EXJADE 90MG Granule v sáčku

EXJADE je indikován k léčbě chronického přetížení (nadměrné zátěže) organismu železem způsobeného transfuzemi krve (≥ 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy) u pacientů s beta-talasemií major ve věku 6 let a více.

EXJADE je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem způsobeného transfuzemi krve, kde je léčba deferoxaminem kontraindikována nebo nevhodná u následujících skupin pacientů:

• u pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem způsobeným častými transfuzemi krve (≥ 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy) ve věku od 2 do 5 let,

• u dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem způsobeným málo častými transfuzemi krve (< 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy) ve věku od 2 let,

• u dospělých a pediatrických pacientů s jinými typy anemií ve věku od 2 let.

  EXJADE je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem u pacientů s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí ve věku od 10 let v případech, kdy je léčba deferoxaminem kontraindikovaná nebo nevhodná.

Zahajovat léčbu a léčit přípravkem EXJADE má lékař se zkušenostmi s léčbou chronického přetížení železem.

Dávkování

Potransfuzní přetížení železem a syndromy talasemie nezávislé na krevních transfuzích vyžadují odlišné dávkování. Všichni lékaři, kteří hodlají předepsat přípravek EXJADE, se musí ujistit, že obdrželi a seznámili se se vzdělávacími materiály pro lékaře (Příručka pro zdravotnické pracovníky, která obsahuje také kontrolní seznam předepisujícího lékaře).

Potransfuzní přetížení železem

Dávky (v mg/kg tělesné hmotnosti) musí být vypočteny a zaokrouhleny na nejbližší sílu celého sáčku.

Během chelatační léčby je třeba dbát zvýšené opatrnosti, aby se u všech pacientů snížilo riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4).

Vzhledem k odlišným farmakokinetickým profilům je zapotřebí o 30 % nižší dávka přípravku EXJADE ve formě granulí v sáčku ve srovnání s doporučenou dávkou pro EXJADE ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.1).

Úvodní dávka

Doporučuje se zahájit léčbu po transfuzi přibližně 20 jednotek (asi 100 ml/kg) erytrocytární masy (PRBC) nebo když je z klinického sledování prokázáno, že je přítomno chronické přetížení železem (např. sérový feritin > 1 000 µg/l) (viz tabulka 1).

Tabulka 1 Doporučené úvodní dávkování pro potransfuzní přetížení železem

• 1 000 µg/l

• 4 jednotky/měsíc pro dospělého).

Úprava dávky

Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc a dávku přípravku EXJADE ve formě granulí v sáčku upravit, pokud je to nutné, každý 3. až 6. měsíc podle trendu změn hodnot hladin sérového feritinu (viz tabulka 2). Úpravy dávky mají být prováděny postupně o 3,5 až 7 mg/kg/den podle individuální odpovědi pacienta a léčebného cíle (udržení nebo snížení zátěže železem).

Tabulka 2 Doporučená úprava dávky pro potransfuzní přetížení železem

• 1 000 µg/l, ale trvale

Dostupnost dlouhodobých údajů získaných z klinických studiíí o účinnosti a bezpečnosti přípravku EXJADE dispergovatelné tablety použitého v dávkách nad 30 mg/kg (ekvivalent 21 mg/kg při podávání ve formě granulí) je v současné době omezená (264 pacientů bylo sledováno v průměru

1 rok po zvýšení dávkování). Dávky vyšší než 28 mg/kg/den se nedoporučují pro omezené zkušenosti

s takovým dávkováním (viz bod 5.1).

Syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

Chelatační léčba má být zahájena při známkách přetížení organismu železem (koncentrace železa

v játrech LIC ≥ 5 mg Fe/g suché hmotnosti [dw] nebo stálá koncentrace sérového feritinu > 800 µg/l).

LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem a má být použita, kdykoli je to možné.

U všech pacientů se má během chelatační léčby dbát zvýšené opatrnosti, aby se minimalizovalo riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4).

