami není optimální a může mít za následek zvýšenou toxicitu a možnou neadekvátní odpověď. V další malé klinické studii podskupina pacientů s clearance kreatininu mezi 50 a 60 ml/min, kteří užívali tenofovir-disoproxil v kombinaci s emtricitabinem každých 24 hodin, měli 2–4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin (viz bod 5.2). Proto je potřeba v případě užívání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u pacientů s clearance kreatininu < 60 ml/min pečlivě vyhodnotit přínosy a rizika léčby a je nutné pozorně sledovat funkci ledvin. Dále je nutné pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu u pacientů užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil v prodloužených intervalech mezi dávkami. Užívání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, protože odpovídající redukce dávky nelze dosáhnout pomocí kombinované tablety (viz body 4.2 a 5.2).
Postup při renálních abnormalitách u PrEP
Kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla studována u jedinců, kteří nejsou infikovaní HIV-1 a mají clearance kreatininu < 60 ml/min, a proto se jeho podávání u této populace nedoporučuje. Je-li u pacientů užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil za účelem preexpoziční profylaxe hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 60 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkci ledvin, včetně stanovení koncentrace glukózy a draslíku v krvi a koncentrace glukózy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U osob, u kterých clearance kreatininu klesla na < 60 ml/min nebo hladina sérových fosfátů klesly na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se má také zvážit přerušení léčby emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin mohou souviset s proximální renální tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).
Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo jsou zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna příslušná konzultace.
Léčba infekce HIV-1
Snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD) bylo u tenofovir-disoproxilu pozorováno v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích trvajících až 144 týdnů u pacientů infikovaných HIV nebo HBV. Tyto poklesy BMD se obvykle zlepšily po přerušení léčby.
V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor
proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko zlomenin mají být u pacientů s osteoporózou nebo s anamnézou zlomenin kostí zváženy jiné dostupné terapeutické režimy.
Preexpoziční profylaxe
V klinických studiích s jedinci, kteří nejsou infikováni HIV-1, byl pozorován mírný pokles BMD. Ve studii s 498 muži se změny v BMD ve 24. týdnu ve srovnání s výchozími hodnotami pohybovaly od
−0,4 % do −1,0 % v v celkovém proximálním femuru, páteři a krčku a trochanteru femuru u mužů
užívajících denně profylakticky emtricitabin/tenofovir-disoproxil (n = 247) oproti skupině užívající
placebo (n = 251).
Účinky na funkci ledvin a na kosti u pediatrické populace
Dlouhodobé účinky tenofovir-disoproxilu na ledviny a kosti během léčby infekce HIV-1 u pediatrické populace a údaje o dlouhodobých účincích emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu na ledviny a kosti při použití pro preexpoziční profylaxi u neinfikovaných dospívajících nejsou zcela jasné (viz bod 5.1). Kromě toho nelze plně zaručit reverzibilitu renální toxicity po ukončení podávání tenofovir-disoproxilu k léčbě infekce HIV-1 nebo po ukončení podávání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu pro preexpoziční profylaxi.
Pro zvážení poměru přínosu/rizika emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu při léčbě infekce HIV-1 nebo při preexpoziční profylaxi u každého případu, rozhodnutí o vhodném sledování během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace se doporučuje multidisciplinární přístup.
Při použití emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu pro preexpoziční profylaxi se má při každé návštěvě znovu posoudit stav pacientů, aby bylo jisté, zda jsou i nadále ohroženi vysokým rizikem infekce HIV-1. Riziko infekce HIV-1 má být zváženo s ohledem na možné účinky dlouhodobého užívání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu na ledviny a na kosti.
Účinky na funkci ledvin
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky odpovídající proximální renální
tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8 a 5.1).
Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin (clearance kreatininu a hladina sérových fosfátů) má být vyhodnocena před zahájením podávání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu pro léčbu infekce HIV-1 nebo pro preexpoziční profylaxi a během léčby má být sledována stejně jako u dospělých (viz výše).
Postup při renálních abnormalitách
Je-li u pediatrických pacientů užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil hladina sérových fosfátů
< 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), má se funkce ledvin do jednoho týdne znovu vyhodnotit, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Vznikne-li podezření na abnormální funkci ledvin nebo je zjištěna abnormální funkce ledvin, má být zajištěna konzultace s nefrologem a má se zvážit přerušení užívání přípravku Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Mylan. Přerušení užívání přípravku Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Mylan se má také zvážit v případě progresivního zhoršení funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Souběžné podávání a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz níže Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky).
Porucha funkce ledvin
Používání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u jedinců mladších než 18 let s poruchou funkce ledvin
se nedoporučuje (viz bod 4.2). Léčba emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem se nemá zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin během léčby emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem.
Účinky na kosti
Použití tenofovir-disoproxilu může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD, ke kterým došlo
v souvislosti s podáváním tenofovir-disoproxilu, na dlouhodobý stav kostí a riziko zlomenin v budoucnosti jsou nejisté (viz bod 5.1).
Pokud byly u jakýchkoli pediatrických pacientů během užívání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování hladin lipidů a glukózy v krvi je třeba dodržovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie, hyperlipázemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy
s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo trvalé. Tyto nálezy mají být zváženy u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Oportunní infekce
U pacientů infikovaných HIV-1, kterým je podáván emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo kteří podstupují jinou antiretrovirovou terapii, se mohou i nadále vyvíjet oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace HIV infekce. Proto mají být pod klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů s nemocemi souvisejícími s HIV.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
Emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků (viz bod 4.5). Je-li souběžné užívání s nefrotoxickými látkami nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.
U pacientů infikovaných HIV-1 užívajících tenofovir-disoproxil a s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) nebo kombinací více NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je emtricitabin/tenofovir-disoproxil podáván současně s NSAID, je nutné odpovídajícím způsobem sledovat funkci ledvin.
U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s inhibitory proteázy potencovanými ritonavirem nebo kobicistatem bylo hlášeno vyšší riziko poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů infikovaných HIV-1 s renálními rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem proteázy pečlivě vyhodnoceno.
Emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá být podáván současně s jinými léčivými přípravky, které obsahují emtricitabin, tenofovir-disoproxil, tenofovir-alafenamid nebo jiná cytidinová analoga, jako je lamivudin (viz bod 4.5). Emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá být podáván současně s adefovir-dipivoxilem.
Použití s ledipasvirem a sofosbuvirem, sofosbuvirem a velpatasvirem nebo sofosbuvirem, velpatasvirem a voxilaprevirem
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně s režimem léčby infekce HIV obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat).
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním, zejména u pacientů se zvýšeným rizikem dysfunkce ledvin. Pacienti užívající ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir a současně tenofovir-disoproxil v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni z důvodu nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.
Souběžné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5). Terapie trojkombinací nukleosidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o výskytu rezistence, obojí v časném stadiu, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem u pacientů infikovaných HIV-1, stejně jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně. Lamivudin a emtricitabin si jsou strukturálně velmi podobné a farmakokinetika a farmakodynamika těchto dvou látek je rovněž podobná. Proto mohou být při podávání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu s třetím nukleosidovým analogem pozorovány stejné problémy.
