BYFAVO 50MG Prášek pro koncentrát pro injekční/infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - BYFAVO 50MG
Remimazolam 50 mg je indikován k intravenóznímu navození a udržování celkové anestezie
u dospělých.
Remimazolam musí být podáván pouze v nemocnicích nebo adekvátně vybavených jednotkách denní péče zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s anestezií.
Oběhové a respirační funkce musí být neustále monitorovány (např. elektrokardiogramem [EKG], pulzní oxymetrií) a vždy musí být okamžitě k dispozici vybavení k udržování průchodných dýchacích cest, umělé ventilaci a další resuscitaci (viz bod 4.4).
Dávkování
Dávkování přípravku Byfavo je nutné individuálně upravit na základě odpovědi pacienta a použité
premedikace.
V kombinaci s přípravkem Byfavo se obvykle podávají doplňková opioidní analgetika.
Navození anestezie
Rychlost infuze remimazolamu má být nastavena na 6 mg/min a měřena podle odpovědi pacienta, dokud klinické známky neukazují na nástup účinku anestetika, a v případě potřeby může být postupně zvyšována maximálně na 12 mg/min.
Většina dospělých pacientů bude pravděpodobně potřebovat 10-40 mg přípravku Byfavo.
Udržování anestezie
Anestezie je udržována podáváním remimazolamu kontinuální infuzí.
Doporučená počáteční dávka pro udržení anestezie je 1 mg/min remimazolamu v rozpětí
0,1-2,5 mg/min na základě klinického úsudku, aby byla udržena uspokojivá anestezie.
Pro udržení anestezie během pokračující infuze lze podle klinických požadavků podat dodatečné bolusy v dávce 6 mg v průběhu jedné minuty. Lze podat maximálně tři (3) bolusy s odstupem nejméně 5 min v průběhu 60 min.
Ke konci chirurgického zákroku (např. 15 min před koncem) je možné dávku remimazolamu postupně snižovat, aby se usnadnilo rychlejšího odeznění anestetických účinků.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti, pacienti s fyzickým stavem podle Americké společnosti anesteziologů (ASA-PS) III–IV a pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg
Starší pacienti a pacienti s ASA-PS III–IV mohou být vůči účinkům anestetik citlivější. Před podáním remimazolamu je tudíž při rozhodování o individuální úpravě dávky u těchto pacientů velmi důležité pečlivě posoudit celkový stav pacientů od 65 let a/nebo pacientů s ASA-PS III–IV, zvláště těch
s nízkou tělesnou hmotností (nižší než 50 kg) (viz bod 4.4). Pro počáteční dávku je třeba zvážit nižší
rozsah dávek.
Porucha funkce ledvin
Úprava dávky není nutná u žádného stupně poruchy funkce ledvin (včetně pacientů s rychlostí glomerulární filtrace [GFR] < 15 ml/min).
Porucha funkce jater
Enzym metabolizující remimazolam (karboxylesteráza 1 [CES-1]) se vyskytuje převážně v játrech a clearance remimazolamu je ovlivněna zvyšujícími se stadií poruchy funkce jater (viz bod 5.2).
Úprava dávkování se nedoporučuje u pacientů s lehkou (skóre dle Child-Pugha 5 a 6) nebo středně těžkou (skóre dle Child-Pugha 7 až 9) poruchou funkce jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Child-Pugha 10 až 15; údaje pouze od 3 subjektů zařazených do klinických studií), mohou být klinické účinky výraznější a mohou přetrvávat déle než u zdravých subjektů. Není nutná žádná úprava dávkování, ale je třeba věnovat pečlivou pozornost načasování titračních dávek
a remimazolam je zapotřebí u těchto pacientů pečlivě titrovat (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost remimazolamu u dětí a dospívajících od 0 do 18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Jiné populace
Bezpečnost a účinnost remimazolamu u pacientů podstupujících intrakraniální chirurgický zákrok a u pacientů s preexistujícími kognitivními poruchami nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Remimazolam je určen k intravenóznímu podání. Před použitím je nutné remimazolam rekonstituovat a naředit injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním a k jeho podávání spolu s dalšími tekutinami je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné benzodiazepiny nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1. Nestabilní myasthenia gravis.
Kardiorespirační nežádoucí účinky
V souvislosti s používáním remimazolamu byly hlášeny kardiorespirační nežádoucí účinky, včetně respirační deprese, bradykardie a hypotenze. Podání remimazolamu může být spojeno s přechodným vzestupem srdeční frekvence (10–20 tepů za minutu), který začíná již po 30 sekundách po zahájení podání dávky. Tento vzestup srdeční frekvence se kryje s poklesem krevního tlaku a může zkreslit korekci QT na srdeční frekvenci v důsledku malého prodloužení QTcF během několika prvních minut po podání dávky.