Vzhledem k odlišným farmakokinetickým profilům je zapotřebí o 30 % nižší dávka přípravku EXJADE ve formě granulí v sáčku ve srovnání s doporučenou dávkou pro dispergovatelné tablety (viz bod 5.1).

Úvodní dávka

Doporučená úvodní denní dávka přípravku EXJADE granule je u pacientů se syndromy talasemie

nezávislými na podávání krevních transfuzí 7 mg/kg/den tělesné hmotnosti.

Úprava dávky

Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta na léčbu a snížilo se riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4). Doporučené úpravy dávek pro syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3 Doporučené úpravy dávek pro syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních

transfuzí

• 2 000 µg/l a nevykazující klesající trend v čase

• 7 mg/kg/den.

U dospělých i pediatrických pacientů bez stanovené LIC a s hladinou sérového feritinu ≤ 2 000 µg/l nemá dávka přípravku EXJADE ve formě granulí v sáčku překročit 7 mg/kg/den.

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let věku)

Doporučené dávkování pro starší pacienty je stejné jako dávkování uvedené výše. V klinických studiích byla u starších pacientů zaznamenána vyšší četnost nežádoucích účinků než u pacientů mladších (především průjmu), u těchto pacientů mají být pozorně sledovány nežádoucí účinky, které mohou vyžadovat úpravu dávkování.

Pediatrická populace

Potransfuzní přetížení železem:

Doporučené dávkování pro dětské pacienty ve věku od 2 do 17 let s přetížením železem způsobeným transfuzemi je stejné jako pro dospělé (viz bod 4.2). Doporučuje se sledovat hladinu feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta na léčbu a snížilo se riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4). Při výpočtu dávky je nutné vzít v úvahu změnu tělesné hmotnosti dětských pacientů během růstu.

U dětí s přetížením železem způsobeným transfuzemi mezi 2 a 5 lety věku je expozice nižší než u dospělých (viz bod 5.2). Tato věková skupina může tedy vyžadovat vyšší dávkování, než je nutné

u dospělých. Počáteční dávka však musí být stejná jako u dospělých s následnou individuální titrací.

Talasemie nezávislá na podávání krevních transfuzí:

U pediatrických pacientů s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí nemá dávka přípravku

EXJADE granule v sáčku překročit 7 mg/kg/den. U těchto pacientů je nezbytné pečlivé sledování LIC

a sérového feritinu, aby se zamezilo nadměrné chelataci (vit bod 4.4). Jako doplnění měsíčního

vyhodnocení sérového feritinu má být u těchto pacientů s hladinou sérového feritinu

≤800 mikrogramů/l hodnocena LIC každé tři měsíce.

Děti od narození do 23 měsíců věku:

Bezpečnost a účinnost přípravku EXJADE u dětí od narození do 23 měsíců věku nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

EXJADE nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin, a je proto kontraindikován u pacientů

s clearance kreatininu < 60 ml/min (viz body 4.3 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

EXJADE se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) má být dávka výrazně snížena

s následným postupným zvyšováním do výše 50 % doporučené léčebné dávky pro pacienty s normální

funkcí jater (viz body 4.4 a 5.2), přípravek EXJADE musí být u těchto pacientů používán opatrně. Jaterní funkce všech pacientů musejí být monitorovány před léčbou, každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a potom každý měsíc (viz bod 4.4).

Způsob podání

Pro perorální podání.

Granule v sáčku se užívají zamíchané v potravě, např. v jogurtu nebo v jablečném pyré (čisté jablko). Dávka má být ihned a zcela spotřebována, dávku nelze ukládat pro pozdější použití.

Měkká potrava s obsahem granulí se může užít i nalačno jednou denně, nejlépe každý den ve stejnou dobu (viz body 4.5 a 5.2).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinace s jinými terapeutickými chelátory železa, protože bezpečnost takových kombinací nebyla

stanovena (viz bod 4.5).

Pacienti s clearance kreatininu < 60 ml/min.

Funkce ledvin

Deferasirox byl studován pouze u pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu odpovídající normálnímu rozmezí v daném věku.