Starší populace
Emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u osob starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u osob starších 65 let pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při podávání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu starším osobám.
Pomocné látky
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají proto tento přípravek užívat.
Interakce byly studovány pouze u dospělých.
Vzhledem k obsahu emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu se mohou jakékoliv interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě, vyskytnout i u fixní kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxil Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Ustálená farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru nebyla ovlivněna při souběžném podávání
emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu oproti jejich samostatnému podávání.
In vitro studie a klinické farmakokinetické studie interakcí ukázaly, že jsou málo pravděpodobné
interakce emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450. Současné podávání se nedoporučuje
Emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá být podáván současně s jinými léčivými přípravky, které
obsahují emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil, tenofovir-alafenamid nebo jiná cytidinová analoga, jako je lamivudin (viz bod 4.4). Emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá současně podávat
s adefovir-dipivoxilem.
Didanosin: Současné podávání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz
bod 4.4 a tabulka 2).
Léčivé přípravky eliminované ledvinami: Emtricitabin a tenofovir jsou primárně eliminovány ledvinami. Současné podávání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci (např. cidofovir), může proto zvyšovat sérové koncentrace emtricitabinu, tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.
Emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé přípravky (viz bod 4.4).
Další interakce
Interakce mezi emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem nebo jeho jednotlivými složkami a jinými
léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 2 níže (nárůst je označen „↑“, snížení „↓“, beze změny
„↔“, dvakrát denně „b.i.d.“ a jednou denně „q.d.“). Jsou-li k dispozici, jsou v závorkách uvedeny 90% intervaly spolehlivosti.
Tabulka 2: Interakce mezi jednotlivými složkami kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxil a
jinými léčivými přípravky
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změnaAUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxil245 mg) |
| ANTIINFEKTIVA | ||
| Antiretrovirotika | ||
| Inhibitory proteázy | ||
| Atazanavir /ritonavir/tenofovir-disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) | Atazanavir:AUC: ↓ 25 % (↓ 42 až ↓ 3)Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 až ↑ 5)Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 až ↑ 10)Tenofovir:AUC: ↑ 37 %Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru bymohla potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkciledvin (viz bod 4.4). |
| Atazanavir/ritonavir/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Darunavir/ritonavir/tenofovir-disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) | Darunavir: AUC: ↔Cmin: ↔ | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru bymohla potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Tenofovir:AUC: ↑ 22 %Cmin: ↑ 37 % | ||
| Darunavir/ritonavir/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Lopinavir/ritonavir/tenofovir-disoproxil(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) | Lopinavir/ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 32 % (↑ 25 až ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 až ↑ 66) | Není doporučena žádnáúprava dávkování. Zvýšenáexpozice tenofoviru bymohla potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Lopinavir/ritonavir/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající sesoučasného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg,tenofovir-disoproxil 245 mg) |
| NRTI | ||
| Didanosin/tenofovir-disoproxil | Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu má zanásledek 40-60 % zvýšenísystémové expozice didanosinu. | Současné podávání přípravkuEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4).Zvýšená systémová expozice didanosinu může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu. Vzácně byly zaznamenány případypankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální. Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj.aktivního) didanosinu.Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxilem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby infekce HIV-1. |
| Didanosin/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Lamivudin/tenofovir-disoproxil | Lamivudin:AUC: ↓ 3 % (↓ 8 % až ↑ 15)Cmax: ↓ 24 % (↓ 44 až ↓ 12) Cmin: NC | Lamivudin a přípravekEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan se nemají podávat současně (vizbod 4.4). |
| Tenofovir:AUC: ↓ 4 % (↓ 15 až ↑ 8)Cmax: ↑ 102 % (↓ 96 až ↑ 108) Cmin: NC | ||
| Efavirenz/tenofovir-disoproxil | Efavirenz:AUC: ↓ 4 % (↓ 7 až ↓ 1)Cmax: ↓ 4 % (↓ 9 až ↑ 2) Cmin: NC | Není nutná žádná úpravadávkování efavirenzu. |
| Tenofovir:AUC: ↓ 1 % (↓ 8 až ↑ 6)Cmax: ↑ 7 % (↓ 6 až ↑ 22) Cmin: NC | ||
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající sesoučasného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg,tenofovir-disoproxil 245 mg) |
| ANTIINFEKTIVA | ||
| Antivirotika k léčbě hepatitidy B (HBV) | ||
| Adefovir-dipivoxil/tenofovir-disoproxil | Adefovir-dipivoxil:AUC: ↓ 11 % (↓ 14 až ↓ 7)Cmax: ↓ 7 % (↓ 13 až ↓ 0) Cmin: NC | Emtricitabin/tenofovir-disoproxilse nesmí podávatsoučasně s adefovir-dipivoxilem (viz bod 4.4). |
| Tenofovir:AUC: ↓ 2 % (↓ 5 až ↑ 0)Cmax: ↓ 1 % (↓ 7 až ↑ 6) Cmin: NC | ||
| Antivirotika k léčbě hepatitidy C (HCV) | ||
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.)+atazanavir/ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.)+emtricitabin/tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 | Ledipasvir:AUC: ↑ 96 % (↑ 74 až ↑ 121)Cmax: ↑ 68 % (↑ 54 až ↑ 84)Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 až ↑ 150)Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔ | Zvýšené koncentracetenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, ledipasviru/sofosbuvirua atazanaviru/ritonaviru mohou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilupři použitís ledipasvirem/sofosbuvire m a přípravkemoptimalizujícímfarmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, má být tato kombinace podávánas opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). |
| GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 až ↑ 49) | ||
| Atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 až ↑ 84) | ||
| Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 až ↑ 64) | ||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 47 % (↑ 37 až ↑ 58)Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 až ↑ 57) | ||
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající sesoučasného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg,tenofovir-disoproxil 245 mg) |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.)+atazanavir/ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.)+emtricitabin/eenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 | Ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuvir:AUC: ↓ 27 % (↓ 35 až ↓ 18)Cmax: ↓ 37 % (↓ 48 až ↓ 25)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Darunavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 až ↑ 63) Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 50 % (↑ 42 až ↑ 59)Cmax: ↑ 64 % (↑ 54 až ↑ 74)Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 až ↑ 70) | Zvýšené koncentracetenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, ledipasviru/sofosbuvirua atazanaviru/ritonaviru mohou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilupři použitís ledipasvirem/sofosbuvire m a přípravkemoptimalizujícímfarmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, má být tato kombinace podávánas opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající sesoučasného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg,tenofovir-disoproxil 245 mg) |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.)