Zvláštní pozornosti je zapotřebí u starších pacientů (od 65 let), u pacientů s poruchou respirační a/nebo srdeční funkce a/nebo u pacientů s horším celkovým zdravotním stavem (viz bod 4.2).
Souběžné užívání opioidů
Souběžné používání remimazolamu a opioidů může vést k respirační depresi, kómatu a úmrtí. U pacientů, kteří dlouhodobě užívají opioidy, je zapotřebí opatrnosti, nemá se předpokládat, že tyto účinky budou oslabeny (viz bod 4.5).
Souběžné užívání alkoholu / látek tlumících centrální nervový systém (CNS)
Je třeba se vyhnout souběžnému používání remimazolamu s alkoholem a/nebo s látkami tlumícími CNS. Celkem 24 hodin před podáním remimazolamu je třeba se vyvarovat konzumace alkoholu. Takové souběžné užívání může zvýšit klinické účinky remimazolamu, případně může způsobit respirační depresi (viz bod 4.5).
Chronické užívání látek tlumících CNS
U pacientů dlouhodobě léčených benzodiazepiny (například v případě nespavosti nebo úzkostných poruch) se může rozvinout tolerance k sedativním/hypnotickým účinkům remimazolamu. K dosažení požadované úrovně anestezie proto může být nutná větší kumulativní dávka remimazolamu. Podobný účinek lze pozorovat také u látek tlumících CNS. V bodě 4.2 se doporučuje sledovat režim titrace
a titrovat dávky na základě odpovědi pacienta, dokud není dosaženo požadované hloubky anestezie (viz bod 4.5).
Monitorování
Remimazolam má být podáván pouze zdravotnickými pracovníky se zaškolením v oblasti anestezie v prostředí plně vybaveném pro monitorování a podporu respirační a kardiovaskulární funkce.
Zdravotník podávající přípravek musí být náležitě vyškolen v rozpoznávání a řešení očekávaných nežádoucích účinků, včetně kardiopulmonální resuscitace (viz bod 4.2). Je třeba, aby si byl lékař také vědom obvyklé doby, během které se pacienti zotaví z účinků remimazolamu a souběžného užití opioidu používaného v klinických studiích (viz bod 5.1), tato doba se však může u jednotlivých pacientů lišit. Pacienti mají být pečlivě monitorováni, dokud je zdravotník nevyhodnotí jako dostatečně zotavené.
Amnézie
Remimazolam může způsobit anterográdní amnézii. Amnézie, pokud je prodloužená, může způsobit
problémy u ambulantních pacientů, kteří mají být po výkonu propuštěni. Po podání remimazolamu má
lékař posoudit stav pacientů a propustit je z nemocnice nebo ordinace pouze s náležitým poučením
a podporou.
Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater mohou být z důvodu snížené clearance (viz bod 5.2) klinické účinky výraznější a mohou přetrvávat déle. Tito pacienti mohou být náchylnější k respirační depresi (viz bod 4.8).
Myasthenia gravis
Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při podávání remimazolamu pacientovi s myasthenia gravis (viz bod 4.3).
Zneužívání drog a fyzická závislost
Remimazolam má potenciál ke zneužití a vyvolání závislosti. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu při předepisování nebo podávání remimazolamu, pokud existují obavy ohledně zvýšeného rizika nesprávného použití nebo zneužití.
Delirium
Pooperační delirium a související neuropsychiatrické příhody se objevují s hlášenou frekvencí incidence od 4 do 53,3 % v různých publikovaných studiích se sedativy nebo anestetiky používanými při chirurgickém zákroku nebo hluboké sedaci v intenzivní péči. Mezi rizikové faktory patří mimo jiné vysoký věk, preexistující kognitivní poruchy, délka a hloubka anestezie nebo sedace, vyšší dávky dlouhodoběji působících benzodiazepinů, metabolické poruchy, např. diabetes, elektrolytové nerovnováhy, hypoxie, hyperkapnie, hypotenze a infekce. Ačkoliv není jasné, zda remimazolam může vyvolat pooperační delirium nebo přispět k riziku jeho vyvolání, má se používat nejnižší účinná dávka. Pokud se objeví pooperační delirium, kromě vhodné léčby samotného deliria mají být vhodným způsobem léčeny také všechny léčitelné rizikové faktory. Pacienti nemají být propuštěni z nemocnice před plným zotavením kognitivních funkcí kvůli potenciálnímu riziku například nehod.
Paradoxní reakce
Při podání benzodiazepinů byl hlášen výskyt paradoxních reakcí, například agitovanosti, mimovolních pohybů (včetně tonických/klonických konvulzí a svalového třesu), hyperaktivity, hostility, záchvatu vzteku, agresivity, paroxysmální excitovanosti a napadení. Větší pravděpodobnost výskytu těchto reakcí je u starších pacientů, při vyšších dávkách a/nebo při rychlém podání injekce.