V klinických studiích se zvýšení sérového kreatininu o > 33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích měřeních, někdy nad horní hranici normálního rozmezí, vyskytlo asi u 36 % pacientů. Toto zvýšení bylo závislé na dávce. Asi u dvou třetin pacientů se zvýšeným sérovým kreatininem se hladiny vrátily pod úroveň 33 % bez úpravy dávkování. U zbývající třetiny pacientů zvýšení sérového kreatininu nereagovalo vždy na snížení dávky nebo na ukončení léčby. V některých případech byla po snížení dávky pozorována pouze stabilizace hodnot sérového kreatininu. Po uvedení deferasiroxu na trh byly hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.8). V některých případech po uvedení přípravku na trh vedlo zhoršení funkce ledvin k jejich selhání, které vyžadovalo přechodnou nebo trvalou potřebu dialýzy.

Důvody zvýšení sérového kreatininu nebyly objasněny. Zvláštní pozornost je tedy nutno věnovat monitorování sérového kreatininu u pacientů, kterým je souběžně podáván léčivý přípravek snižující funkci ledvin, a u pacientů léčených vysokými dávkami deferasiroxu a/nebo u málo častých transfuzí krve (< 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy nebo < 2 jednotky/měsíc u dospělého). I když v klinických studiích nebylo po zvýšení dávek přípravku EXJADE dispergovatelné tablety nad 30 mg/kg pozorováno zvýšení počtu nežádoucích účinků týkajících se ledvin, zvýšené riziko nežádoucích účinků týkajících se ledvin při dávkách přípravku EXJADE granule nad 21 mg/kg nelze vyloučit.

Stanovení sérového kreatininu se doporučuje provést před započetím léčby dvakrát. Sérový kreatinin, clearance kreatininu (stanovená Cockcroft-Gaultovou nebo MDRD metodou u dospělých a Schwartzovou metodou u dětí) a/nebo plazmatické hladiny cystatinu C je nutno monitorovat před

léčbou, každý týden v prvním měsíci po zahájení léčby nebo po změně dávky přípravku EXJADE (včetně změny lékové formy) a poté jednou měsíčně. U pacientů s existující poruchou funkce ledvin a pacientů, kteří užívají léčivé přípravky snižující funkci ledvin, může být vyšší riziko komplikací. U pacientů, u kterých se vyvine průjem nebo zvracení, je nezbytné zajistit dostatečnou hydrataci.

V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy, které se objevovaly během léčby deferasiroxem. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha.

Pokud je to klinicky indikováno, má být u těchto populací sledována acidobazická rovnováha.

U pacientů s metabolickou acidózou má být zvažováno přerušení léčby přípravkem EXJADE.

Případy závažných forem renální tubulopatie (např. Fanconiho syndrom) a selhání ledvin spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie byly hlášeny u pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou neočekávané změny duševního stavu během léčby přípravkem EXJADE.

Tabulka 4 Úprava dávky a přerušení léčby pro renální sledování

• První měsíc po zahájení léčby nebo po úpravě dávky (včetně změny lékové formy)

• Potom

• 33 % nad průměrnou hodnotou před léčbou

• věkově odpovídající

Nová léčba může být zahájena v závislosti na individuálním klinickém obrazu.

Snížení dávky nebo ukončení léčby je možno zvážit při výskytu abnormálních hodnot indikátorů

ledvinných tubulárních funkcí a/nebo jeli to klinicky indikováno:

• proteinurie (stanovení je nutno provádět před léčbou a pak vždy měsíčně)

• glykosurie u nediabetiků a snížená hladina draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v séru, nebo

  fosfaturie a proteinurie v moči (monitorovat podle potřeby).

  Renální tubulopatie byla hlášena především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených přípravkem EXJADE.

  Pacienty je nutno předat do péče urologovi a případně zvážit další specializovaná vyšetření (např. biopsii ledvin) pokud při snížení dávky nebo vysazení:

• zůstává sérový kreatinin významně zvýšen a

• existují-li persistující abnormality jiných markerů renálních funkcí (např. proteinurie, Fanconiho syndrom).