+efavirenz/emtricitabin/renofovir-disoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Ledipasvir:AUC: ↓ 34 % (↓ 41 až ↓ 25)Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 až ↑ 25)Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 až ↑ 24)Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 98 % (↑ 77 až ↑ 123)Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 až ↑ 104)Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 až ↑ 197) | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšenáexpozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající sesoučasného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg,tenofovir-disoproxil 245 mg) |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rilpivirin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40 % (↑ 31 až ↑ 50)Cmax: ↔Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 až ↑ 110) | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšenáexpozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající sesoučasného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg,tenofovir-disoproxil 245 mg) |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +dolutegravir (50 mg q.d.) +emtricitabin/tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Dolutegravir AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 65 % (↑ 59 až ↑ 71)Cmax: ↑ 61 % (↑ 51 až ↑ 72)Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 až ↑ 126) | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšenáexpozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající sesoučasného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg,tenofovir-disoproxil 245 mg) |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +atazanavir/ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) +emtricitabin/tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 až ↑ 49)Velpatasvir:AUC: ↑ 142 % (↑ 123 až ↑ 164)Cmax: ↑ 55 % (↑ 41 až ↑ 71)Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 až ↑ 350)Atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 až ↑ 61)Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 až ↑ 44)Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 55 % (↑ 43 až ↑ 68)Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 až ↑ 48) | Zvýšené plazmatickékoncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru a atazanaviru/ritonaviru můžou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití sesofosbuvirem/velpatasvirema přípravkemoptimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Tato kombinace může býtpodávána s opatrností a s častým sledovánímfunkce ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající sesoučasného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg,tenofovir-disoproxil 245 mg) |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +darunavir/ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) +emtricitabin/tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↓ 28 % (↓ 34 až ↓ 20)Cmax: ↓ 38 % (↓ 46 až ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 24 % (↓ 35 až ↓ 11) Cmin: ↔Darunavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 39 % (↑ 33 až ↑ 44)Cmax: ↑ 55 % (↑ 45 až ↑ 66)Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 až ↑ 59) | Zvýšené plazmatickékoncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru a darunaviru/ritonaviru můžou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití sesofosbuvirem/velpatasvirema přípravkemoptimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Tato kombinace může býtpodávána s opatrností a s častým sledovánímfunkce ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající sesoučasného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg,tenofovir-disoproxil 245 mg) |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +lopinavir/ritonavir(800 mg/200 mg q.d.) +emtricitabin/tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↓ 29 % (↓ 36 až ↓ 22)Cmax: ↓ 41 % (↓ 51 až ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 30 % (↓ 41 až ↓ 17)Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 až ↑ 85)Lopinavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 42 % (↑ 27 až ↑ 57) Cmin: ↔ | Zvýšené plazmatickékoncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru a lopinaviru/ritonaviru můžou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití sesofosbuvirem/velpatasvirema přípravkemoptimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Tato kombinace může býtpodávána s opatrností a s častým sledovánímfunkce ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající sesoučasného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg,tenofovir-disoproxil 245 mg) |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +raltegravir(400 mg b.i.d.) +emtricitabin/tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Raltegravir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 až ↑ 48)Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40 % (↑ 34 až ↑ 45)Cmax: ↑ 46 % (↑ 39 až ↑ 54)Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 až ↑ 79) | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšenáexpozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající sesoučasného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg,tenofovir-disoproxil 245 mg) |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 až ↑ 67)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpatasvir:AUC: ↓ 53 % (↓ 61 až ↓ 43)Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 až ↓ 36)Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 až ↓ 48)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 81 % (↑ 68 až ↑ 94)Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 až ↑ 104)Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 až ↑ 143) | V případě současnéhopodávání sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu se očekává pokles plazmatických koncentrací velpatasviru. Současné podávání sofosbuviru/velpatasviru s režimy obsahujícímiefavirenz se nedoporučuje. |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající sesoučasného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg,tenofovir-disoproxil 245 mg) |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rilpivirin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40 % (↑ 34 až ↑ 46)Cmax: ↑ 44 % (↑ 33 až ↑ 55)Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 až ↑ 92) | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšenáexpozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající sesoučasného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg,tenofovir-disoproxil 245 mg) |
| Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavir(800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovir-disoproxil(200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30% Cmin: N/AGS-3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: N/AVelpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Voxilaprevir:AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300%Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 34%Ritonavir:AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% | Zvýšené plazmatickékoncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podánítenofovir-disoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru/ voxilapreviru adarunaviru/ritonaviru mohou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem/ voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícímfarmakokinetiku (např.ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Tato kombinace má být podávána s opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající sesoučasného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg,tenofovir-disoproxil 245 mg) |
| Sofosbuvir (400 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 až ↑ 10)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 až ↑ 16)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 až ↑ 45) Cmin: ↔ | Není nutná žádná úpravadávkování. |
| Ribavirin /tenofovir-disoproxil | Ribavirin:AUC: ↑ 26 % (↑ 20 až ↑ 32)Cmax: ↓ 5 % (↓ 11 až ↑ 1) Cmin: NC | Není nutná žádná úpravadávkování ribavirinu. |
| Léčivý přípravek podleterapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající sesoučasného podávánís kombinací emtricitabin/tenofovir-disoproxil (emtricitabin 200 mg,tenofovir-disoproxil 245 mg) |
| Antivirotika proti herpetickým virům | ||
| Famciklovir/emtricitabin | Famciklovir:AUC: ↓ 9 % (↓ 16 až ↓ 1)Cmax: ↓ 7 % (↓ 22 až ↑ 11) Cmin: NCEmtricitabin:AUC: ↓ 7 % (↓ 13 až ↓ 1)Cmax: ↓ 11 % (↓ 20 až ↑ 1) Cmin: NC | Není nutná žádná úpravadávkování famcikloviru. |
| Antimykobakteriální přípravky | ||
| Rifampicin/tenofovir-disoproxil | Tenofovir:AUC: ↓ 12 % (↓ 16 až ↓ 8)Cmax: ↓ 16 % (↓ 22 až ↓ 10)Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 až ↓ 9) | Není nutná žádná úpravadávkování. |
| PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE | ||
| Norgestimát/ethinylestradiol/tenofovir-disoproxil | Norgestimát:AUC: ↓ 4 % (↓ 32 až ↑ 34)Cmax: ↓ 5 % (↓ 27 až ↑ 24) Cmin: NCEthinylestradiol:AUC: ↓ 4 % (↓ 9 až ↑ 0)Cmax: ↓ 6 % (↓ 13 až ↑ 0)Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 až ↑ 6) | Není nutná žádná úpravadávkovánínorgestimátu/ethinylestra-diolu. |
| IMUNOSUPRESIVA | ||
| Takrolimus/tenofovir-disoproxil/emtricitabin | Takrolimus:AUC: ↑ 4 % (↓ 3 až ↑ 11)Cmax: ↑ 3 % (↓ 3 až ↑ 9) Cmin: NCEmtricitabin:AUC: ↓ 5 % (↓ 9 až ↓ 1)Cmax: ↓ 11 % (↓ 17 až ↓ 5) Cmin: NCTenofovir:AUC: ↑ 6 % (↓ 1 až ↑ 13)Cmax: ↑13 % (↑ 1 až ↑ 27) Cmin: NC | Není nutná žádná úpravadávkování takrolimu. |
| NARKOTICKÁ ANALGETIKA | ||
| Methadon/tenofovir-disoproxil | Methadon:AUC: ↑ 5 % (↓ 2 až ↑ 13)Cmax: ↑ 5 % (↓ 3 až ↑ 14) Cmin: NC | Není nutná žádná úpravadávkování methadonu. |
NC = nevypočtené
N/A = neuplatňuje se
1 Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání (po 12 hodinách) poskytlo podobné výsledky.