Prodloužený účinek léčivého přípravku
Prodloužený účinek remimazolamu (sedace, čas do zorientování) byl pozorován pooperačně
u některých pacientů po skončení podávání remimazolamu. Častěji se vyskytl u starších pacientů (> 65 let), pacientů s ASA III-IV a pacientů, kterým byly během poslední hodiny anestezie podány vyšší dávky (viz bod 4.8.).
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje v jedné 50mg injekční lahvičce 198 mg dextranu 40 pro injekci. Dextrany mohou u některých pacientů způsobit anafylaktické/anafylaktoidní reakce.
Farmakokinetické lékové interakce
Remimazolam je metabolizován pomocí CES typu 1A. Nebyla provedena žádná studie lékových
interakcí in vivo. Údaje ze studií in vitro jsou shrnuty v bodě 5.2.
Farmakodynamické lékové interakce
Zvýšená sedace s látkami tlumícími CNS a opioidy
Souběžné podávání remimazolamu s opioidy a látkami tlumícími CNS, včetně alkoholu, pravděpodobně povede ke zvýšené sedaci a kardiorespiračnímu útlumu. Příkladem jsou deriváty opioidů (používané jako analgetika, antitusika nebo substituční léčba), antipsychotika, jiné benzodiazepiny (používané jako anxiolytika nebo hypnotika), barbituráty, propofol, ketamin, etomidát, sedativní antidepresiva, starší H1-antihistaminika a centrálně působící antihypertenziva.
Souběžné používání remimazolamu a opioidů může vést k hluboké sedaci a respirační depresi. Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na respirační depresi a hloubku sedace/anestezie (viz body 4.2 a 4.4).
Je třeba se vyvarovat konzumace alkoholu 24 hodin před podáním remimazolamu, protože alkohol může významně zvýšit sedativní účinek remimazolamu (viz bod 4.4).
Těhotenství
Údaje o podávání remimazolamu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Byfavo v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se remimazolam a jeho hlavní metabolit (CNS7054) vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování remimazolamu a jeho metabolitu CNS7054 do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit; proto je třeba se vyvarovat podání remimazolamu kojícím matkám. Pokud je potřeba podat remimazolam, doporučuje se přerušit kojení po dobu 24 hodin po ukončení podávání přípravku.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích remimazolamu na fertilitu u člověka. Ve studiích na zvířatech neměla léčba remimazolamem žádný účinek na páření ani fertilitu (viz bod 5.3).
Remimazolam má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Před podáním remimazolamu je třeba pacienta upozornit na to, aby neřídil ani neobsluhoval stroje, dokud se plně nezotaví. Lékař má rozhodnout, kdy pacient může jít domů nebo obnovit běžné činnosti. Doporučuje se, aby pacientům byly při návratu domů po propuštění poskytnuty vhodné rady a podpora (viz bod 4.4).
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů, kterým je intravenózně podáván remimazolam kvůli celkové anestezii, jsou hypotenze (51 %), nauzea (22,1 %), zvracení (15,2 %) a bradykardie (12,8 %). Pro vyřešení výskytu hypotenze a bradykardie v klinické praxi je nutné přijmout bezpečnostní opatření (viz bod 4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky spojené s intravenózně podávaným remimazolamem pozorované v kontrolovaných klinických studiích kvůli celkové anestezii jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů a frekvence podle MedDRA. V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny podle sestupného pořadí závažnosti. Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
| Poruchy imunitního systému Není známo | Anafylaktická reakce |
| Psychiatrické poruchyČasté | Agitovanost |
| Poruchy nervového systémuČasté | Bolest hlavy Závrať |
| Srdeční poruchyVelmi časté | Bradykardie1* |
| Cévní poruchyVelmi časté | Hypotenze2* |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté Méně časté | Respirační deprese3* Škytavka |
| Gastrointestinální poruchyVelmi častéVelmi časté Méně časté | NauzeaZvracení Glosoptóza |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace ČastéČasté Méně časté | ZimniceProdloužený účinek léku4*Hypotermie |
1 Bradykardie zahrnuje tyto zjištěné nežádoucí účinky: bradykardie, sinusová bradykardie a snížení srdeční frekvence.
2 Hypotenze zahrnuje tyto zjištěné nežádoucí účinky: hypotenze, hypotenze v souvislosti s výkonem, hypotenze po výkonu, pokles krevního tlaku, snížený střední arteriální tlak, ortostatická hypotenze a ortostatická intolerance.
3 Respirační deprese zahrnuje tyto zjištěné nežádoucí účinky: hypoxie, snížená dechová frekvence, dyspnoe, snížená saturace kyslíkem, hypopnoe, respirační deprese a respirační porucha.