Funkce jater

U pacientů léčených deferasiroxem bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních testů. U pacientů léčených deferasiroxem byly po jeho uvedení na trh hlášeny případy selhání jater, z nichž některé byly fatální. Vážné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie mohou nastat u pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou neočekávané změny duševního stavu během léčby přípravkem Exjade. U pacientů, ohrožených dehydratací (např.

v důsledku průjmu, zvracení), zejména u dětí s akutním onemocněním, je třeba dbát na udržení přiměřené hydratace. Většina hlášení jaterního selhání zahrnovala pacienty se závažnými chorobami, včetně již dříve existujících chronických onemocnění jater (zahrnujících cirhózu jater a hepatitidu

typu C) a multiorgánového selhání. Úloha deferasiroxu, jako přispívajícího nebo zhoršujícího faktoru, nemůže být vyloučena (viz bod 4.8).

Kontrolní vyšetření sérových aminotransferáz, bilirubinu a alkalické fosfatázy se doporučuje provést před zahájením léčby, pak každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a dále pak jednou za měsíc.

Jestliže zvýšená hladina aminotransferáz v séru přetrvává, dále se zvyšuje a nejsou známy žádné jiné příčiny tohoto zvýšení, léčba přípravkem EXJADE má být přerušena. Jakmile je příčina abnormálních hodnot jaterních funkčních testů objasněna a hladiny se vrátí k normálním hodnotám, je možné uvažovat o opatrném opětovném zahájení léčby nižší dávkou s následným postupným zvyšováním dávky.

Nedoporučuje se podávat EXJADE pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C)

(viz bod 5.2).

Tabulka 5 Přehled doporučení pro sledování bezpečnosti

U pacientů s krátkou očekávanou délkou života (například s vysoce rizikovými myelodysplastickými syndromy), zejména pokud souběžná onemocnění zvyšují riziko nežádoucích účinků, může být prospěch z léčby přípravkem EXJADE omezen a může být nižší než riziko. Z těchto důvodů není léčba přípravkem EXJADE u těchto pacientů doporučená.

U starších pacientů má být kvůli vyšší četnosti nežádoucích účinků (především průjmu) dbáno

opatrnosti.

Data o dětech s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí jsou velmi omezená (viz bod 5.1). Proto musí být léčba přípravkem EXJADE pečlivě sledována, aby bylo možné zjistit nežádoucí účinky a sledovat zátěž železem u pediatrické populace. Před zahájením léčby přípravkem EXJADE u silně železem přetížených dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí si má být lékař vědom skutečnosti, že důsledky dlouhodobé expozice u těchto pacientů nejsou v současné době známé.

Gastrointestinální onemocnění

U pacientů, kteří užívali deferasirox, včetně dětí a dospívajících, byly hlášeny ulcerace a krvácení

z horní části gastrointestinálního traktu. U některých pacientů byly pozorovány mnohočetné ulcerace (viz bod 4.8). Byla zaznamenána hlášení tvorby ulcerací komplikovaných perforací gastrointestinálního traktu (GIT). Také byla zaznamenána hlášení fatální gastrointestinální hemoragie, především u starších pacientů s hematologickými malignitami a/nebo nízkými počty trombocytů.

Lékaři i pacienti mají během léčby přípravkem EXJADE zůstat ostražití k výskytu známek a příznaků gastrointestinálního vředu a krvácení z gastrointestinálního traktu. V případě podezření na gastrointestinální vřed nebo krvácení z gastrointestinálního traktu má být přípravek EXJADE vysazen a musí být okamžitě zahájeny další vyšetření a léčba. Je třeba věnovat pozornost pacientům, kteří užívají EXJADE v kombinaci s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou nesteroidní antirevmatika (NSA), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty, pacientům užívajícím antikoagulancia a pacientům s počtem trombocytů pod 50 000/mm³ (50 x 10⁹/l) (viz bod 4.5).