2 Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
3 Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru předpokládaných u pacientů
infikovaných HCV.
Těhotenství
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen (více než 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Studie na zvířatech s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto podávání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu během těhotenství lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.
Kojení
Bylo prokázáno, že se emtricitabin a tenofovir vylučují do lidského mateřského mléka. Informace o účincích emtricitabinu a tenofoviru na novorozence/děti jsou nedostatečné. Proto se emtricitabin/tenofovir-disoproxil během kojení nemá podávat.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Fertilita
O účincích emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u člověka nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na
zvířatech nenaznačují škodlivé účinky emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu na fertilitu.
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Jedinci mají být informováni o tom, že při léčbě jak emtricitabinem, tak tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány stavy závratě.
Shrnutí profilu bezpečnosti
Infekce HIV-1: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u dospělých v otevřené randomizované klinické studii (GS-01-934, viz bod 5.1), které možná nebo pravděpodobně souvisejí s emtricitabinem a/nebo tenofovir-disoproxilem, byly nauzea (12 %) a průjem (7 %). Bezpečnostní profil emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu v této studii byl konzistentní s předchozími zkušenostmi s těmito látkami, když každá z nich byla podávána s jinými antiretrovirotiky.
Preexpoziční profylaxe: Ve dvou randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích (iPrEx, Partners PrEP), ve kterých byl emtricitabin/tenofovir-disoproxil podáván jedenkrát denně jako preexpoziční profylaxe 2 830 dospělým, kteří nebyli infikovaní HIV-1, nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky v souvislosti s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem. Pacienti byli dále sledováni po dobu s mediánem 71 týdnů, resp. 87 týdnů. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem ve studii iPrEx ve skupině s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem byla bolest hlavy (1 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh s pacienty, kteří byli infikovaní HIV-1, které pravděpodobně souvisejí s léčbou emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem, jsou uvedeny v Tabulce 3 dále, v rozdělení podle orgánových systémů a frekvence. V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
Tabulka 3: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s jednotlivými složkami emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem na základě zkušeností z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh
| Frekvence | Emtricitabin | Tenofovir-disoproxil |
| Poruchy krve a lymfatického systému: | ||
| Časté: | neutropenie | |
| Méně časté: | anemie2 | |
| Poruchy imunitního systému: | ||
| Časté: | alergické reakce | |
| Poruchy metabolismu a výživy: | ||
| Velmi časté: | hypofosfatemie1 | |
| Časté: | hyperglykemie,hypertriacylglycerolemie | |
| Méně časté: | hypokalemie1 | |
| Vzácné: | laktátová acidóza | |
| Psychiatrické poruchy: | ||
| Časté: | insomnie, abnormální sny | |
| Poruchy nervového systému: | ||
| Velmi časté: | bolest hlavy | závratě |
| Časté: | závratě | bolest hlavy |
| Gastrointestinální poruchy: | ||
| Velmi časté: | průjem, nauzea | průjem, zvracení, nauzea |
| Časté: | zvýšená hladina amylázy včetně zvýšené hladiny pankreatickéamylázy, zvýšená hladina sérovélipázy, zvracení, bolest břicha , dyspepsie | bolest břicha, břišní distenze,flatulence |
| Méně časté: | pankreatitida | |
| Poruchy jater a žlučových cest: | ||
| Časté: | zvýšená hladinaaspartátaminotransferázy v séru (AST)a/nebo zvýšená hladinaalaninaminotransferázy v séru (ALT),hyperbilirubinemie | zvýšení hladin aminotransferáz |
| Vzácné: | jaterní steatóza, hepatitida | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně: | ||
| Velmi časté: | vyrážka | |
| Časté: | vezikulo-bulózní vyrážka, pustulózní vyrážka, makulo-papulózní vyrážka,vyrážka, svědění, kopřivka, změna barvy kůže (zvýšená pigmentace)2 | |
| Méně časté: | angioedém3 | |
| Vzácné: | angioedém | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: | ||
| Velmi časté: | zvýšená hladina kreatinkinázy | |
| Časté | snížení kostní hustoty | |
| Méně časté: | rhabdomyolýza 1, svalová slabost1 | |
| Vzácné: | osteomalacie (projevující se jakobolest kostí a občas přispívající ke vzniku fraktur)1,3, myopatie1 | |
| Frekvence | Emtricitabin | Tenofovir-disoproxil |
| Poruchy ledvin a močových cest: | ||
| Méně časté: | zvýšení hladiny kreatininu,proteinurie, proximální renálnítubulopatie včetně Fanconihosyndromu | |
| Vzácné: | selhání ledvin (akutní a chronické), akutní tubulární nekróza , nefritida (včetně akutní intersticiálnínefritidy)3, nefrogenní diabetes insipidus | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: | ||
| Velmi časté: | astenie | |
| Časté: | bolest, astenie | |
1 Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
2 Při podávání emtricitabinu dětským pacientům byla častá anémie a velmi častá změna barvy kůže (zvýšená pigmentace).
3 Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospělých nebo klinických studiích s emtricitabinem u dětských pacientů s infekcí HIV nebo v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích s tenofovir-disoproxilem nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie frekvence byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích (n = 1 563) nebo tenofovir-disoproxil
v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu (n = 7 319).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy funkce ledvin
Protože emtricitabin/tenofovir-disoproxil může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz bod 4.4). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů, kteří byli infikovaní
HIV-1, se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.4).
Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby se mohou zvyšovat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Hodnocení nežádoucích účinků souvisejících s emtricitabinem je založeno na poznatcích ze třech pediatrických studií (n = 169), v nichž byli léčeni emtricitabinem v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami pediatričtí pacienti s infekcí HIV-1 ve věku 4 měsíce až 18 let dosud neléčení (n = 123) a pacienti již léčení (n = 46). Vedle nežádoucích účinků hlášených u dospělých se v klinických hodnoceních u pediatrických pacientů častěji než u dospělých vyskytla anémie (9,5 %) a změna barvy kůže (31,8 %) (viz bod 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků).
Hodnocení nežádoucích účinků souvisejících s užíváním tenofovir-disoproxilu je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let), kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 93) nebo placebo/aktivní kontrolu (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 (ve věku 12 až < 18 let) bylo Z-skóre BMD pozorované u jedinců léčených tenofovir-disoproxilem nižší než
u jedinců dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 (ve věku 2 až 15 let) bylo Z-skóre BMD pozorované u jedinců, kteří byli převedeni na tenofovir-disoproxil, nižší než u jedinců, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).
Ve studii GS-US-104-0352 užívalo 89 pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s mediánem věku 7 let (od 2 do 15 let) tenofovir-disoproxil s mediánem trvání 331 týdnů. Osm z 89 pacientů (9,0%) ukončilo léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m². U 3 z těchto pacientů byl pozorován klinicky významný pokles odhadované GFR, přičemž po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem došlo ke zlepšení.