4 Prodloužený účinek léku zahrnuje tyto zjištěné nežádoucí účinky: prodloužené probouzení z anestezie, somnolence a
prodloužená účinnost léčivého přípravku.
* Viz popis vybraných nežádoucích účinků.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hlášené nežádoucí účinky hypotenze, respirační deprese a bradykardie představují lékařské pojmy zahrnující skupinu nežádoucích účinků (viz poznámky pod čarou 1–3 v tabulce 1). Incidence hlášená
minimálně u 1 % pacientů, jimž byl podán remimazolam, je uvedena níže v tabulce 2 podle míry
závažnosti:
Tabulka 2: Vybrané nežádoucí účinky
| Nežádoucí účinekOznačení hlášeného nežádoucího účinku | Lehký | Středně těžký | Těžký |
| Bradykardie | |||
| Bradykardie | 6,1 % | 3,7 % | 0,3 % |
| Snížená srdeční frekvence | 1,2 % | 0,6 % | 0 % |
| Hypotenze | |||
| Snížený krevní tlak | 18 % | 2,1 % | 0 % |
| Hypotenze | 14,8 % | 9,7 % | 0,6 % |
| Snížený střední arteriální tlak | 3 % | 0,1 % | 0 % |
| Hypotenze v souvislosti s výkonem | 2,5 % | 0,6 % | 0 % |
| Respirační deprese | |||
| Snížená saturace kyslíkem | 3,7 % | 0,7 % | 0,3 % |
| Hypoxie | 3 % | 0,3 % | 0 % |
Jiné zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti a/nebo pacienti s ASA-PS III–IV
Kardiorespirační příhody
V kontrolovaných studiích zkoumajících celkovou anestezii vykazovali pacienti od 65 let ve srovnání s pacienty do 65 let vyšší frekvenci výskytu hypotenze (64,2 % oproti 35,4 %), respirační deprese (11,6 % oproti 5,8 %) a bradykardie (19 % oproti 4,5 %). Pacienti s ASA-PS III–IV také vykazovali vyšší frekvenci výskytu hypotenze (70,2 % oproti 32,6 %), respirační deprese (15,7 % oproti 2,4 %) a bradykardie (18,1 % oproti 6,9 %) než pacienti s ASA-PS I–II (viz body 4.2 a 4.4).
Prodloužená sedace
V kontrolovaných klinických studiích zkoumajících celkovou anestezii se u pacientů od 65 let vyskytovala vyšší frekvence nežádoucích účinků seskupených pod termínem prodloužený účinek léku (11 % oproti 2,3 %) ve srovnání s pacienty do 65 let. Pacienti s ASA-PS III-IV také vykazovali vyšší frekvence prodlouženého účinku léku (12,7 % oproti 1,2 %) ve srovnání s pacienty s ASA-PS I-II (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater
Respirační deprese (hypoxie / snížená saturace kyslíkem) byla hlášena u 2 z 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater a u 1 ze 3 subjektů s těžkou poruchou funkce jater zařazených do zvláštního klinického hodnocení, které hodnotilo remimazolam při poruše funkce jater (viz bod 4.2).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Příznaky
Očekává se, že příznaky předávkování remimazolamem budou rozšířením jeho farmakologického účinku a mohou se projevovat jako jedna nebo více z těchto známek: hypotenze, bradykardie a respirační deprese.
Léčba předávkování
V souladu s klinickým stavem pacienta je třeba monitorovat vitální funkce pacienta a zahájit podpůrná opatření, včetně zajištění dýchacích cest, zajištění dostatečné ventilace a vytvoření dostatečného intravenózního vstupu. U pacientů může být zejména nezbytná symptomatická léčba kardiorespiračních účinků nebo účinků na centrální nervový systém.
Flumazenil, specifický antagonista benzodiazepinových receptorů, je indikován k úplnému nebo částečnému zrušení sedativních účinků benzodiazepinů a může se používat v situacích, kdy je známo předávkování remimazolamem nebo existuje podezření na něj.
Flumazenil je určen jako doplněk správné léčby předávkování benzodiazepiny, nikoli jako její náhrada. Flumazenil pouze zvrátí účinky vyvolané benzodiazepiny, ale nezvrátí účinky jiných souběžně podávaných léčivých přípravků, například opioidů.
Pacienti léčení flumazenilem mají být po příslušnou dobu po ukončení léčby monitorováni s ohledem na opakovanou sedaci, respirační depresi a další účinky zbytkových benzodiazepinů. Jelikož je však poločas eliminace flumazenilu přibližně stejný jako u remimazolamu, je riziko opakované sedace po podání flumazenilu nízké.
Farmakologické vlastnosti - BYFAVO 50MG
Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, hypnotika a sedativa, ATC kód: N05CD14.