Kožní onemocnění

Během léčby přípravkem EXJADE se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka většinou vymizí spontánně. Je-li nutné léčbu přerušit, může být po vymizení vyrážky léčba obnovena nižší dávkou s následným postupným zvyšováním. V závažných případech může být obnovení léčby prováděno

s kombinací krátkodobého perorálního podávání kortikosteroidů. Byly hlášeny těžké, život ohrožující nebo fatální, nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS). Při podezření na těžkou nežádoucí kožní reakci musí být podávání přípravku EXJADE okamžitě ukončeno a nesmí být znovu zahájeno. Při předepisování tohoto léku mají být pacienti upozorněni na možné známky a příznaky závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni.

Hypersenzitivní reakce

U pacientů léčených deferasiroxem byly hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí (jako anafylaxe a angioedém), u většiny případů se reakce vyskytla během prvního měsíce léčby (viz bod 4.8). Objeví-li se takové reakce, je nutné ukončit podávání přípravku EXJADE a zavést přiměřenou léčbu. U pacientů, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, nesmí být léčba deferasiroxem znovu zahájena vzhledem k riziku anafylaktického šoku (viz bod 4.3).

Zrak a sluch

Byly hlášeny poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal čočky) (viz bod 4.8). Před zahájením léčby se doporučuje vyšetření sluchu a zraku (včetně očního pozadí) a potom v pravidelných intervalech (každých 12 měsíců). Při zaznamenání poruch během léčby je nutné uvažovat o snížení dávky nebo přerušení léčby.

Poruchy krve

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy leukopenie, trombocytopenie nebo pancytopenie (popřípadě zhoršení stavu cytopenií) a zhoršení stavu anemie u pacientů léčených deferasiroxem.

Většina z těchto pacientů měla již dříve hematologické poruchy, které jsou často spojené

s poškozením kostní dřeně. Nicméně přispívající nebo přitěžující vliv nelze vyloučit. Přerušení léčby má být zváženo u pacientů, u nichž se vyvinula neobjasněná cytopenie.

Další pokyny

Hladinu sérového feritinu se doporučuje vyšetřovat každý měsíc, aby se stanovila odpověď pacienta na léčbu a zabránilo se nadměrné chelataci (viz bod 4.2). V období léčby vysokými dávkami nebo pokud se hladiny sérového feritinu blíží cílovému rozmezí se doporučuje dávku snížit nebo podrobněji sledovat funkce ledvin a jater a hladinu sérového feritinu. Pokud hladina sérového feritinu soustavně klesá pod 500 µg/l (u potransfuzního přetížení železem) nebo pod 300 µg/l (u syndromů talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí), je nutno uvažovat o přerušení léčby.

Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.

Ve třech klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.8). Avšak, jako obecné preventivní opatření při léčbě pediatrických pacientů s nadměrnou zátěží železem způsobenou transfuzemi, musí být

u pediatrických pacientů sledována tělesná hmotnost, výška a sexuální vývoj, a to před léčbou a pak

v pravidelných intervalech (každých 12 měsíců).

Srdeční poruchy jsou známou komplikací těžkého přetížení železem. Při dlouhodobé léčbě přípravkem

EXJADE je nutno u pacientů s těžkým přetížením železem monitorovat funkce srdce.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom sáčku, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Bezpečnost deferasiroxu v kombinaci s jinými chelátory železa nebyla stanovena. Z tohoto důvodu se

nesmí kombinovat s jinou léčbou chelátory železa (viz bod 4.3).

Interakce s potravou

Při užívání přípravku EXJADE granule v kombinaci s jídlem nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické změny deferasiroxu. Přestože nebyl zaznamenán žádný klinicky významný vliv (zvýšení hodnoty AUC o 18-19 %, Cmax bez změny) potravy obsahující vysoký podíl tuku, doporučuje se užívat granule deferasiroxu buď nalačno nebo s lehkým jídlem (viz bod 5.2).