Další zvláštní populace
Osoby s poruchou funkce ledvin: Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u všech dospělých s poruchou funkce ledvin, kteří byli léčeni emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem, se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Používání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u jedinců mladších než 18 let s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).
Pacienti souběžně infikovaní HIV/HBV nebo HCV: Nežádoucí účinky na emtricitabin a tenofovir-disoproxil u omezeného počtu pacientů infikovaných HIV ve studii GS-01-934 se souběžnou infekcí HBV (n = 13) nebo HCV (n = 26) byly podobné jako reakce pozorované u pacientů infikovaných HIV bez souběžné infekce. Podle očekávání se zvýšené AST a ALT objevují u těchto pacientů častěji než obecně u HIV infikované populace.
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby: U pacientů infikovaných HBV se po přerušení léčby
objevily klinické i laboratorní příznaky hepatitidy (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Pokud dojde k předávkování, musí být u těchto osob sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.
Až 30 % dávky emtricitabinu a přibližně 10 % dávky tenofoviru může být odstraněno hemodialýzou. Není známo, zda mohou být emtricitabin nebo tenofovir odstraněny peritoneální dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL MYLAN 200MG/245MG
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace. ATC kód: J05AR03 Mechanismus účinku
Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil je in vivo konvertován na
tenofovir, nukleosidový monofosfátový (nukleotidový) analog adenosin-monofosfátu. Jak emtricitabin tak tenofovir mají specifický účinek na lidský virus imunodeficience (HIV-1 a HIV-2) a virus hepatitidy B.
Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát. Studie in vitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány, jsou-li společně sloučeny v buňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují reverzní transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce.
Jak emtricitabin-trifosfát tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA polymerázy a
in vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie.
Antivirová aktivita in vitro
Při kombinaci emtricitabinu a tenofoviru in vitro byla pozorována synergická antivirová aktivita.
Aditivní až synergický účinek byl pozorován v kombinovaných studiích s inhibitory proteázy a s nukleosidovými a nenukleosidovými analogovými inhibitory HIV reverzní transkriptázy.
Rezistence
In vitro: Rezistence byla pozorována in vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla způsobena vznikem mutace M184V/I s emtricitabinem nebo mutací K65R s tenofovirem. Viry rezistentní k emtricitabinu s mutací M184V/I byly zkříženě rezistentní k lamivudinu, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a lamivudin, emtricitabin a tenofovir. Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, nemají užívat tenofovir-disoproxil. Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir. HIV-1, který exprimoval tři nebo více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine analogue associated mutations, TAMs), které zahrnovaly mutaci reverzní transkriptázy buď M41L nebo L210W, vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem.
Léčba infekce HIV-1 in vivo: V otevřené randomizované klinické studii (GS-01-934) u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-1 všech pacientů s potvrzenou HIV RNA > 400 kopií/ml ve 48., 96. nebo 144. týdnu nebo při předčasném přerušení studijní léčby. Ve 144. týdnu byly nálezy následující:
-
Mutace M184V/I se vyvinula u 2/19 (10,5 %) izolátů analyzovaných u pacientů ve skupině
emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu/efavirenzu a u 10/29 (34,5 %) izolátů analyzovaných
u pacientů ve skupině lamivudinu/zidovudinu/efavirenzu (p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test porovnávající všechny pacienty ze skupiny emtricitabinu+tenofovir-disoproxilu se všemi ze skupiny lamivudinu/zidovudinu).
-
Žádný analyzovaný virus neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
-
Genotypová rezistence k efavirenzu, převážně mutace K103N, se vyvinula ve viru
u 13/19 (68 %) pacientů ve skupině emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu/efavirenzu a ve viru u 21/29 (72 %) pacientů v komparativní skupině.
Preexpoziční profylaxe in vivo: Vzorky plazmy ze 2 klinických studií, iPrEx a Partners PrEP, jedinců neinfikovaných HIV-1 byly analyzovány na 4 varianty HIV-1 exprimující substituce aminokyselin (tj. K65R, K70E, M184V a M184I), které potenciálně způsobují rezistenci na tenofovir nebo emtricitabin. V klinické studii iPrEx nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E, M184V nebo M184I v době sérokonverze mezi jedinci, kteří byli infikovaní HIV-1 po zařazení do studie.
U 3 z 10 jedinců, kteří měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byly zjištěny mutace M184I
a M184V viru HIV, u 2 ze 2 jedinců ve skupině užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxil a u 1 z 8 jedinců ve skupině užívající placebo.
V klinické studii Partners PrEP nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E, M184V nebo M184I v době sérokonverze u jedinců, kteří byli infikovaní HIV-1 během studie. U 2 ze 14 jedinců, kteří měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byla zjištěna mutace K65R viru HIV u 1 z 5 jedinců ve skupině užívající tenofovir-disoproxil 245 mg a mutace M184V viru HIV (související s rezistencí na emtricitabin) byla zjištěna u 1 z 3 jedinců ve skupině užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxil.
Klinické údaje
Léčba infekce HIV-1: V otevřené randomizované klinické studii (GS-01-934) užívali dospělí pacienti infikovaní HIV-1 a dosud neléčení antiretrovirotiky buď emtricitabin, tenofovir-disoproxil a efavirenz v dávkovacím režimu jednou denně (n = 255), nebo fixní kombinací lamivudinu a zidovudinu dvakrát denně a efavirenzu jednou denně (n = 254). Pacientům ve skupině emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu byl podáván od 96. do 144. týdne emtricitabin/tenofovir-disoproxil a efavirenz.
Randomizované skupiny měly podobné výchozí hodnoty mediánu plazmatické HIV-1 RNA (5,02 a 5,00 log10 kopií/ml) a počtu buněk CD4 (233 a 241 buněk/mm3). Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo dosažení a udržení potvrzených koncentrací HIV-1 RNA < 400 kopií/ml po dobu 48 týdnů. Analýzy sekundární účinnosti po dobu 144 týdnů zahrnovaly část pacientů
s koncentracemi HIV-1 RNA < 400 nebo < 50 kopií/ml a změny v počtu buněk CD4 v porovnání s výchozí hodnotou.