Mechanismus účinku
Remimazolam je benzodiazepinové sedativum/hypnotikum s ultra rychlým účinkem. Účinky remimazolamu na centrální nervový systém závisí na dávce podané intravenózně a na přítomnosti nebo absenci jiných léčivých přípravků. Remimazolam se váže na benzodiazepinová místa receptorů kyseliny gama-aminomáselné typu A (GABAA) s vysokou afinitou, zatímco metabolit kyseliny karboxylové (CNS7054) má vůči těmto receptorům přibližně 300krát nižší afinitu. Remimazolam nevykazuje jasnou selektivitu mezi podtypy receptoru GABAA.
Farmakodynamické účinky
Primárním farmakodynamickým účinkem remimazolamu je sedace a hypnóza.
U zdravých mladých dospělých je sedace pozorována při jednorázové bolusové dávce 0,05 až
0,075 mg/kg, přičemž sedace nastoupí od 1 do 2 minut po podání dávky. Navození lehké až středně těžké sedace souvisí s plazmatickými hladinami přibližně 0,2 µg/ml. Ztráta vědomí je pozorována při dávkách 0,1 mg/kg (u starších osob) nebo 0,2 mg/kg (u zdravých mladých dospělých) a je spojena
s plazmatickými koncentracemi kolem 0,65 μg/ml. Během udržování anestezie jsou plazmatické koncentrace remimazolamu obvykle v rozmezí 1 µg/ml, když je souběžně podán remifentanil. Doba potřebná k nabytí plné bdělosti byla při podání 0,075 mg/kg remimazolamu 10 minut.
Remimazolam může po podání způsobit anterográdní amnézii, která brání tomu, aby si pacienti
pamatovali, k čemu došlo během výkonu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost remimazolamu byla založena na dvou pivotních studiích CNS7056-022 a ONO-2745-05 u dospělých pacientů (od 20 do 91 let) s ASA-PS I–IV, kteří podstoupili různé elektivní chirurgické zákroky. Databáze u remimazolamu navíc zahrnovala dodatečná klinická hodnocení kontrolovaná propofolem u kardiochirurgických zákroků (CNS7056-010 a CNS7056-011).
ONO-2745-05: Jednalo se o multicentrické, randomizované klinické hodnocení fáze 2 b/3
s paralelními skupinami hodnotící remimazolam v porovnání s propofolem u chirurgických pacientů klasifikovaných do třídy I nebo II podle ASA podstupujících celkovou anestezii, které bylo prováděno v Japonsku. Remimazolam byl podáván v dávce 6 (n = 158) nebo 12 mg/kg/h (n = 156) kontinuální intravenózní infuzí až do ztráty vědomí. Po ztrátě vědomí byla zahájena kontinuální intravenózní infuze v dávce 1 mg/kg/h a poté byla rychlost infuze upravena dle potřeby (maximální povolená dávka 2 mg/kg/h) na základě sledování celkového stavu jednotlivých pacientů až do konce chirurgického zákroku.
CNS7056-022: Jednalo se o evropské potvrzující klinické hodnocení ke stanovení neinferiorní
účinnosti a superiorní hemodynamické stability remimazolamu v porovnání s propofolem k navození
a udržování celkové anestezie během elektivního chirurgického zákroku u pacientů klasifikovaných do třídy III nebo IV podle ASA. Pacienti byli náhodně přiřazeni do ramene s remimazolamem (n = 270) nebo propofolem (n = 95). Remimazolam byl podáván v dávce 6 mg/min po dobu 3 minut, poté
2,5 mg/min po dobu 7 minut a 1,5 mg/min po dobu dalších 10 minut. Následně byla celková anestezie udržována rychlostí infuze 1 mg/min s úpravami v rozmezí 0,7-2,5 mg/min na základě sledování celkového stavu jednotlivých pacientů až do konce chirurgického zákroku.
Primární cílové parametry v pivotních klinických hodnoceních byly definovány následovně:
-
procento doby udržení celkové anestezie s indexem Narcotrend (NCI) ≤ 60 (CNS7056-022),
-
funkční vhodnost jako celkového anestetika posuzovaná kombinací 3 proměnných:
„peroperační probuzení nebo bdělost“, „potřeba záchranné sedace jinými sedativy“ a „pohyb těla“ (ONO-2745-05).
Primárního cílového parametru bylo dosaženo v obou klinických hodnoceních (viz tabulka 3). Všechny dávky remimazolamu byly neinferiorní vůči propofolu.