Látky snižující expozici přípravku EXJADE

Metabolismus deferasiroxu je závislý na UGT enzymech. Ve studii se zdravými dobrovolníky současné používání deferasiroxu (jednorázová dávka 30 mg/kg, dispergovatelné tablety) a silného induktoru UGT, rifampicinu (opakovaná dávka 600 mg/den), mělo za následek pokles expozice deferasiroxu o 44 % (90% CI: 37 %-51 %). Proto by současné podávání přípravku EXJADE se silnými induktory UGT (jako je rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) mohlo vést ke snížení účinnosti přípravku EXJADE. Během kombinace a po kombinaci je nutno monitorovat pacientovu hladinu sérového feritinu a případně upravit dávku přípravku EXJADE.

V mechanistické studii k určení stupně enterohepatální recyklace kolestyramin významně snižoval

expozici deferasiroxu (viz bod 5.2).

Interakce s midazolamem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4

Ve studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání deferasiroxu dispergovatelné tablety a midazolamu (substrátu CYP3A4) ke snížení expozice midazolamu o 17 % (90% CI: 8 %-26 %).

V běžném klinickém prostředí může být tento účinek ještě výraznější. Vzhledem k možnému snížení účinnosti musí být uplatněna zvýšená opatrnost při současném podávání deferasiroxu v kombinaci

s látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4 (např. cyklosporin, simvastatin, hormonální antikoncepční přípravky, bepridil, ergotamin).

Interakce s repaglinidem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP2C8

Ve studii se zdravými dobrovolníky současné podávání deferasiroxu jako středně silného inhibitoru

CYP2C8 (30 mg/kg denně, dispergovatelné tablety), a repaglinidu, substrátu CYP2C8, podaného v jediné dávce 0,5 mg, zvýšilo hodnoty AUC repaglinidu asi 2,3krát (90% CI [2,03-2,63]) a Cmax,

repaglinidu 1,6krát (90% CI [1,42-1,84]). Vzhledem k tomu, že pro repaglinid v dávkách vyšších než 0,5 mg nebyly stanoveny interakce, má být současné podávání deferasiroxu s repaglinidem vyloučeno. Pokud je kombinace nezbytná, má být prováděn pečlivý klinický monitoring a monitoring glykemie (viz bod 4.4). Nelze vyloučit interakci deferasiroxu a jiných substrátů CYP2C8 jako paklitaxelu.

Interakce s theofylinem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP1A2

Ve studii se zdravými dobrovolníky vyústilo současné podávání přípravku deferasiroxu jako CYP1A2

inhibitoru (opakovaná dávka 30 mg/kg/den, dispergovatelné tablety) a substrátu CYP1A2 theofylinu

(jednotlivá dávka 120 mg) ve zvýšení AUC teofylinu o 84 % (90% CI: 73 % až 95 %). Cmax jednotlivé dávky nebyla ovlivněna, ale zvýšení Cmax teofylinu se očekává u chronického dávkování. Proto není současné užívání deferasiroxu a theofylinu doporučené. Při současném podávání deferasiroxu a theofylinu je doporučeno sledovat koncentraci theofylinu a má se zvážit snížení dávky theofylinu.

Nelze vyloučit interakci mezi deferasiroxem a dalšími substráty CYP1A2. Pro látky, které jsou převážně metabolizovány CYP1A2 a které mají úzký terapeutický index (např. klozapin, tizanidin) platí stejná doporučení jako pro theofylin.

Další informace

Souběžné podávání deferasiroxu a antacid obsahujících hliník nebylo formálně studováno. Ačkoli má deferasirox nižší afinitu k hliníku ve srovnání s železem, není doporučeno užívat granule deferasiroxu s antacidy obsahujícími hliník.

Souběžné podávání deferasiroxu s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou NSA (včetně kyseliny salicylové ve vysokých dávkách), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty, může zvýšit riziko gastrointestinální toxicity (viz bod 4.4). Současné podávání deferasiroxu

s antikoagulancii také může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení. Pokud je deferasirox

kombinován s těmito látkami, je vyžadováno pečlivé klinické sledování.