Ve 48. týdnu údaje týkající se primárního cílového parametru ukázaly, že kombinace emtricitabinu, tenofovir-disoproxilu a efavirenzu vykazuje lepší antivirovou účinnost ve srovnání s fixní kombinací lamivudinu a zidovudinu s efavirenzem, jak je uvedené v tabulce 4. Údaje týkající se sekundárního cílového parametru ze 144. týdne jsou rovněž uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4: Údaje účinnosti ve 48. a 144. týdnu, získané ze studie GS-01-934, ve které pacientis infekcí HIV-1 dosud neléčení antiretrovirotiky užívali emtricitabin, tenofovir-disoproxil a efavirenz
| GS-01-934Léčba po dobu 48 týdnů | GS-01-934Léčba po dobu 144 týdnů | |||
| Emtricitabin+ tenofovir-disoproxil+efavirenz | Lamivudin+ zidovudin+efavirenz | Emtricitabin+ tenofovir-disoproxil+efavirenz* | Lamivudin+ zidovudin+efavirenz | |
| HIV-1 RNA< 400 kopií/ml (TLOVR) | 84 % (206/244) | 73 % (177/243) | 71 % (161/227) | 58 % (133/229) |
| p-hodnota | 0,002** | 0,004** | ||
| rozdíl v %(95%CI) | 11 % (4 % až 19 %) | 13 % (4 % až 22 %) | ||
| HIV-1 RNA< 50 kopií/ml (TLOVR) | 80 % (194/244) | 70 % (171/243) | 64 % (146/227) | 56 % (130/231) |
| p-hodnota | 0,021** | 0,082** | ||
| rozdíl v %(95%CI) | 9 % (2 % až 17 %) | 8 % (-1 % až 17 %) | ||
| Průměrná změna v počtu buněk CD4 v porovnání s výchozí hodnotou(počet buněk/mm3) | +190 | +158 | +312 | +271 |
| p-hodnota | 0,002a | 0,089a | ||
| Rozdíl (95%CI) | 32 (9 až 55) | 41 (4 až 79) | ||
* Pacientům užívajícím emtricitabin, tenofovir-disoproxil- a efavirenz byly od 96. do 144. týdne podávány kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxil a efavirenz.
** p-hodnota na základě testu Cochran-Mantel-Haenszel stratifikovaná pro výchozí hodnotu počtu buněk CD4
TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (doba do ztráty virologické odpovědi)
a Van Elterenův test
V randomizované klinické studii (M02-418) byl 190 dospělým dosud neléčeným antiretrovirotiky podáván jednou denně emtricitabin a tenofovir-disoproxil v kombinaci s lopinavirem/ ritonavirem podávaným jednou nebo dvakrát denně. Ve 48. týdnu bylo u 70 % a 64 % pacientů prokázáno
< 50 kopií/ml HIV-1 RNA u režimů s jednou nebo dvakrát denně podávaným lopinavirem/ritonavirem. Průměrné změny v počtu buněk CD4 ve srovnání s výchozí hodnotou byly
+185 buněk/mm3, resp. +196 buněk/mm3.
Omezené klinické zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV a HBV infekcí naznačují, že léčba emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v kombinované antiretrovirové terapii ke kontrole HIV infekce vede k redukci HBV DNA (redukce o 3 log10, resp. 4 až 5 log10) (viz bod 4.4).
Preexpoziční profylaxe
Studie iPrEx (CO-US-104-0288) hodnotila emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo placebo
u 2 499 mužů (nebo transsexuálních žen) neinfikovaných HIV, kteří mají sex s muži a u kterých se předpokládá vysoké riziko infekce HIV. Pacienti byli sledováni po dobu 4 237 osoboroků. Základní charakteristiky jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5: Studovaná populace, studie CO-US-104-0288 (iPrEx)
| Placebo (n = 1 248) | Emtricitabin/tenofovir-disoproxil(n = 1 251) | |
| Věk (let), průměr (SD) | 27 (8,5) | 27 (8,6) |
| Rasa, N (%) | ||
| Černoch/Afroameričan | 97 (8) | 117 (9) |
| Běloch | 208 (17) | 223 (18) |
| Míšenec/jiné | 878 (70) | 849 (68) |
| Asiat | 65 (5) | 62 (5) |
| Hispánci/Latinoameričané, N (%) | 906 (73) | 900 (72) |
| Sexuální rizikové faktory při screeningu | ||
| Počet partnerů za uplynulých 12 týdnů, průměr (SD) | 18 (43) | 18 (35) |
| URAI za uplynulých 12 týdnů, N (%) | 753 (60) | 732 (59) |
| URAI s partnerem infikovaným HIV+ (nebo neznámého stavu) za uplynulých 6 měsíců, N (%) | 1 009 (81) | 992 (79) |
| Účast na transakčním sexu za posledních 6 měsíců, N (%) | 510 (41) | 517 (41) |
| Partner s potvrzenou infekcí HIV+ za posledních 6 měsíců,N (%) | 32 (3) | 23 (2) |
| Syfilis – séroreaktivita, N (%) | 162/1 239 (13) | 164/1 240 (13) |
| Infekce virem herpes simplex 2 v séru, N (%) | 430/1 243 (35) | 458/1 241 (37) |
| Pozitivní na leukocytární esterázu v moči, N (%) | 22 (2) | 23 (2) |
URAI = nechráněný receptivníanální styk (unprotected receptive anal intercourse)
Incidence sérokonverze HIV celkově a ve skupině jedinců s hlášeným nechráněným receptivním análním stykem jsou uvedeny v tabulce 6. Účinnost významně souvisela s dodržováním léčby při vyhodnocení plazmatických nebo intracelulárních hladin léků ve studii případů a kontrol (tabulka 7).
Tabulka 6: Účinnost ve studii CO-US-104-0288 (iPrEx)
| Placebo | Emtricitabin/tenofovir-disoproxil | p-hodnotaa,b | |
| Analýza účinnosti mITT | |||
| Sérokonverze/N | 83/1 217 | 48/1 224 | 0,002 |
| Relativní snížení rizika (95% CI)b | 42 % (18 %, 60 %) | ||
| URAI během 12 týdnů před screeningem, analýzamITT | |||
| Sérokonverze/N | 72/753 | 34/732 | 0,0349 |
| Relativní snížení rizika (95% CI)b | 52 % (28 %, 68 %) | ||
a P-hodnoty podle logrank testu. P-hodnoty pro URAI se vztahují k nulové hypotéze, že se účinnost lišila mezi vrstvami
podskupiny (URAI, bez URAI).
b Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze, tj. vyskytující se na počátku léčby až po první návštěvu po léčbě (přibližně 1 měsíc po posledním výdeji studijního léku).
Tabulka 7: Účinnost a dodržování léčby ve studii CO-US-104-0288 (iPrEx, strukturálně vyvážená studie případů a kontrol)
| Skupina | Lékzjištěn | Lék nezjištěn | Relativní snížení rizika(2stranný 95% CI)a |
| HIV-pozitivní jedinci | 4 (8 %) | 44 (92 %) | 94 % (78 %, 99 %) |
| HIV-negativní jedinci s vyváženoukontrolou | 63 (44 %) | 81 (56 %) | – |
a Relativní snížení rizika na základě incidentní sérokonverze, (po počátku léčby) z dvojitě zaslepeného období léčby až po období 8týdenního sledování. K vyhodnocení detekovatelných plazmatických nebo intracelulárních hladin léků tenofovir-disoproxilu-DP byly použity pouze vzorky subjektů randomizovaných do skupiny užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxil.
Klinická studie Partners PrEP (CO-US-104-0380) hodnotila emtricitabin/tenofovir-disoproxil, tenofovir-disoproxil 245 mg nebo placebo u 4 758 jedinců neinfikovaných HIV z Keni a Ugandy v sérodiskordantních heterosexuálních párech. Jedinci byli sledováni po dobu 7 830 osoboroků. Základní charakteristiky jsou shrnuty v tabulce 8.