Tabulka 3: Primární cílové parametry z pivotních klinických hodnocení
| CNS7056-022 | ONO-2745-05 | ||||
| RMZ61 | PROP | RMZ62 | RMZ123 | PROP | |
| Vhodnost jako celkové anestetikum | - | - | 100 % | 100 % | 100 % |
| Střední čas podle indexu Narcotrend≤ 60 | 95 % | 99 % | - | - | - |
Indukční dávka 6 mg/min (1), 6 mg/kg/h (2) nebo 12 mg/kg/h (3); RMZ; remimazolam, PROP: propofol
V klinickém hodnocení CNS7056-022 byla hemodynamická stabilita, posuzovaná podle absolutní nebo relativní hypotenze a použití vazopresorů, hlavním sekundárním cílovým parametrem. Byla hodnocena během období před zahájením chirurgického zákroku a je uvedena souhrnně v tabulce 4. Pacienti, kterým byl podán remimazolam, měli méně příhod poklesu středního arteriálního tlaku (MAP) pod 65 mmHg trvajícího 1 minutu a méně příhod s nutností podání vazopresoru.
Tabulka 4: Sekundární cílové parametry v klinickém hodnocení CNS7056-022 fáze 3
| Cílový parametr | Remimazolam | Propofol |
| n = 270 | n = 95 | |
| MAP < 65 mmHg | ||
| MAP < 65 mmHg v rámci zahájení podávání HLP do 15 minut po první incizi kůže po dobu 1 minuty, počet příhod | ||
| průměr ± směrodatná odchylka | 6,62 ± 6,604 | 8,55 ± 8,944 |
| 95% interval spolehlivosti | (5,83 až 7,41) | (6,75 až 10,4) |
| medián (minimum; maximum) | 5 (2; 10) | 6 (3; 11) |
| Rozdíly mezi léčbami spočítané pomocí metody nejmenších čtverců (95% interval spolehlivosti) | 1,9292 (0,2209-3,6375) | |
| Použití norepinefrinu | ||
| Bolusy nebo infuze nebo kontinuální infuze norepinefrinu po dobu 2 minut, počet příhod | ||
| průměr ± směrodatná odchylka | 14,06 ± 13,540 | 19,86 ± 14,560 |
| 95% interval spolehlivosti | (12,4 až 15,7) | (16,9 až 22,8) |
| medián (minimum; maximum) | 12 (0; 63) | 21 (0; 66) |
| Rozdíly mezi léčbami spočítané pomocí metody nejmenších čtverců (95% interval spolehlivosti) | 5,8009 (2,5610-9,0409) | |
| MAP < 65 mmHg A/NEBO použití norepinefrinu | ||
| Počet příhod | ||
| průměr ± směrodatná odchylka | 20,68 ± 16,444 | 28,41 ± 17,468 |
| 95% interval spolehlivosti | (18,7 až 22,6) | (24,9 až 31,9) |
| medián (minimum; maximum) | 21 (0; 68) | 30 (0; 75) |
| Rozdíly mezi léčbami spočítané pomocí metody nejmenších čtverců (95% interval spolehlivosti) | 7,7301 (3,8090-11,651) | |
HLP = hodnocený léčivý přípravek; MAP = střední arteriální tlak
Profil nástupu a odeznění remimazolamu byl charakterizován sekundárními cílovými parametry doby do příhody hodnocenými v pivotních klinických hodnoceních. V každém klinickém hodnocení byly cílové parametry doby odeznění mírně delší ve skupinách s remimazolamem oproti skupině
s propofolem (tabulka 5).
Tabulka 5: Cílové parametry navození a odeznění anestezie v klinických hodnoceních fáze 3
| Mediánový čas | CNS 7056-022 | ONO-2745-05 | |||
| RMZ1 | PROP4 | RMZ62 | RMZ123 | PROP | |
| Cílové parametry navození anestezie | |||||
| - čas do ztráty | 2,5 min | 3 min | 100,5 s | 87,5 s | 80 s |
| vědomí | |||||
| pacienti (n) | 268 | 95 | 150 | 150 | 75 |
| 95% IS | 2,5-2,8 min | 3,0-3,2 min | NA | NA | NA |
| Q1; Q3 | 2,0; 3,3 min | 2,5; 3,7 min | NA | NA | NA |
| min; max | NA | NA | 24; 165 s | 30; 170 s | 17; 280 s |
| Cílové parametry odeznění účinku Čas do cílového parametru od ukončení podávání HLP § | |||||
| - Extubace | 12 min | 11 min | 15,5 min | 18 min | 12 min |
| pacienti (n) | 263 | 95 | 150 | 150 | 75 |
| 95% IS | 11-13 min | 10-12 min | NA | NA | NA |
| Q1; Q3 | 8; 18 min | 8; 15 min | NA | NA | NA |
| min; max | NA | NA | 3; 104 min | 2; 58 min | 3; 42 min |
| - Probuzení# | 15 min | 12 min | 12 min | 12 min | 10 min |
| pacienti (n) | 257 | 95 | 150 | 150 | 75 |
| 95% IS | 13-17 min | 10-13 min | NA | NA | NA |