Souběžné podávání deferasiroxu a busulfanu vedlo ke zvýšené expozici busulfanu (AUC), ale mechanismus interakce zůstává neobjasněn. Je-li to možné, má být provedeno vyhodnocení farmakokinetiky (AUC, clearance) testovací dávky busulfanu, aby bylo možné upravit dávkování.

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání deferasiroxu během těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly určitou reprodukční toxicitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Proto se preventivně doporučuje nepodávat přípravek EXJADE v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Přípravek EXJADE může snížit účinnost hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženám ve fertilním věku se doporučuje při užívání přípravku EXJADE používat i další nehormonální typ antikoncepce.

Kojení

Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že deferasirox je rychle a ve značném rozsahu vylučován do mateřského mléka. Účinek na mláďata nebyl zjištěn. Není známo, zda je deferasirox vylučován do lidského mateřského mléka. V průběhu podávání přípravku EXJADE se kojení nedoporučuje.

Fertilita

Údaje o fertilitě u lidí nejsou známy. U zvířat nebyly nalezeny nežádoucí účinky na samčí nebo samičí

fertilitu (viz bod 5.3).

Přípravek EXJADE má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se vyskytly závratě jako vzácný nežádoucí účinek, musí zvýšit opatrnost při řízení nebo obsluze strojů (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky v období klinických studií během chronické léčby deferasiroxem dispergovatelné tablety byly u dospělých a dětí gastrointestinální poruchy (především nauzea, zvracení, průjem nebo bolesti břicha) a kožní vyrážka. Průjem je hlášen častěji u dětských

pacientů ve věku od 2 do 5 let a u starších pacientů. Tyto nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, jsou převážně mírné až středně závažné, obvykle přechodného charakteru a většinou vymizí při pokračování léčby.

V klinických studiích se u cca 36 % pacientů vyskytlo v závislosti na dávce zvýšení sérového kreatininu, nicméně ve většině případů se hladina pohybovala v normálním rozmezí. Během prvního roku léčby bylo pozorováno snížení clearance kreatininu u pediatrických i u dospělých pacientů s beta talasemií a potransfuzním přetížením železem, dle záznamů hodnoty v následujících letech léčby již dále neklesaly. Bylo hlášeno zvýšení jaterních aminotransferáz. Je doporučeno bezpečnostní sledování změn parametrů jaterních a ledvinových funkcí. Poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal oční čočky) nejsou obvyklé, nicméně pravidelné roční prohlídky jsou doporučeny (viz bod 4.4).

Při užívání přípravku EXJADE byly hlášeny závažné nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.4).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou seřazeny níže s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 6

Poruchy krve a lymfatického systému

Není známo: Pancytopenie¹, trombocytopenie¹, zhoršení anemie¹, neutropenie¹

Poruchy imunitního systému

Není známo: Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktických reakcí a

angioedému)¹

Poruchy metabolismu a výživy

Není známo: Metabolická acidóza¹

Psychiatrické poruchy

Méně časté: Úzkost, poruchy spánku

Poruchy nervového systému

Časté: Bolesti hlavy

Méně časté: Závratě

Poruchy oka

Méně časté: Katarakta, makulopatie

Vzácné: Zánět zrakového nervu

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: Hluchota

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: Bolest hrtanu

Gastrointestinální poruchy

Časté: Průjem, zácpa, zvracení, nauzea, bolest břicha, abdominální

distenze, dyspepsie

Méně časté: Gastrointestinální krvácení, žaludeční vřed (včetně mnohočetných vředů), duodenální vřed, gastritida

Vzácné: Ezofagitida

Není známo: Perforace GIT¹, akutní pankreatitida¹

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: Zvýšená hladina aminotransferáz

Méně časté: Hepatitida, cholelitiáza

Není známo: Selhání jater^1,2

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Méně časté: Vzácné:

Není známo:

Vyrážka, svědění

Poruchy pigmentace

Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) Stevens-Johnsonův syndrom¹, hypersenzitivní vaskulitida¹, kopřivka¹, erythema multiforme¹, alopecie¹, toxická epidermální nekrolýza (TEN)¹