Tabulka 8: Studovaná populace, studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Placebo (n = 1 584) | Tenofovir-disoproxil245 mg(n = 1 584) | Emtricitabin/tenofovir-disoproxil(n = 1 579) | |
| Věk (let), medián (Q1, Q3) | 34 (28, 40) | 33 (28, 39) | 33 (28, 40) |
| Pohlaví, N (%) | |||
| muži | 963 (61) | 986 (62) | 1 013 (64) |
| ženy | 621 (39) | 598 (38) | 566 (36) |
| Klíčové párové charakteristiky, N (%) nebo medián (Q1, Q3 | |||
| Vdaná/ženatý za partnera účastnícího sestudie | 1 552 (98) | 1 543 (97) | 1 540 (98) |
| Doba (roky) spolužití s partneremúčastnícím se studie | 7,1 (3,0; 14,0) | 7,0 (3,0; 13,5) | 7,1 (3,0; 14,0) |
| Doba (roky), po kterou je znám diskordantní stav | 0,4 (0,1; 2,0) | 0,5 (0,1; 2,0) | 0,4 (0,1; 2,0) |
Incidence sérokonverze HIV je uvedena v tabulce 9. Míra sérokonverze HIV-1 u mužů byla 0,24/100 osoboroků expozice emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu a míra sérokonverze HIV-1 u žen byla 0,95/100 osoboroků expozice emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu. Účinnost významně souvisela s dodržováním léčby (hodnoceno podle hladin léků v plazmě nebo intracelulárních hladin léků) a byla vyšší mezi účastníky podstudie, kterým bylo poskytnuto poradenství o adherenci, jak je uvedeno
v tabulce 10.
Tabulka 9: Účinnost ve studii CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Placebo | Tenofovir-disoproxil 245 mg | Emtricitabin/tenofovir-disoproxil | |
| Sérokonverze/Na | 52/1 578 | 17/1 579 | 13/1 576 |
| Výskyt na 100 osoboroků (95% CI) | 1,99 (1,49; 2,62) | 0,65 (0,38;1,05) | 0,50 (0,27; 0,85) |
| Relativní snížení rizika (95% CI) | – | 67 % (44 %, 81 %) | 75 % (55 %, 87 %) |
a Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze (po začátku léčby). Porovnávaly se
aktivní skupiny vs. placebo.
Tabulka 10: Účinnost a adherence ve studii CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Kvantifikace léku | Počet se zjištěným tenofovirem / celkový počet vzorků (%) | Odhad rizika k ochraně před HIV-1: Zjištěný tenofovir oproti nezjištěnému tenofoviru | ||
| Případ | Skupina | Relativní sníženírizika (95% CI) | P-hodnota | |
| Skupina FTC/tenofovir-disoproxila | 3/12 (25 %) | 375/465 (81 %) | 90 % (56 %, 98 %) | 0,002 |
| Skupina tenofovir-disoproxila | 6/17 (35 %) | 363/437 (83 %) | 86 % (67 %, 95 %) | < 0,001 |
| Podstudie adherence(dodržování léčby) | Účastníci podstudie adherenceb | Relativní sníženírizika (95% CI) | P-hodnota | |
| Placebo | Tenofovir-disoproxil 245 mg) + emtricitabin/tenofovir-disoproxil | |||
| Sérokonverze/Nb | 14/404(3,5 %) | 0/745 (0 %) | 100 % (87 %, 100 %) | < 0,001 |
a „Případ“ = sérokonvertr HIV; „Kohorta“ = 100 náhodně vybraných subjektů z obou skupin, s tenofovir-disoproxilem 245 mg a s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem. K vyhodnocení detekovatelné plazmatické hladiny tenofoviru byly použity pouze vzorky ze skupin Případ nebo Kohorta od subjektů randomizovaných buď do skupiny užívající tenofovir - disoproxil 245 mg, nebo do skupiny užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxil.
b Účastníci podstudie byli aktivně sledováni ohledně adherence, např. prováděním nečekaných návštěv v domácnosti
a počítáním prášků, a bylo jim poskytováno poradenství za účelem dodržování studijní léčby.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir disoproxilu u dětí mladších než 12 let nebyly stanoveny.
Léčba infekce HIV-1 u pediatrické populace
U pediatrické populace s infekcí HIV-1 nebyly provedeny žádné klinické studie
s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem.
Klinická účinnost a bezpečnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu byly stanoveny na základě studií
s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem podávanými samostatně.
Studie s emtricitabinem
U kojenců a dětí starších 4 měsíců dosáhla, nebo si udržela, většina pacientů užívajících emtricitabin kompletní supresi HIV-1 RNA v plazmě po dobu 48 týdnů (89 % dosáhlo ≤ 400 kopií/ml a 77 % dosáhlo ≤ 50 kopií/ml).
Studie s tenofovir-disoproxilem
V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s optimalizovaným základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní páteře −1,004 a −0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla −0,866 a −0,584. Průměrná změna ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byla −0,215 a −0,165 pro Z-skóre BMD bederní páteře a −0,254 a −0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil, resp. ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4 % úbytek). U 28 pacientů, kteří
dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem, došlo k poklesu Z-skóre BMD bederní
páteře o −0,341 a Z-skóre BMD celého těla o −0,458.
Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou supresí a léčených režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno, buď na nahrazení stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu (n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl v poměru pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a u 94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml.
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem, nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní páteře −1,034 a −0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla −0,471 a −0,386. Průměrné změny v 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byly 0,032 a 0,087 pro BMD Z-skóre bederní páteře a −0,184 a −0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve
48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4 %) BMD bederní páteře byl ve 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován
u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o −0,012 pro
bederní páteř a o −0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů. Hodnoty BMD Z-skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.
Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo 8 pacientů (9,0 %) léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili (medián expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů).
Preexpoziční profylaxe u pediatrické populace
Předpokládá se, že účinnost a bezpečnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu při preexpoziční profylaxi u dospívajících, kteří dodržují denní dávkovací schéma, budou podobné jako u dospělých, kteří dodržují stejné denní dávkovací schéma. Možné účinky dlouhodobého užívání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu na ledviny a kosti při preexpoziční profylaxi u dospívajících jsou nejisté (viz bod 4.4).
Absorpce
Bioekvivalence jedné potahované tablety s fixní kombinací emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu
s jednou tvrdou tobolkou obsahující 200 mg emtricitabinu a jednou potahovanou tabletou obsahující 245 mg tenofovir-disoproxilu byla stanovena po podání jednorázové dávky zdravým jedincům nalačno. Po perorálním podání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu zdravým jedincům jsou emtricitabin a tenofovir-disoproxil rychle absorbovány a tenofovir-disoproxil je konvertován na tenofovir. Maximální koncentrace emtricitabinu a tenofoviru jsou pozorovány v séru během 0,5 až 3,0 h po podání nalačno. Podání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu s jídlem vede ke zpoždění v dosažení maximálních koncentrací tenofoviru přibližně o tři čtvrtě hodiny a ke vzestupu AUC tenofoviru přibližně o 35 % a přibližně o 15 % u Cmax je-li podán s velmi tučným nebo lehkým jídlem, ve srovnání s podáním nalačno. Za účelem optimalizace absorpce tenofoviru se doporučuje, aby byl emtricitabin/tenofovir-disoproxil užíván s jídlem.