| Q1; Q3 | 9; 26 min | 8; 16 min | NA | NA | NA |
| min; max | NA | NA | 1; 87 min | 0; 50 min | 0; 24 min |
| - Orientace## | 54 min | 30 min | 21 min | 21 min | 14 min |
| pacienti (n) | 262 | 95 | 149 | 149 | 75 |
| 95% IS | 47-61 min | 27-33 min | NA | NA | NA |
| Q1; Q3 | 31; 88 min | 22; 48 min | NA | NA | NA |
| min; max | NA | NA | 3; 106 min | 2; 125 min | 4; 86 min |
| - Upravené | 53 min | 37 min | |||
| Aldretovo skóre ≥ 9 | |||||
| pacienti(n) | 260 | 94 | |||
| 95% IS | 44-58 min | 28-45 min | NA | NA | NA |
| Q1; Q3 | 30; 98 min | 21; 88 min | |||
| min; max | NA | NA | |||
| - Propuštěníz operačního sálupacienti (n) 95% IS Q1; Q3min; max | NA | NA | 25 min150NA NA4; 144 min | 25 min150NA NA5; 125 min | 16 min75NA NA5; 87 min |
Indukční dávky remimazolamu (1) 6 mg/min, (2) 6 mg/kg/h nebo (3) 12 mg/kg/h, (4) dávka propofolu ekvipotentní k remimazolamu
# ONO-2745-05: otevření očí; CNS7056-022: reakce na verbální pokyn (MOAA/S ≥ 4)
## ONO-2745-05: sdělení data narození; CNS7056-022: orientace s ohledem na místo, čas, situaci a osobu
§ Hodnocený léčivý přípravek
Klinická bezpečnost
Incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou v klinických hodnoceních kontrolovaných propofolem byla 90,7 % ve skupinách s nízkou indukční dávkou remimazolamu, 83,7 % ve skupinách s vysokou indukční dávkou remimazolamu a 92,5 % ve skupinách s propofolem. Zejména incidence hemodynamických nežádoucích účinků byla nižší ve skupinách s dávkou remimazolamu oproti skupinám s propofolem (tabulka 6).
Tabulka 6: Počet pacientů s nežádoucími příhodami hemodynamické nestability v klinických hodnoceních kontrolovaných propofolem
| Celkový počet pacientů | remimazolam | propofol |
| n = 671 | n = 226 | |
| Počet pacientů s příhodami | ||
| Hypotenze n (n/N %) [95% IS] | 344 (51,3 %) [47,5-55,0] | 150 (66,4 %) [59,0-72,2] |
| Bradykardie n (n/N %) [95% IS] | 96 (14,3 %) [11,9-17,2] | 50 (22,1 %) [17,2-28,0] |
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Byfavo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při celkové anestezii (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Absorpce
Remimazolam se podává intravenózně.
Distribuce
Remimazolam má průměrný poločas distribuce (t1/2α) 0,5 až 2 minuty. Jeho distribuční objem (Vd) je 0,9 l/kg. Remimazolam a jeho hlavní metabolit (CNS7054) vykazují mírnou (~ 90%) vazbu na plazmatické bílkoviny, především albumin.
Biotransformace
Remimazolam je léčivý přípravek esterového typu, který se prostřednictvím enzymu CES-1, jenž se vyskytuje převážně v játrech, rychle přeměňuje na farmakologicky inaktivní metabolit kyseliny karboxylové (CNS7054).
Hlavní cestou metabolismu remimazolamu je přeměna na CNS7054, který je poté v malém rozsahu dále metabolizován hydroxylací a glukuronidací. Přeměna na CNS7054 je zprostředkována jaterními karboxylesterázami (primárním typem 1A) bez významného přispění enzymů cytochromu P450.
Studie in vitro neprokázaly, že by remimazolam nebo CNS7054 inhibovaly izoenzymy cytochromu
P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 a CYP2C8. U člověka nedošlo
k navození hlavních indukovatelných izoenzymů P450 1A2, 2B6 a 3A4. Studie in vitro neprokázaly
žádný klinicky významný vliv inhibitorů a substrátů CES na metabolismus remimazolamu. Remimazolam nebyl významným substrátem skupiny transportérů humánních léčiv (OATP1B1, OATP1B3, BCRP a MDR1 (= P-glykoprotein)). Totéž platí pro CNS7054 testovaný ohledně MRP2-4. Naproti tomu bylo zjištěno, že CNS7054 je substrátem MDR1 a BCRP. S remimazolamem nebo CNS7054 nebyla pozorována žádná nebo žádná významná inhibice transportérů humánních léčiv, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP nebo MDR1.