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté: Časté: Méně časté:

Není známo:

Zvýšená hladina kreatininu v krvi

Proteinurie

Renální tubulární onemocnění² (získaný Fanconiho syndrom), glykosurie

Akutní selhání ledvin^1,2, tubulointersticiální nefritida¹, nefrolitiáza¹, renální tubulární nekróza¹

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté: Horečka, otoky, únava

1 Nežádoucí účinky hlášené z postmarketingové zkušenosti. Tyto účinky jsou odvozeny ze spontánních hlášení, pro které není vždy možné zodpovědně stanovit frekvenci nebo příčinnou souvislost s léčivým přípravkem.

2 Byly hlášeny závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické

encefalopatie.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Žlučové kameny a s nimi spojené žlučníkové obtíže byly hlášeny u 2 % pacientů. Zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz bylo hlášeno jako nežádoucí účinek léku u 2 % pacientů. Zvýšení aminotransferáz vyšší než 10násobek horní hranice normálních hodnot naznačující hepatitidu bylo méně časté (0,3 %). Po uvedení deferasiroxu na trh byla hlášena jaterní selhání, z nichž některa byla fatální (viz bod 4.4). V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha (viz bod 4.4). Bez zjevných biliárních předpokladů se objevily případy závažné akutní pankreatitidy. Obdobně jako při léčbě jinými chelatačními přípravky, byla u pacientů léčených deferasiroxem zřídka pozorována porucha slyšení tónů o vysoké frekvenci a časné katarakty (viz bod 4.4).

Clearance kreatininu u potransfuzního přetížení železem

V retrospektivní metaanalýze 2 102 dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií a potransfuzním přetížením železem léčených deferasiroxem (dispergovatelné tablety) ve dvou randomizovaných klinických studiích a čtyřech otevřených studiích až po dobu pěti let, byl pozorován během prvního roku léčby průměrný pokles clearance kreatininu u dospělých pacientů 13,2 % (95% CI: -14,4 % až -12,1 %; n=935) a u pediatrických pacientů 9,9 % (95% CI: -11,1 % až -8,6 %;

n=1 142). V podskupině pacientů (n=250 až po dobu pěti let) nebyl pozorován další pokles

průměrných hodnot clearance kreatininu.

Klinická studie u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

V 1leté studii u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem (dispergovatelné tablety v dávce 10 mg/kg/den) patří mezi nejčastější nežádoucí účinky spojené se studijní medikací hlášené pacienty průjem (9,1 %), vyrážka (9,1 %) a nauzea

(7,3 %). Abnormální hladiny sérového kreatininu byly hlášené u 5,5 % pacientů a clearance kreatininu u 1,8 % pacientů. Více jak dvojnásobné zvýšení hladin jaterních aminotransferáz oproti výchozímu stavu a jejich 5násobné převýšení horního limitu fyziologické hodnoty bylo hlášeno u 1,8 % pacientů.

Pediatrická populace

Ve třech klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo

zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.4).

U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let je průjem hlášený častěji než u starších pacientů.

Renální tubulopatie byla hlášená především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených deferasiroxem. Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno velké množství případů metabolické acidózy, která se vyskytla u dětí v souvislosti s Fanconiho syndromem.

Zejména u dětí a u dospívajících byla hlášena akutní pankreatitida. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Časnými příznaky akutního předávkování jsou zažívací problémy jako je bolest břicha, průjem, nauzea a zvracení. Byly hlášeny případy poruch funkce jater a ledvin, včetně případů zvýšených hladin jaterních enzymů a kreatininu, s návratem k normě po ukončení léčby. Chybně podaná jednorázová dávka 90 mg/kg vedla k diagnóze Fanconiho syndromu, který ustoupil po léčbě.

Pro deferasirox neexistuje žádné specifické antidotum. Mohou být indikovány standardní postupy pro léčbu předávkování a symptomatická léčba dle klinické potřeby.