Distribuce
Objem distribuce po intravenózním podání byl u emtricitabinu přibližně 1,4 l/kg a u tenofoviru přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu jsou emtricitabin a tenofovir distribuovány po celém lidském organizmu. Vazba emtricitabinu na lidské plazmatické proteiny byla in vitro < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí od 0,02 do 200 µg/ml.
V rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 µg/ml byla in vitro vazba proteinu tenofoviru na plazmatické proteiny menší než 0,7 % a na sérové proteiny menší než 7,2 %.
Biotransformace
Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer (přibližně 9 % dávky), a konjugaci s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky). Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Ani emtricitabin a ani tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku. Emtricitabin rovněž neinhiboval
uridin-5'-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za glukuronidaci. Eliminace
Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči
(přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.
Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním systémem. Po intravenózním podání se močí vylučuje přibližně 70-80 % dávky v nezměněném stavu. Průměrná zjevná clearance tenofoviru byla přibližně 307 ml/min. Renální clearance byla odhadnuta přibližně na 210 ml/min, což je více než míra glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je poločas eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.
Starší populace
Farmakokinetické studie s emtricitabinem či tenofovirem (podávaným jako tenofovir-disoproxil)
nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let). Pohlaví
Farmakokinetiky emtricitabinu a tenofoviru jsou podobné jak u pacientů, tak u pacientek.
Etnikum
U emtricitabinu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického původu. Farmakokinetika tenofoviru (podávaného jako tenofovir-disoproxil) nebyla specificky studována u různých etnických skupin.
Pediatrická populace
Farmakokinetické studie s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem nebyly prováděny u dětí a dospívajících (ve věku do 18 let). Ustálená farmakokinetika tenofoviru byla hodnocena
u 8 dospívajících pacientů infikovaných HIV-1 (ve věku 12 až < 18 let) s tělesnou hmotností ≥ 35 kg a u 23 dětí infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let. Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů užívajících perorálně denní dávky 245 mg tenofovir-disoproxilu nebo tenofovir-disoproxil v dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti v maximální dávce až 245 mg byla podobná jako expozice u dospělých pacientů užívajících jednou denně dávku 245 mg tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetické studie
s tenofovir-disoproxilem nebyly prováděny u dětí mladších než 2 roky. Obecně je farmakokinetika
emtricitabinu u kojenců, dětí a dospívajících (ve věku od 4 měsíců do 18 let) podobná jako u dospělých.
Předpokládá se, že farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru (podávaného jako tenofovir-disoproxil) bude u dospívajících infikovaných a neinfikovaných HIV-1 podobná, a to na základě podobných expozic emtricitabinu a tenofoviru u dospívajících a dospělých infikovaných HIV-1 a podobných expozic emtricitabinu a tenofoviru u dospělých infikovaných a neinfikovaných HIV-1.
Porucha funkce ledvin
Pro emtricitabin a tenofovir po souběžném podání samostatných přípravků nebo formou fixní kombinace dávkou existují u pacientů s poruchou funkce ledvin pouze omezené farmakokinetické údaje. Farmakokinetické parametry byly převážně stanoveny po podání jednorázových dávek 200 mg emtricitabinu nebo 245 mg tenofovir-disoproxilu jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruch funkce ledvin. Stupeň poruchy funkce ledvin byl definován podle výchozí clearance kreatininu (CrCl) (normální funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je
při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká porucha funkce při CrCl = 30-49 ml/min a těžká porucha funkce při CrCl = 10-29 ml/min).
Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice emtricitabinu 12 (25 %) µg•h/ml u jedinců
s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 20 (6 %) µg•h/ml u jedinců s lehkou poruchou, na
25 (23 %) µg•h/ml u pacientů se středně těžkou poruchou a na 34 (6 %) µg•h/ml u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru
2 185 (12 %) ng•h/ml u jedinců s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 3 064 (30 %) ng•h/ml
u jedinců s lehkou poruchou, na 6 009 (42 %) ng•h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou a na 15 985 (45 %) ng•h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin.
Očekává se, že prodloužený interval mezi dávkami emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HIV-1 se středně těžkou poruchou funkce ledvin by měl vést k vyšší vrcholové plazmatické koncentraci a nižší hodnotě Cmin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.
U jedinců v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD), kteří potřebují hemodialýzu, se podstatně zvýšila mezi dialýzami léková expozice během 72 hodin na
53 (19 %) µg•h/ml emtricitabinu, a během 48 hodin na 42 857 (29 %) ng•h/ml tenofoviru.
U HIV infikovaných pacientů s poruchou funkce ledvin byla provedena malá klinická studie hodnotící bezpečnost, antivirovou aktivitu a farmakokinetiku tenofovir-disoproxilu v kombinaci s emtricitabinem. Podskupina pacientů s výchozí clearance kreatininu mezi 50 a 60 ml/min, užívajících jednu dávku denně, měla 2 - 4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin.
Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru podávaného jako tenofovir-disoproxil) u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována. Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Farmakokinetika emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu nebyla studována u jedinců s poruchou funkce jater.
Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u neinfikovaných HBV jedinců s různým stupněm poruchy funkce jater. Obecně řečeno byla farmakokinetika emtricitabinu u infikovaných HBV jedinců podobná jako farmakokinetika u zdravých jedinců a u infikovaných HIV jedinců.
Jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu.
Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatněji změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné hodnoty (koeficient
odchylky v %) Cmax a AUC0-∞ tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 (34,8 %) ng/ml, resp.
2 050 (50,8 %) ng•h/ml v porovnání s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5 %) ng•h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0 %) ng•h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater.
Farmaceutické údaje - EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL MYLAN 200MG/245MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa Částečně substituovaná hyprolosa Červený oxid železitý (E 172) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Monohydrát laktosy Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171) Triacetin
Hlinitý lak brilantní modře FCF (E 133)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
HDPE lahvička s bílým neprůhledným polypropylenovým šroubovacím uzávěrem nebo bílým neprůhledným polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem s hliníkovou indukční těsníčí fólií a vysoušedlo.
Lahvička obsahuje 30 nebo 90 potahovaných tablet a ve vícečetných baleních obsahuje 90 potahovaných tablet (3 balení po 30).
Za studena tvarovaný laminovaný blistr se zabudovanou vrstvou vysoušedla na jedné straně a tvrdou tvrzenou hliníkovou fólií na straně druhé
Velikosti balení: 30 potahovaných tablet a jednodávkové blistry obsahující 30 x 1, 90 x 1,
100 x 1 potahovaných tablet.
Za studena tvarovaný laminovaný blistr (OPA/hliníkovou folií/PVC) na jedné straně a tvrdou tvrzenou hliníkovou fólií na straně druhé
Velikosti balení: 30 potahovaných tablet a jednodávkové blistry obsahující 30 x 1, 90 x 1 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.