Eliminace
Remimazolam má průměrný poločas eliminace (t1/2ß) 7 až 11 minut. Simulovaný kontextově senzitivní poločas po 4hodinové infuzi je 6,6 ± 2,4 minuty. Clearance je vysoká (68 ± 12 l/h) a nesouvisí
s tělesnou hmotností. U zdravých subjektů se nejméně 80 % dávky remimazolamu vylučuje močí ve
formě CNS7054 do 24 hodin. V moči bylo detekováno pouze stopové množství (< 0,1 %)
nezměněného remimazolamu.
Linearita
Z dávky remimazolamu v porovnání s maximální plazmatickou koncentrací remimazolamu (Cmax) a celkovou expozicí (AUC0–∞) vyplývá závislost dávky u lidských dobrovolníků v rozmezí 0,01–0,5 mg/kg.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Věk nijak významně neovlivňuje farmakokinetiku remimazolamu (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika remimazolamu se nezměnila u pacientů s lehkým až terminálním stadiem onemocnění ledvin nevyžadujícím dialýzu (včetně pacientů s GFR < 15 ml/min) (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Těžká porucha funkce jater vedla ke snížení clearance, a v důsledku toho k delšímu zotavení ze sedace
Farmaceutické údaje - BYFAVO 50MG
dextran 40 pro injekci monohydrát laktózy
kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
hydroxid sodný (k úpravě pH)
Inkompatibility mezi přípravkem Byfavo a souběžně podávanými roztoky mohou vést ke srážení/zakalení, což může způsobit okluzi v místě cévního vstupu. Přípravek Byfavo je
nekompatibilní s infuzním Ringerovým roztokem s laktátem (také známým jako roztok
natrium-laktátu nebo Hartmannův roztok), Ringerovým roztokem s acetátem a Ringerovým roztokem s bikarbonátem a s dalšími alkalickými roztoky, protože při pH 4 nebo vyšším je rozpustnost přípravku nízká.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen nebo podáván stejnou infuzní linkou s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Neotevřené injekční lahvičky
4 roky
Stabilita po rekonstituci
Chemická i fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě
20 °C – 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě, pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
Skleněná injekční lahvička třídy 1 s (bromobutylovou pryžovou) zátkou a (hliníkovým) uzávěrem se zeleným polypropylenovým odtrhovacím víčkem.
Velikost balení: 10 injekčních lahviček v balení
Obecná opatření
Injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití.
Přípravek musí být rekonstituován a naředěn za aseptických podmínek. Po otevření se má obsah injekční lahvičky okamžitě použít (bod 6.3).
Návod k rekonstituci
Přípravek Byfavo je třeba rekonstituovat přidáním 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného
o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) a opatrným točením, dokud se prášek zcela nerozpustí. Rekonstituovaný přípravek Byfavo je čirý a bezbarvý až světle žlutý. Pokud jsou pozorovány viditelné částice nebo změna zbarvení, musí být roztok zlikvidován.
Návod k ředění
Pro podání musí být rekonstituovaný roztok dále naředěn. Příslušný objem roztoku rekonstituovaného remimazolamu musí být odebrán z injekční lahvičky (lahviček) a přidán do injekční stříkačky nebo do infuzního vaku, které obsahují injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), aby bylo dosaženo konečné koncentrace 1-2 mg/ml remimazolamu (tabulka 7).
Tabulka 7 Návod k ředění
| Rekonstituovaný roztok | Konečná koncentrace2 mg/ml | Konečná koncentrace1 mg/ml |
| 5 mg/ml(50 mg rekonstituováno s 10 ml) | Nařeďte 10 ml rekonstituovaného roztoku s 15 ml injekčního roztoku chloridu sodného (0,9 %) | Nařeďte 10 ml rekonstituovaného roztoku s 40 ml injekčního roztoku chloridu sodného (0,9 %) |
Další návod k podávání přípravku viz bod 4.2.
Podávání s dalšími tekutinami
Při rekonstituci přípravku Byfavo a naředění k použití v chloridu sodném (0,9 %) dle popisu výše byla prokázána kompatibilita s těmito látkami:
intravenózní infuze glukózy o koncentraci 5 % w/v, infuzní roztok glukózy o koncentraci 20 % w/v,
infuzní roztok chloridu sodného o koncentraci 0,45 % w/v a glukózy o koncentraci 5 % w/v, intravenózní infuze chloridu sodného o koncentraci 0,9 % w/v,
Ringerův roztok (chlorid sodný 8,6 g/l, chlorid draselný 0,3 g/l, dihydrát chloridu vápenatého 0,33 g/l).
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen nebo podáván stejnou infuzní linkou s jinými léčivými přípravky s výjimkou tekutin, které jsou popsány v tomto bodu.
Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.